一氧化氮在動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

王秀芬 崔姝雅 葉子芯 陳靜宜 洪芬芳 楊樹龍

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)1316班，江西 南昌 330006)

?

一氧化氮在動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

王秀芬 崔姝雅 葉子芯 陳靜宜 洪芬芳1楊樹龍2

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)1316班，江西 南昌 330006)

動脈粥樣硬化；一氧化氮；一氧化氮合酶；一氧化氮生物利用度；信號通路

動脈粥樣硬化(AS)是動脈血管壁的慢性炎癥性病變。內(nèi)皮功能障礙是AS的早期始動環(huán)節(jié)。由血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)釋放的一氧化氮(NO)在擴(kuò)張血管，抑制血小板黏附、聚集，抑制白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附和平滑肌細(xì)胞增殖等方面發(fā)揮重要作用。NO合成減少、生物利用度降低、NO通路功能障礙等參與了AS的發(fā)病過程。本文對最近幾年NO在AS發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NO合成及其生物學(xué)作用

1.1 NO合成 VEC是生理條件下產(chǎn)生NO最主要的細(xì)胞。左旋精氨酸(L-Arg)與氧氣在一氧化氮合酶(NOS)的催化下產(chǎn)生NO和瓜氨酸，生成的NO可被氧自由基、血紅蛋白、氫醌等迅速滅活〔1〕。NOS是精氨酸生成NO反應(yīng)惟一的限速酶，存在3種亞型，即正常狀態(tài)下表達(dá)的神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)及病理狀態(tài)下誘導(dǎo)表達(dá)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)〔2〕。在有氧條件下，NO穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物主要是亞硝酸鹽和硝酸鹽〔1〕。亞硝酸鹽和硝酸鹽的影響是多種多樣的，包括血管擴(kuò)張，改善血管內(nèi)皮功能，增強線粒體效率和減少活性氧(ROS)的生成〔3〕?，F(xiàn)有證據(jù)顯示硝酸鹽和亞硝酸鹽也能夠分解產(chǎn)生NO，增加NO的生物利用率〔4〕。

1.2 NO的生物學(xué)作用

1.2.1 NO能擴(kuò)張血管〔5〕NO是VEC產(chǎn)生的舒張因子，進(jìn)入平滑肌細(xì)胞后結(jié)合細(xì)胞內(nèi)受體可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(GC)的亞鐵血紅蛋白部分，提高GC的活性，促進(jìn)環(huán)-磷酸鳥苷(cGMP)的生成，引起血管平滑肌舒張，進(jìn)而擴(kuò)張血管〔6〕。

1.2.2 NO能抑制血小板黏附、聚集〔5〕內(nèi)皮損傷促進(jìn)血小板黏附和聚集，隨后發(fā)生纖維蛋白沉積，形成微血栓；而NO可抑制該反應(yīng)，并使血小板解聚，發(fā)揮抗血栓功能。循環(huán)中的核苷酸直接激活蛋白激酶(PK)G，通過抑制磷酸二酯酶3間接激活PKA，通過NO/cGMP/PKG/PKA通路，抑制血小板激活級聯(lián)反應(yīng)時所需的蛋白質(zhì)，從而抑制血小板功能〔7〕。

1.2.3 NO能抑制白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附〔5〕白細(xì)胞黏附是AS發(fā)病的早期原因，而內(nèi)皮源性NO能下調(diào)細(xì)胞表面黏附分子、P-選擇素、VECAM-1和ICAM-1等黏附蛋白的基因表達(dá)〔8〕，抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，維持血流暢通，防止AS發(fā)生。

1.2.4 NO能抑制平滑肌細(xì)胞增殖〔5〕平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移在AS的內(nèi)膜增生中有重要作用〔9〕。高治平等〔10〕觀察到L-Arg預(yù)處理的內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液對平滑肌細(xì)胞增殖存在明顯的抑制作用，顯示內(nèi)皮細(xì)胞通過合成釋放NO調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖。NO調(diào)控平滑肌的功能，保持血管壁的完整性，并發(fā)揮抗高血壓的作用〔11〕。

1.2.5 NO能有效抑制低密度脂蛋白(LDL)的合成，使血液中的LDL在短期內(nèi)減少，血液中的膽固醇、甘油三酯也隨之減少。另外，NO可促進(jìn)高密度脂蛋白(HDL)的合成，使血液中的膽固醇、甘油三酯被運輸出細(xì)胞，從而達(dá)到降脂的目的。NO還通過作用于脂類自由基抑制LDL氧化〔8〕。

2 NO與AS

AS是由多種危險因素和環(huán)境作用于復(fù)雜的遺傳基因背景而發(fā)病。其病理學(xué)特征是血管內(nèi)膜損傷后脂質(zhì)浸潤，單核巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生和泡沫細(xì)胞形成。關(guān)于AS發(fā)生及血栓形成的機(jī)制學(xué)說包括有損傷反應(yīng)學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說、單克隆學(xué)說、感染及炎癥反應(yīng)理論等〔12〕。內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是AS發(fā)生的起始環(huán)節(jié)。而NO是一種重要的內(nèi)皮源性血管舒張因子，eNOS是合成NO的關(guān)鍵限速酶，內(nèi)皮功能障礙可能與eNOS活性降低、NO的生物利用度下降以及NO通路功能障礙有關(guān)〔13〕。

2.1 通過下調(diào)eNOS表達(dá)減少NO合成促進(jìn)AS NO是eNOS作用下產(chǎn)生的調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能的氣體信號分子，eNOS在血管壁表達(dá)上調(diào)可增加NO生成，具有保護(hù)心血管和抗AS作用，相反，eNOS表達(dá)下調(diào)使NO生成減少促進(jìn)AS。eNOS基因多態(tài)性與內(nèi)皮功能有關(guān)，eNOS基因變異影響eNOS蛋白表達(dá)與活性，進(jìn)而影響NO合成與AS相關(guān)聯(lián)〔14〕。eNOS基因內(nèi)含子4a/b多態(tài)性與血漿NO濃度和冠狀動脈疾病有關(guān)。急性ST段抬高型心肌梗死患者與對照組相比，eNOS aa和ab基因型頻率明顯提高。eNOS 4a/b 基因多態(tài)性可能與早期AS和心肌梗死有關(guān)，僅次于內(nèi)皮功能減退的影響〔15〕。 四氫生物蝶呤(BH4)是eNOS催化L-Arg生成NO過程中重要的輔酶因子，能夠調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)中eNOS的表達(dá)〔16〕。實驗研究證實通過藥物補充提高血管BH4水平能夠適當(dāng)恢復(fù)eNOS的活性，有利于抑制內(nèi)皮功能障礙、血管舒張功能不全和AS等心血管疾病的發(fā)展〔17〕。

2.2 通過異常激活iNOS表達(dá)促進(jìn)AS 正常機(jī)體NO主要由 VEC中的eNOS 催化產(chǎn)生，當(dāng)機(jī)體處于炎癥等受損狀態(tài)時，平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中原本處于低活性狀態(tài)的iNOS被激活。在AS發(fā)病過程中，動脈內(nèi)皮iNOS生成增多，使NO釋放增多該病理狀態(tài)下存在氧化應(yīng)激反應(yīng)〔2〕。iNOS催化產(chǎn)生的NO通過與超氧陰離子(O2-)結(jié)合生成過氧亞硝基陰離子，造成脂質(zhì)過氧化和血管損傷，促進(jìn)AS的發(fā)展〔18，19〕。黃剛婭〔20〕的研究結(jié)果顯示，AS患者血漿中iNOS、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平顯著高于正常對照組，且隨著病程的進(jìn)展逐步升高；而血漿中NO含量則顯著低于正常對照組，且隨著病程的進(jìn)展逐步下降。

2.3 NO生物利用度與AS的關(guān)系 內(nèi)皮功能障礙是AS危險因素之間聯(lián)系的關(guān)鍵，是導(dǎo)致AS的第一步，而NO生物利用度的降低在內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮重要作用。

2.3.1 氧化應(yīng)激降低NO生物利用度加速AS病程 在AS的發(fā)展中，內(nèi)皮源性NO的抗感染活性和抗AS活性迅速喪失與ROS有關(guān)〔21〕。氧化應(yīng)激是ROS新陳代謝失調(diào)的表現(xiàn)，由超氧化物與NO生成之間平衡失調(diào)所致〔22〕。氧化應(yīng)激通過產(chǎn)生ROS、抗氧化酶受損及ROS與NO反應(yīng)產(chǎn)生過氧化亞硝酸鹽(OONO-)導(dǎo)致內(nèi)皮氧化損傷加速AS病程〔23〕。ROS能增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度改變血管張力，導(dǎo)致VEC功能障礙〔24〕。ROS的主要來源是NADPH氧化酶，有研究表明血管緊張素-Ⅱ(AngⅡ)、血流剪應(yīng)切力和高血糖癥可激活該酶〔25〕。與NOS相關(guān)的內(nèi)源性氧化劑也會導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，破壞NO系統(tǒng)的完整性，進(jìn)而降低NO的生物利用度〔26〕。有報道環(huán)境污染物汞與AS等心血管疾病有緊密聯(lián)系。急性接觸低濃度汞使NADPH氧化酶生成ROS增加，引發(fā)NO生物利用度的降低和AngII的局部釋放，增加血管收縮活性〔27〕。

2.3.2 脂質(zhì)浸潤降低NO生物利用度參與AS AS斑塊的形成與膽固醇在血管壁的累積有關(guān)，高膽固醇血癥被確定為AS及冠心病等的危險因素。在高膽固醇血癥中，由于eNOS的功能異常及eNOS活性降低，導(dǎo)致血管NO生物利用度降低〔29〕。Hu等〔30〕研究表明粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)促進(jìn)高脂肪食物誘導(dǎo)的胸主動脈ET-1上調(diào)和eNOS下調(diào)。在體外人工培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，G-CSF對ET-1和eNOS表達(dá)的影響均與體內(nèi)一致。高脂血癥兔中G-CSF會加劇血脂異常和內(nèi)皮損害，導(dǎo)致AS惡化。

2.4 NO通路功能障礙與AS

2.4.1 精氨酸酶活性增強使NO生成減少導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙 在AS等病理性心血管條件下，精氨酸酶活性增加導(dǎo)致eNOS的可用精氨酸降低，使NO生成減少，ROS含量增加，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙〔31〕。此外，精氨酸酶激活導(dǎo)致的血管變化包括血管平滑肌細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成〔32〕。精氨酸甲基化可形成單甲基精氨酸(NMMA)，ADMA和對稱二甲基精氨酸(SDMA)，NMMA和ADMA直接抑制NOS，SDMA則通過作用于陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制精氨酸的細(xì)胞輸入〔33〕。

2.4.2 NO供體通過影響NO濃度調(diào)控平滑肌細(xì)胞增殖 平滑肌細(xì)胞增殖被認(rèn)為是AS和內(nèi)膜增生等血管疾病在病理生理學(xué)中的一個共有事件。NO供體藥物可以抑制平滑肌細(xì)胞增殖，減少血管壁的損傷反應(yīng)，其NO的釋放發(fā)生在3個不同的階段，在初始階段釋放速度非?？欤诘?階段和最后階段釋放緩慢〔34〕。最近研究表明，AS是一種多血管干細(xì)胞(MVSC)分化為間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)，然后分化為平滑肌細(xì)胞的結(jié)果。用3種不同的NO供體研究NO對MVSC增殖的作用，NO緩慢而持續(xù)的以濃度依賴性的方式抑制MVSC的增殖而不引起細(xì)胞死亡，而大量單一爆發(fā)性的NO濃度則會抑制增殖同時導(dǎo)致細(xì)胞死亡〔35〕。NO供體通過減少M3毒蕈堿型乙酰膽堿受體(mAChR)的分離和維持Rac1的活性，促進(jìn)VE-鈣黏著蛋白/β-連環(huán)鏈蛋白和肌動蛋白細(xì)胞骨架的相互作用，可能有利于生理條件下血管內(nèi)皮的屏障作用，減少AS的血管通透性〔36〕。

2.4.3 高同型半胱氨酸血癥(HHcy)中ADMA增加致NO減少促進(jìn)AS HHcy被認(rèn)為是造成NO通路功能障礙的重要因素，主要通過“HHcy→ADMA增加→NO減少”的級聯(lián)反應(yīng)參與AS的病程，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)也是促成HHcy的重要因素〔37〕。Wang等〔38〕研究發(fā)現(xiàn)，HHcy大鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)活性顯著降低，而丙二醛含量和羥自由基含量明顯增加，表明大鼠處于嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)。ET-1水平顯著升高，血漿NO水平明顯下降，核因子(NF)-κB、p65 和ICAM-1的表達(dá)上調(diào)，提示HHcy介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙與AS相關(guān)聯(lián)。由于NO半衰期較短，通過S-亞硝基化反應(yīng)以蛋白質(zhì)的形式存儲，S-亞硝基化已被定義為一種細(xì)胞信號傳導(dǎo)蛋白翻譯后的修飾，與糖基化和磷酸化一樣重要〔39〕。HHcy使血管中蛋白S-亞硝基化減少而促進(jìn)AS，在實驗研究中相比對照組，HHcy組中AS斑塊和巨噬細(xì)胞數(shù)量均顯著增加，而NO水平顯著降低〔40〕。

2.5 其他因素通過NO影響AS AS形成是由多種因素引起的內(nèi)皮損傷所致，內(nèi)皮損傷又與心血管危險因素包括糖尿病、吸煙、肥胖等有關(guān)。糖尿病、肥胖、吸煙和慢性腎臟疾病作為誘發(fā)AS的高危因素和全球重要的公共健康問題，已經(jīng)變得越來越普遍。

2.5.1 糖尿病 胰島素對血管的作用復(fù)雜，主要經(jīng)NO和ET-1介導(dǎo)。事實上是胰島素抵抗，而不是高胰島素血癥本身增加心血管疾病風(fēng)險〔41〕。血管受胰島素抵抗和2型糖尿病的影響表達(dá)高水平的G蛋白耦聯(lián)受體激酶2(GRK2)，其可以誘導(dǎo)減少細(xì)胞內(nèi)NO從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙〔42〕。糖尿病誘導(dǎo)產(chǎn)生的高血糖與高脂肪酸激活蛋白激酶C-β亞型及通過磷酸肌醇三激酶/AKT信號通路選擇性地抑制胰島素信號，從而抑制eNOS的激活，減少NO的產(chǎn)生，促使糖尿病病人發(fā)生AS〔43〕。

2.5.2 肥胖 肥胖和相關(guān)的代謝綜合征是AS形成的重要原因之一。以脂肪堆積為特點的病態(tài)肥胖是一種慢性多機(jī)制疾病，一方面eNOS抑制劑ADMA的水平在肥胖者體內(nèi)有所增加。另一方面，肥胖人群中前列腺素依賴性血管舒張功能不全，是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的重要原因〔44〕。最近研究發(fā)現(xiàn)，血管周圍脂肪組織可能涉及的內(nèi)皮功能障礙在AS發(fā)病機(jī)制中起重要作用。脂肪細(xì)胞是自由基和促炎細(xì)胞因子的重要來源，這些分子通過eNOS解偶聯(lián)和生成過氧亞硝基自由基進(jìn)一步破壞eNOS的功能，增強氧化應(yīng)激〔45〕。Lamers等〔46〕研究發(fā)現(xiàn)，由脂肪組織生成釋放的脂肪酸和血管內(nèi)皮生長因子在肥胖人群中同時升高，iNOS的表達(dá)和NO的生成增強，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，提示肥胖跟血管平滑肌細(xì)胞功能障礙、血管炎癥和AS的發(fā)展密切相關(guān)。

2.5.3 慢性腎臟疾病(CKD) 在CKD患者體內(nèi)，氨基甲酰化LDL是心血管事件和全死因死亡率最主要的預(yù)測因子，通過激活NADPH 氧化酶增加主動脈中ROS水平，部分通過促進(jìn)S-谷胱甘肽刺激eNOS解偶聯(lián)從而導(dǎo)致NO生成受阻。在LOX-1轉(zhuǎn)基因小鼠中，氨甲?；疞DL通過激活LOX-1增加ROS，導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙〔47〕。細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果表明，尿毒癥毒素的積累抑制精氨酸運輸、減少NO生成〔48〕。動物實驗證實尿毒癥通過增加動脈內(nèi)中膜厚度加速AS。尿毒癥毒素通過激活白細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子表達(dá)，血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移以及觸發(fā)炎癥反應(yīng)參與AS。此外，尿毒癥患者循環(huán)中內(nèi)皮微顆粒增加也能抑制NO通路〔49〕。

2.5.4 吸煙 吸煙被認(rèn)為是導(dǎo)致AS的風(fēng)險因素之一。通過廣泛的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧的成分對早期AS，特別是對內(nèi)皮細(xì)胞的功能有影響。吸煙會使血液黏稠度增加和血脂異常，導(dǎo)致血栓形成傾向，吸煙也會增加血液中ox-LDL的生成和減少血管內(nèi)皮中前列環(huán)素的生成〔50〕。除了對內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷，吸煙還導(dǎo)致組織重塑，全身炎癥因子的激活，共同促進(jìn)AS的發(fā)展〔51〕。

1 謝林均，何 迪，洪芬芳，等.一氧化氮與血管老化〔J〕.南昌大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2014;(3)：70-5.

2 邊 寧，龔博君，郭 軍，等.一氧化氮/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在動脈粥樣硬化過程中的作用〔J〕.中國病理生理雜志，2014;30(3)：414-8.

3 Omar SA，Webb AJ，Lundberg JO，etal.Therapeutic effects of inorganic nitrate and nitrite in cardiovascular and metabolic diseases〔J〕.J Intern Med,2015;279(4):315-36.

4 Madigan M，Zuckerbraun B.Therapeutic potential of the nitrite-generated NO pathway in vascular dysfunction〔J〕.Front Immunol,2013；4：174.

5 Lurie A.Endothelial dysfunction in adults with obstructive sleep apnea〔J〕.Adv Cardiol,2011；46：139-70.

6 Toda N，Toda H.Coronary hemodynamic regulation by nitric oxide in experimental animals：recent advances〔J〕.Eur J Pharmacol,2011；667(1-3)：41-9.

7 譚 芳，李代渝.NO和維生素B6抑制血小板活化和聚集的研究進(jìn)展〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2011;40(7)：709-12.

8 陳小明.一氧化氮和心血管疾病(待續(xù))〔J〕.中華高血壓雜志，2008;16(9)：847-8.

9 Curtis BM，Leix KA，Ji Y，etal.Slow and sustained nitric oxide releasing compounds inhibit multipotent vascular stem cell proliferation and differentiation without causing cell death〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2014；450(1)：208-12.

10 高治平，胡 弼，柯 慶，等.一氧化氮介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞對平滑肌細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用〔J〕.衡陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，1999;(1)：19-21.

11 Monti M，Solito R，Puccetti L，etal.Protective effects of novel metal-nonoates on the cellular components of the vascular system〔J〕.J Pharmacol Exp Ther,2014；351(3)：500-9.

12 葛均波.動脈粥樣硬化研究概述〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015;(6)：705-7.

13 烏蘭其其格，麻春杰，董 平，等.額爾敦-烏日勒對AS家兔血清NO含量及主動脈eNOS基因表達(dá)的影響〔J〕.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015;(3)：603-5.

14 Van Assche T，Huygelen V，Crabtree MJ.Targeting vascular redox biology through antioxidant gene delivery：a historical view and current perspectives〔J〕.Recent Pat Cardiovasc Drug Discov,2011；6(2)：89-102.

15 Ekmek?i A，Ozcan KS，Güng?r B，etal.The relationship between endothelial nitric oxide synthase 4a/4b genepolymorphism and premature coronary artery disease〔J〕.Acta Cardiol,2013；68(5)：464-8.

16 Luiking YC，Ten Have GA，Wolfe RR，etal.Arginine de novo and nitric oxide production in disease states〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab,2012；303(10)：E1177-89.

17 Bendall JK，Douglas G，McNeill E，etal.Tetrahydrobiopterin in cardiovascular health and disease〔J〕.Antioxid Redox Signal,2014；20(18)：3040-77.

18 Yamagishi S，Matsui T.Nitric oxide，a janus-faced therapeutic target for diabetic microangiopathy-friend or foe〔J〕.Pharmacol Res,2011；64(3)：187-94.

19 鄧次妮，沈潞華.醛固酮、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶與動脈粥樣硬化〔J〕.臨床內(nèi)科雜志，2007;24(8)：575-6.

20 黃剛婭.一氧化氮及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在頸動脈粥樣硬化中的作用〔J〕.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2009;25(12)：1173-4.

21 Ellulu MS，Patimah I，Khaza'ai H，etal.Atherosclerotic cardiovascular disease：a review of initiators and protective factors〔J〕.Inflammopharmacology,2016;24(1):1-10.

22 Schramm A，Matusik P，Osmenda G，etal.Targeting NADPH oxidases in vascular pharmacology〔J〕.Vascul Pharmacol,2012；56(5-6)：216-31.

23 Hambali Z，Ahmad Z，Arab S，etal.Oxidative stress and its association with cardiovascular disease in chronic renal failure patients〔J〕.Indian J Nephrol,2011；21(1)：21-5.

24 Gál R，Halmosi R.Az oxidatív stressz szerepe szívelégtelenségben〔J〕.Orv Hetil,2015；156(47)：1916-20.

25 Urso C，Caimi G.Oxidative stress and endothelial dysfunction〔J〕.Minerva Med,2011；102(1)：59-77.

26 Grassi D，Desideri G，F(xiàn)erri C.Cardiovascular risk and endothelial dysfunction：the preferential route for atherosclerosis〔J〕.Curr Pharm Biotechnol,2011；12(9)：1343-53.

27 Lemos NB，Angeli JK，F(xiàn)aria Tde O，etal.Low mercury concentration produces vasoconstriction，decreases nitric oxide bioavailability and increases oxidative stress in rat conductance artery〔J〕.PLoS One,2012；7(11)：3725-44.

28 Roe ND，Ren J.Nitric oxide synthase uncoupling：a therapeutic target in cardiovascular diseases〔J〕.Vascul Pharmacol,2012；57(5-6)：168-72.

29 Li H，F(xiàn)?rstermann U.Uncoupling of endothelial NO synthase in atherosclerosis and vascular disease〔J〕.Curr Opin Pharmacol,2013；13(2)：161-7.

30 Hu Z，Zhang J，Guan A，etal.Granulocyte colony-stimulating factor promotes atherosclerosis in high-fat diet rabbits〔J〕.Int J Mol Sci,2013；14(3)：4805-16.

31 Pernow J，Jung C.Arginase as a potential target in the treatment of cardiovascular disease：reversal of arginine steal〔J〕?Cardiovasc Res,2013；98(3)：334-43.

32 Ryoo S，Berkowitz DE，Lim HK.Endothelial arginase II and atherosclerosis〔J〕.Korean J Anesthesiol,2011；61(1)：3-11.

33 Augustine MS，Rogers LK.Measurement of arginine metabolites：regulators of nitric oxide metabolism〔J〕.Curr Protoc Toxicol,2013；58：17.

34 Yu H，Payne TJ，Mohanty DK.Effects of slow，sustained，and rate-tunable nitric oxide donors on human aortic smooth muscle cells proliferation〔J〕.Chem Biol Drug Des,2011；78(4)：527-34.

35 Curtis BM，Leix KA，Ji Y，etal.Slow and sustained nitric oxide releasing compounds inhibit multipotent vascular stem cell proliferation and differentiation without causing cell death〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2014；450(1)：208-12.

36 Jiao ZY，Wu J，Wen B，etal.M3 muscarinic acetylcholine receptor dysfunction inhibits Rac1 activity and disrupts VE-cadherin/β-catenin and actin cytoskeleton interaction〔J〕.Biochem Cell Biol,2014；92(2)：137-44.

37 Emeksiz HC，Serdaroglu A，Biberoglu G，etal.Assessment of atherosclerosis risk due to the homocysteine-asymmetric dimethylarginine-nitric oxide cascade in children taking antiepileptic drugs〔J〕.Seizure,2013；22(2)：124-7.

38 Wang S，Wang M，Zhang S，etal.Oxidative stress in rats with hyperhomo-cysteinemia and intervention effect of lutein〔J〕.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014；18(3)：359-64.

39 Gaucher C，Boudier A，Dahboul F，etal.S-nitrosation/denitrosation in cardiovascular pathologies：facts and concepts for the rational design of S-nitrosothiols〔J〕.Curr Pharm Des,2013；19(3)：458-72.

40 Chen Y，Liu R，Zhang G，etal.Hypercysteinemia promotes atherosclerosis by reducing protein S-nitrosylation〔J〕.Biomed Pharmacother,2015；70：253-9.

41 Younk LM，Lamos EM，Davis SN.The cardiovascular effects of insulin〔J〕.Expert Opin Drug Saf,2014：13(7):P55-66.

42 Taguchi K，Matsumoto T，Kobayashi T.G-protein-coupled receptor kinase 2 and endothelial dysfunction：molecular insights and pathophysiological mechanisms〔J〕.J Smooth Muscle Res,2015；51(0)：37-49.

43 Li Q，Park K，Li C，etal.Induction of vascular insulin resistance and endothelin-1 expression and acceleration of atherosclerosis by the overexpression of protein kinase C-β isoform in the endothelium〔J〕.Circ Res,2013；113(4)：418-27.

44 Mauricio MD，Aldasoro M，Ortega J，etal.Endothelial dysfunction in morbid obesity〔J〕.Curr Pharm Des,2013；19(32)：5718-29.

45 Filip M，Maciag J，Nosalski R，etal.Endothelial dysfunction related to oxidative stress and inflammation in perivascular adipose tissue〔J〕.Postepy Biochem,2012；58(2)：186-94.

46 Lamers D，Schlich R，Greulich S，etal.Oleic acid and adipokines synergize in inducing proliferation and inflammatory signalling in human vascular smooth muscle cells〔J〕.J Cell Mol Med,2011；15(5)：1177-88.

47 Speer T，Owala FO，Holy EW，etal.Carbamylated low-density lipoprotein induces endothelial dysfunction〔J〕.Eur Heart J,2014;35(43):3021-32.

48 Martens CR，Edwards DG.Peripheral vascular dysfunction in chronic kidney disease〔J〕.Cardiol Res Pract,2011；2011：267257.

49 Brunet P，Gondouin B，Duval-Sabatier A，etal.Does uremia cause vascular dysfunction〔J〕?Kidney Blood Press Res,2011；34(4)：284-90.

50 Sotoda Y，Hirooka S，Orita H，etal.Recent knowledge of smoking and peripheral arterial disease in lower extremities〔J〕.Nihon Eiseigaku Zasshi,2015；70(3)：211-9.

51 Messner B，Bernhard D.Smoking and cardiovascular disease：mechanisms of endothelial dysfunction and early atherogenesis〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2014；34(3)：509-15.

〔2016-05-01修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學(xué)基金項目(No.81660751,81660151,81260504);江西省重點研發(fā)計劃項目(No.20161BBG70067)；南昌大學(xué)教學(xué)改革研究課題(NCUJGLX-14-1-111)；南昌大學(xué)科研訓(xùn)練項目(No.349,351,569)；南昌大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項目(No.2015269)

楊樹龍(1966-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事炎癥藥理學(xué)研究。

王秀芬(1996-)，女，在讀學(xué)士，主要從事醫(yī)學(xué)研究。

R363.2+1

A

1005-9202(2016)21-5459-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.111

1 醫(yī)學(xué)實驗教學(xué)中心 2 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室