普拉克索治療不寧腿綜合征療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

沈小平 王士列 劉建平 鄭團(tuán)圓

(南昌大學(xué)附屬九江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 九江 332000)

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普拉克索治療不寧腿綜合征療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

沈小平 王士列 劉建平 鄭團(tuán)圓

(南昌大學(xué)附屬九江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 九江 332000)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)普拉克索治療不寧腿綜合征(RLS)的臨床療效和安全性。方法 檢索1970年1月至2013年4月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)生物信息中心PubMed數(shù)據(jù)庫(PubMed)、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(CENTRAL)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)關(guān)于普拉克索治療RLS隨機(jī)對(duì)照研究的文獻(xiàn)。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn),并采用STATA12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，合計(jì)2 218例RLS患者，其中試驗(yàn)組1 333例，對(duì)照組885例,其中4個(gè)研究方法學(xué)質(zhì)量為A級(jí)，另外4個(gè)為B級(jí)。Meta分析結(jié)果顯示：①RLS改變量(IRLS評(píng)分)，普拉克索組明顯優(yōu)于安慰劑組〔SMD=-2.43,95%CI(-4.40,-0.46)，P<0.05〕；②反應(yīng)率臨床總體印改善量表評(píng)分〔(CGI-I)評(píng)分〕，普拉克索組反應(yīng)率優(yōu)于安慰劑組〔RR=1.35,95%CI(1.23,1.48)，P<0.05〕；③安全性分析(不良反應(yīng)事件)，普拉克索組低于安慰劑組〔RR=1.13,95%CI(1.03,1.24)，P<0.05〕。結(jié)論 普拉克索能有效改善RLS患者的癥狀，耐受性較好。但受到納入文獻(xiàn)數(shù)量限制，以上結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

普拉克索；不寧腿綜合征；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

不寧腿綜合征(RLS)主要表現(xiàn)為夜間睡眠時(shí)或靜息狀態(tài)下出現(xiàn)雙下肢難以形容的不適感，常被迫捶打或活動(dòng)雙腿或下床走動(dòng)后才能緩解癥狀〔1〕。根據(jù)目前所獲得的統(tǒng)計(jì)資料顯示，成人RLS的患病率為3.9%～14.3%，男女比例約為1∶2，且隨年齡增長(zhǎng)而增加，歐美國(guó)家患病率為5%～15%〔2,3〕，亞洲RLS流行病學(xué)研究較少，日本(4.6%)，韓國(guó)(12.1%)〔4,5〕，我國(guó)大陸尚無相關(guān)研究。RLS的診斷主要依靠詳細(xì)的病史，目前尚無實(shí)驗(yàn)室檢查可以確診。國(guó)際RLS協(xié)作組于1995年提出診斷RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并于2003年由國(guó)立衛(wèi)生研究所研討會(huì)討論并修改〔1〕。RLS的治療包括非藥物及藥物治療兩種，其中藥物治療僅限于睡眠和生活質(zhì)量受到影響的中、重度RLS患者。主要藥物包括多巴胺能藥物(包括左旋多巴類藥物和多巴胺受體激動(dòng)劑)、非多巴胺能藥物。其中多巴胺能藥物為治療RLS的一線用藥〔6〕，推薦從低劑量開始。普拉克索作為一種非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，無胸膜肺纖維化、多瓣膜心臟病等嚴(yán)重不良反應(yīng)，在臨床已被廣泛使用。王磊等〔7〕的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，普拉克索是治療RLS的有效且安全的藥物。此后又有多篇普拉克索治療RLS的RCT研究被報(bào)道。本研究結(jié)合最新的研究證據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)普拉克索治療RLS的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料 1970年1月至2013年4月發(fā)表的關(guān)于普拉克索治療RLS療效的研究。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(2)研究對(duì)象均符合國(guó)際不寧腿綜合征協(xié)作組的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕。(3)試驗(yàn)組給予普拉克索治療，不限劑量、劑型和療程；對(duì)照組給予安慰劑治療。兩組間年齡、性別、種族、診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(4)主要觀察指標(biāo)：①國(guó)際RLS研究組評(píng)分量表(IRLS)評(píng)分；② 反應(yīng)率，為臨床總體印象改善量表評(píng)分(CGI-I)為1或2(即有很大或非常大改善)〔8〕；③ 安全性分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除研究方法設(shè)計(jì)不符合病例-對(duì)照研究要求或研究設(shè)計(jì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的文獻(xiàn)；②排除個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討、綜述以及僅有摘要的重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)等；③排除療效指標(biāo)不規(guī)范或未詳細(xì)公布治療結(jié)果的文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 以“普拉克索、森福羅、不寧腿綜合征、不安腿綜合征、對(duì)照試驗(yàn)、隨機(jī)、安慰劑”；“pramipexole、Sifrol、restless legs syndrome、RLS、Ekbom syndrome、periodic leg movement、periodic limb movement、PLM、randomized controlled trial”等中英文關(guān)鍵詞，檢索1970年1月至2013年4月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)生物信息中心PubMed數(shù)據(jù)庫(PubMed)、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(CENTRAL)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名評(píng)論員按照J(rèn)uni等〔9〕和Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.0版關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療分析(ITT)。所有治療標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，發(fā)生偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí)；如其中任何一條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性最高，評(píng)為C級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA12.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，對(duì)連續(xù)性變量資料計(jì)算加權(quán)均數(shù)差值(SMD)或均數(shù)差值(MD)；各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示，假設(shè)檢驗(yàn)采用u檢驗(yàn)，用Z值和P值表示，當(dāng)P≤0.05時(shí)表示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為判斷聯(lián)合各試驗(yàn)進(jìn)行分析的合理性，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行各試驗(yàn)間的異質(zhì)性檢驗(yàn)。如同質(zhì)性好(P>0.05，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在顯著異質(zhì)性(P≤0.05，I2>50%)，則分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 初檢共獲得64篇文獻(xiàn)，閱讀文題排除相同文獻(xiàn)后，初篩出41篇。進(jìn)一步閱讀摘要和全文后，排除33篇，最終納入8〔10～17〕篇文獻(xiàn)，共計(jì)2 218例患者，普拉克索組為1 333例，安慰劑組為885例。各納入研究的基線特征(表1)。本研究納入的8篇RCT均對(duì)患者的基線情況進(jìn)行報(bào)道，均提及“隨機(jī)分配”，其中4篇〔12,13,16,17〕RCT雖提及“隨機(jī)”而未進(jìn)行詳細(xì)描述具體方法；所有RCT均報(bào)道了盲法應(yīng)用、隱藏分組、失訪或退出、ITT情況。4個(gè)研究文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為A級(jí)，其余4篇〔10,11,14,15〕為B級(jí)。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 IRLS分析 8篇RCT均報(bào)道了IRLS評(píng)分的平均改變量(從基線到隨訪期末)，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=99.2%，P=0.00)。從表1中可以看出造成異質(zhì)性的原因可能為各組藥物劑量水平及研究持續(xù)時(shí)間的差異，對(duì)其進(jìn)行亞組分析，但結(jié)果提示仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果提示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-2.43,95%CI(-4.40,-0.46)，P<0.05〕,說明對(duì)于RLS嚴(yán)重程度的改善量，普拉克索組優(yōu)于安慰劑組。

2.2.2 CGI-I評(píng)價(jià) 8篇RCT均報(bào)道了研究者評(píng)價(jià)的反應(yīng)率情況(CGI-I量表)，各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.973)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果表明兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.35,95%CI(1.23,1.48)，P<0.05〕，說明普拉克索組RLS治療后患者評(píng)估的反應(yīng)率高于安慰劑組。

2.2.3 安全性分析 8篇RCT均報(bào)道有不良反應(yīng)，常見的有惡心、頭痛、頭暈、疲倦、嗜睡、失眠，還有胃腸道障礙等。各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.865)，故亦采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果表明兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.13,95%CI(1.03,1.24)，P<0.05〕，說明普拉克索組較安慰劑組RLS治療后患者的不良反應(yīng)減少。

表1 納入研究的基線特征

PPX：普拉克索，PBO：安慰劑；-：給予適量PBO

3 討 論

RLS的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前普遍認(rèn)為，RLS與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)的損害有關(guān)。應(yīng)用正電子發(fā)射斷層攝影和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)的腦成像研究〔18〕揭示，RLS存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前后多巴胺能系統(tǒng)的功能障礙，最終導(dǎo)致患者紋狀體多巴胺受體減少。有研究表明，RLS是一種以肢體異常感覺為主要特征的中樞神經(jīng)疾病，該病在夜間多巴胺水平較低時(shí)癥狀加重，而通過D3受體激動(dòng)劑治療可以明顯緩解，D3受體基因敲除鼠可以很好地用于探討D3受體缺陷在RLS中的發(fā)病過程〔19〕。藥理學(xué)研究〔20〕顯示，作用于多巴胺能D2或D3受體藥物，如Pramipexole及Ropinirole等，可以迅速改善RLS癥狀。近年的研究亦表明多巴胺能藥物療效可達(dá)70%～80%，被公認(rèn)為治療RLS的一線藥物〔21〕，小劑量應(yīng)用即可控制癥狀，癥狀加重的副作用發(fā)生率低，可較早產(chǎn)生耐受性〔22〕。目前，已有4項(xiàng)〔7,23～25〕關(guān)于普拉克索治療RLS的Meta分析，但均未包括較晚完成的RCT研究。最新一項(xiàng)是王磊等〔7〕發(fā)表的關(guān)于普拉克索治療RLS的Meta分析，該Meta分析納入的均為歐美研究，有三項(xiàng)研究并未納入〔15～17〕，其中包括Ma等〔15〕專門針對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行的為期6 w的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，該研究所揭示的結(jié)果與本文結(jié)果整體上是一致的。同時(shí)，Inoue等〔17〕針對(duì)日本人群進(jìn)行的RCT研究及Hogl等〔16〕研究也未納入。

本研究共納入8項(xiàng)普拉克索治療RLS的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，因此本研究是目前包含RCT試驗(yàn)最全面的關(guān)于普拉克索治療RLS療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)8個(gè)納入研究的質(zhì)量和代表性較好，各研究見基線特征相似，對(duì)分配隱藏方法、盲法的實(shí)施、失訪/退出的報(bào)道、ITT分析均有描述，其中不足之處在于部分研究雖有提及應(yīng)用隨機(jī)方法，但描述不夠詳細(xì)具體。鑒于本次Meta分析納入研究<10個(gè)，故未采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚〔26〕。本次研究表明，普拉克索與安慰劑比較，能顯著改善RLS癥狀。安全性分析也顯示，普拉克索治療RLS相對(duì)于安慰劑有更少的不良事件發(fā)生，進(jìn)一步表明，普拉克索在RLS治療效果方面更確切，對(duì)RLS患者的短期預(yù)后可能更有參考價(jià)值。

然而，①本次研究納入的RCT較少，樣本量小，其中4個(gè)研究的方法學(xué)質(zhì)量不夠高；②本研究雖檢索中文和英文RCT，最終納入研究的均為已發(fā)表的英文文獻(xiàn)，缺乏灰色文獻(xiàn)，如會(huì)議報(bào)道，陰性結(jié)果研究等，表明可能存在發(fā)表偏倚和語言偏倚；③納入文獻(xiàn)中未對(duì)藥物應(yīng)用療程進(jìn)行限制，最短的為3 w，缺乏對(duì)普拉克索的療效及安全性的遠(yuǎn)期評(píng)價(jià)；④在納入研究的文獻(xiàn)中，大部分來自歐美國(guó)家，亞洲或中國(guó)的臨床試驗(yàn)較少。⑤本次研究異質(zhì)性來源可能有以下幾點(diǎn)：①各研究間藥物的劑量、療程不同；②部分基線水平不一致或混雜因素控制不佳，如RLS患者病情程度、病程不等；③研究設(shè)計(jì)方法不同，目前普拉克索較昂貴，部分研究可能受到醫(yī)藥企業(yè)資助，其中有無利益沖突尚不詳。故本研究只能作為評(píng)價(jià)普拉克索治療RLS效果的線索和參考，更為確切的結(jié)論還有待于以后更多、更為嚴(yán)格的大規(guī)模的多中心RCT去證實(shí)，以提高實(shí)施和報(bào)道質(zhì)量，增強(qiáng)論證強(qiáng)度。在以后普拉克索治療RLS的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，以下幾點(diǎn)需要改進(jìn)：①嚴(yán)格采用隨機(jī)化的具體分配方法，以保證組間良好的可比性，并可減少偏倚的產(chǎn)生。②延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，詳細(xì)報(bào)告長(zhǎng)期療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。③統(tǒng)一用藥的劑量和療程。④保證納入試驗(yàn)的RLS患者疾病的嚴(yán)重程度一致。⑤增加不良反應(yīng)的療效報(bào)道，并且設(shè)計(jì)好判定不良反應(yīng)記錄的標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一方案。

綜上，本研究Meta分析結(jié)果顯示，普拉克索治療RLS療效優(yōu)于安慰劑，不良反應(yīng)減少，且耐受性良好。但受到納入文獻(xiàn)數(shù)量限制，以上結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、大樣本量、多中心的RCT進(jìn)一步證實(shí)，尤其是在中國(guó)或亞洲。

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〔2015-03-08修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)

王士列(1963-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)變性病研究。

沈小平(1984-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)變性病研究。

R658.3

A

1005-9202(2016)21-5417-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.093