多藥耐藥基因多態(tài)性與利培酮及其代謝物血藥濃度的相關(guān)性

樓 江，嚴 偉，王 剛，徐 萍，李煥德#，王 飛（.杭州市第一人民醫(yī)院藥學部，杭州 30006；.中南大學湘雅二醫(yī)院臨床藥學研究室，長沙 400）

·精準醫(yī)療·

多藥耐藥基因多態(tài)性與利培酮及其代謝物血藥濃度的相關(guān)性

樓 江1＊，嚴 偉1，王 剛1，徐 萍2，李煥德2#，王 飛1（1.杭州市第一人民醫(yī)院藥學部，杭州 310006；2.中南大學湘雅二醫(yī)院臨床藥學研究室，長沙 410011）

目的：探討我國漢族精神分裂癥患者多藥耐藥基因（MDR1）多態(tài)性與利培酮、9-羥基利培酮及總活性物血藥濃度的相關(guān)性。方法：選擇2011年10月－2013年1月中南大學湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所的漢族精神分裂癥住院患者78例，采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定其利培酮、9-羥基利培酮和總活性物的血藥濃度，采用聚合酶鏈-連接酶檢測反應法檢測患者MDR1 C1236T、G2677T和C3435T的基因分型，采用單因素方差分析考察MDR1基因多態(tài)性與利培酮、9-羥基利培酮及總活性物血藥濃度/劑量校正比（C/D）值的相關(guān)性。結(jié)果：78例患者體內(nèi)利培酮、9-羥基利培酮及總活性物的平均血藥濃度分別為（13.58±8.31）、（25.62±15.52）、（39.24±25.76）ng/ml；C1236T、G2677T和C3435T各基因型分布頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）；C1236T CT和TT型患者利培酮的C/D值高于CC型患者，G2677T TT型患者利培酮與總活性物的C/D值均高于GG型患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而其他基因型患者體內(nèi)各待測物C/D值間的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：漢族精神分裂癥患者MDR1 C1236T和G2677T多態(tài)性與利培酮及總活性物的血藥濃度相關(guān)。

多藥耐藥；基因多態(tài)性；利培酮；9-羥基利培酮；總活性物；血藥濃度/劑量校正比；相關(guān)性

非典型抗精神病藥物利培酮（Risperidone，結(jié)構(gòu)見圖1A）為苯并異噁唑衍生物，對多巴胺D2和5-羥色胺2受體具有雙重阻滯作用，常用于精神分裂癥、躁狂癥及其他精神病癥狀的臨床治療。利培酮主要經(jīng)細胞色素P450（CYP）酶代謝，9-羥基利培酮（結(jié)構(gòu)見圖1B）是其主要的代謝產(chǎn)物，與利培酮具有相似的藥理活性，因此，臨床上將利培酮與9-羥基利培酮統(tǒng)稱為總活性物。相關(guān)研究表明，采用相同劑量的利培酮予以治療，部分患者可能出現(xiàn)催乳素升高、QT間期延長綜合征（QT Prolongation syndrome，QTs）等不良反應，這可能與其藥動學個體差異大、總活性物血藥濃度治療窗（20～60 ng/ml）窄等有關(guān)[1-3]，故探究利培酮血藥濃度個體化差異是實現(xiàn)其精準治療的關(guān)鍵。

利培酮和9-羥基利培酮是P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）

轉(zhuǎn)運體的底物。P-gp廣泛分布于小腸、腎臟和血腦屏障等部位，影響著底物藥物的吸收、代謝和排泄，而人類P-gp的活性主要由多藥耐藥基因（Multidrug resistant 1，MDR1）編碼，故其基因多態(tài)性可能是導致利培酮個體差異的原因。因此，本研究以我國漢族精神分裂癥患者為研究對象，考察其MDR1 C1236T、G2677T及C3435T各基因型的分布頻率，分析其基因多態(tài)性與利培酮、9-羥基利培酮及總活性物血藥濃度/劑量校正比（Dose-corrected plasma concentration，C/D）值的相關(guān)性，初步探討利培酮個體差異的原因，為臨床實現(xiàn)利培酮個體化治療提供參考。

圖1 利培酮、9-羥基利培酮及內(nèi)標的結(jié)構(gòu)A.利培酮；B.9-羥基利培酮；C.內(nèi)標Fig 1 Structure of risperidone，9-hydroxyrisperidone and internal standardA.risperidone；B.9-hydroxyrisperidone；C.internal standard

1 材料

1.1 儀器

Perkin Elmer 9600型聚合酶鏈反應（PCR）擴增儀、MJ PTC-200型梯度儀（美國愛普拜斯應用生物系統(tǒng)上海有限公司）；FR-200A型生物電泳圖像分析系統(tǒng)（上海復日科技有限公司）；Acquity HPLCTM/Quattro Premier XE micromass Technologies系統(tǒng)（美國Waters公司）；AG285 MS105DU型電子分析天平（瑞士Metter-Toledo公司）；TDZ5-WS型低速離心機（長沙市平凡儀器儀表有限公司）。

1.2 藥品與試劑

利培酮片（商品名：維思通，西安楊森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010309，規(guī)格：1 mg/片）、利培酮對照品（批號：107K47006，純度≥98%）、9-羥基利培酮對照品（批號：038K47152，純度≥98%）均購自美國Sigma公司；AF2672[內(nèi)標（結(jié)構(gòu)見圖1C），意大利Angelini公司，批號：RS01107，純度：99.9%]；全血基因組DNA提取試劑盒（離心柱型，北京天根生化科技有限公司，批號：SG012）；PCR引物、NEB Taq DNA ligase酶體系由翼和生物工程有限公司設(shè)計和合成；Qiagen hotstar Taq酶體系由快而精德國生物技術(shù)有限公司提供；醋酸銨、甲醇、乙腈為色譜純，水為去離子水。

2 方法

2.1 研究對象

選擇2011年10月－2013年1月中南大學湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所的漢族精神分裂癥住院患者78例。納入標準：①確診為精神分裂癥，其診斷符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計》第四版（DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標準；②首發(fā)或復發(fā)，并在1個月內(nèi)未服用任何抗精神病藥物，治療期間單獨使用利培酮或聯(lián)用苯海索同一劑量至少1周；③無器官疾病史和藥物耐藥史；④肝/腎功能正常；⑤無藥物濫用；⑥無煙酒嗜好，且無過往吸毒史患者。排除標準：①軀體殘疾者；②妊娠期婦女或可能妊娠的婦女；③長期服用P-gp誘導藥或抑制劑的患者；④研究者認為不能入組的其他情況。受試者招募及試驗方案均經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，受試者及其監(jiān)護人均在受試前簽署知情同意書。

2.2 給藥方案及血樣采集

參考Law S等[4]的研究方案，將給藥方案確定為：患者每日口服利培酮片1～3片，早晚各1次，連續(xù)服用同一劑量至少7 d，使利培酮及9-羥基利培酮的血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。在末次給藥后12 h采集血樣（穩(wěn)態(tài)谷濃度），將收集到的全血保存于－20℃冰箱中，備用。

2.3 血藥濃度的測定

血漿樣品經(jīng)液-液萃取后，采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）法測定血清中利培酮及9-羥基利培酮的穩(wěn)態(tài)谷濃度。色譜柱：XtimateTMC18（150 mm×2.1 mm，3 μm）；流動相：乙腈-0.01 mmol/L醋酸銨溶液（pH＝3.2）（37∶63，V/V）；流速：0.25 ml/min；柱溫：40℃；進樣量：6 μl。采用電噴霧電離源（ESI），以多反應監(jiān)測（MRM）模式掃描，正離子方式檢測；碰撞氣為氬氣；毛細管電壓、錐孔氣體流速和干燥氣體流速分別為300 V、50 L/h和600 L/h；用于定量分析的離子對分別為m/z 411.21→191.06（利培酮）、m/z 427.21→206.91（9-羥基利培酮）和m/z 418.03→175.95（內(nèi)標）。根據(jù)2010年版《中國藥典》中生物樣品分析方法的基本要求對該方法的專屬性、標準曲線與線性范圍、精密度與準確度、基質(zhì)效應和穩(wěn)定性等進行考察[5]。

2.4 MDR1C1236T、G2677T和C3435T的基因分型檢測

所有患者抽取肘靜脈血5 ml，采用全血基因組DNA提取試劑盒提取總DNA，產(chǎn)物于－20℃保存，備用。采用聚合酶鏈-鏈接酶檢測反應（Polymerase chain reaction-ligase detection reaction，PCR-LDR）法檢測患者MDR1 C1236T、G2677T和C3435T的基因分型，引物序列見表1。PCR反應條件：95℃預變性15 min，94℃變性30 s，56℃退火1 min，72℃延伸1 min，最后72℃再延伸7 min，共進行35個循環(huán)。產(chǎn)物于4℃下保存。PCR產(chǎn)物檢驗：取產(chǎn)物2 μl置于3.0%瓊脂糖膠中，于120 V下，在0.5×Tris-硼酸電解緩沖液中電泳20～30 min，檢測反應是否成功。

表1 MDR1的引物序列Tab 1 The primers of MDR1

采用LDR檢測C1236T、G2677T和C3435T的基因分型。取PCR擴增產(chǎn)物至等體積ddH2O中，作為連接反應的模板。取Probe Mix 100 μl、10×buffer 100 μl、連接酶5 μl和去離子水695 μl至1.5 ml離心管中，離心后取上清液9 μl至200 μl PCR反應管中，再加上述模板1 μl，在PCR儀上進行連接反應。取ABI GS-500 ROX熒光標記分子量標準液1 μl、LDR連接產(chǎn)物

1 μl和去離子甲酰胺上樣液1 μl充分混合，95℃變性2 min后，放入冰中驟冷，于3 kV下，在5 mol/L尿素和5%聚丙烯酰胺中電泳2.5 h。采用GENESCANTM 672軟件收集數(shù)據(jù)、校正泳道線、測量遷移片段大小和校正內(nèi)在分子質(zhì)量標準；采用Genemapper V4.0軟件進行數(shù)據(jù)分析和基因分型。

2.5 統(tǒng)計學方法

3 結(jié)果

3.1 一般資料

78例精神分裂癥患者中，男、女性患者各39例，平均年齡（35.29±15.76）歲，平均體質(zhì)量（59.29±9.21）kg，平均服藥劑量（4.62±1.09）mg。

3.2 血藥濃度測定結(jié)果

該LC-MS/MS法符合生物樣品分析方法的基本要求[5]。受試患者體內(nèi)利培酮的平均血藥濃度為（13.58±8.31）ng/ml，9-羥基利培酮的平均血藥濃度為（25.62±15.52）ng/ml，總活性物的平均血藥濃度為（39.24±25.76）ng/ml。

3.3 MDR1C1236T、G2677T和C3435T基因型分布

MDR1 C1236T、G2677T和C3435T基因型分布見表2。MDR1 C1236T、G2677T和C3435T基因型分布頻率的觀察值和理論值吻合度較好，其分布頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（P分別為0.766、0.639和0.965）。

表2 MDR1C1236T、G2677T和C3435T基因型分布Tab 2 Distribution of MDR1C1236T，G2677T and C3435T genotypes

3.4 基因多態(tài)性與C/D值的相關(guān)性

采用單因素方差分析法考察患者MDR1 C1236T、G2677T和C3435T基因多態(tài)性與利培酮、9-羥基利培酮及總活性物C/D值的相關(guān)性。結(jié)果顯示，C1236T CT和TT型患者利培酮的C/D值高于CC型患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；G2677T TT型患者利培酮與總活性物的C/D值均高于GG型患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而其他基因型患者體內(nèi)各待測物C/D值間的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示MDR1 C1236T、G2677T基因多態(tài)性可能與利培酮的C/D值相關(guān)，G2677T基因多態(tài)性可能與總活性物的C/D值相關(guān)，詳見表3。

表3 利培酮、9-羥基利培酮及總活性產(chǎn)物的C/D值與MDR1基因多態(tài)性的相關(guān)性（s）Tab 3 Correlation of C/D values of risperidone，9-hydroxyrisperidone，total active substance and MDR1 gene polymorphisms（s）

表3 利培酮、9-羥基利培酮及總活性產(chǎn)物的C/D值與MDR1基因多態(tài)性的相關(guān)性（s）Tab 3 Correlation of C/D values of risperidone，9-hydroxyrisperidone，total active substance and MDR1 gene polymorphisms（s）

注：與CC型患者比較，＊P＜0.05；與GG型患者比較，#P＜0.05Note：vs.patients with CC genotype，＊P＜0.05；vs.patients with GG genotype，#P＜0.05

C/D值突變純合子（TT型）2．84±1．90＊4．31±2．08#3．14±1．62 6．57±4．04 7．31±4．44 6．08±2．43 9．41±5．10 11．62±4．97#9．24±3．50待測物 基因型利培酮9-羥基利培酮總活性物C1236T G2677T C3435T C1236T G2677T C3435T C1236T G2677T C3435T野生純合子（CC或GG型）1．72±1．36 2．25±2．11 2．72±2．49 4．27±3．26 5．12±4．62 5．08±4．69 6．04±4．00 7．38±6．29 7．81±6．63突變雜合子（CT或GT型）3．33±2．55＊3．18±2．44 2．96±2．32 5．24±4．32 4．95±3．31 5．28±3．92 8．57±5．95 8．13±4．39 8．24±4．87

4 討論

P-gp是三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白超家族成員之一，分布于胃腸上皮細胞、肝細胞、腎小管上皮細胞及血腦屏障中，可將包括藥物在內(nèi)的外源性物質(zhì)排至細胞外，間接促進藥物的腸道代謝，增加首關(guān)效應，從而影響藥物的血藥濃度。腸道上皮細胞中的P-gp可將已吸收的物質(zhì)外排至腸腔，減少其吸收；血腦屏障中的P-gp可阻止底物藥物進入腦內(nèi)，降低腦內(nèi)藥物濃度[6]。利培酮及9-羥基利培酮均為P-gp的底物，Nakagami T等[7]報道了12例日本健康受試者服用利培酮與維拉帕米（P-gp的抑制劑）的雙周期自身對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用維拉帕米組患者利培酮及9-羥基利培酮的藥-時曲線下面積（AUC0-24h）和生物利用度均高于單用利培酮組，提示P-gp的活性可能會影響利培酮及9-羥基利培酮的藥動學特征。而P-gp的活性由位于人體第7條染色體上的MDR1基因編碼，研究報道MDR1的單核苷酸基因多態(tài)性可影響P-gp的活性，從而對底物藥物的吸收、分布及代謝產(chǎn)生影響[8]。目前已發(fā)現(xiàn)48種MDR1的功能性等位基因存在突變，其中第12號外顯子（C1236T）、第21號外顯子（G2677T）和第26號外顯子（C3435T）的突變可能會影響P-gp的表達和活性[9-11]。因此，MDR1基因多態(tài)性可能是引起利培酮及9-羥基利培酮血藥濃度個體差異的重要因素。

目前尚未見我國精神分裂癥患MDR1基因多態(tài)性與利培酮及其代謝物血藥濃度相關(guān)性研究的報道，而MDR1基因多態(tài)性在不同種族中的分布頻率有所差異，因此本研究希望通過相關(guān)性分析，初步探討利培酮及其代謝物血藥濃度個體差異的原因，為實現(xiàn)利培酮在我國漢族精神分裂癥患者中的個體化治療提供參考依據(jù)。本研究以單獨使用利培酮或聯(lián)用苯海索（非P-gp的誘導藥或抑制劑，不會對利培酮血藥濃度產(chǎn)生影響）的78例精神分裂癥患者為研究對象，采用LC-MS/MS法檢測其體內(nèi)利培酮及其代謝物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，采用PCR-

LDR法檢測各患者的基因型。結(jié)果顯示，MDR1 C1236T、G2677T和C3435T的等位基因突變頻率分別為0.442（C1236T的C等位基因）、0.635（G2677T的G等位基因）和0.635（C3435T的C等位基因），各基因型分布頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，C1236T、G2677T基因多態(tài)性可能與利培酮的C/D值相關(guān)，G2677T基因多態(tài)性可能與總活性物的C/D值相關(guān)。Yasui-Furukori N等[12]研究了85例日本精神分裂癥患者的MDR1基因多態(tài)性，結(jié)果顯示，患者C3435T和G2677T/A基因多態(tài)性不影響利培酮和9-羥基利培酮的穩(wěn)態(tài)血藥濃度；但Gunes A等[13]在對意大利精神分裂癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，C1236T TT、C2677T TT及C3435T TT基因型患者與其他基因型患者相比，9-羥基利培酮及總活性物的血藥濃度更低。造成與現(xiàn)有文獻研究結(jié)果差異的原因可能為：（1）受試患者屬不同種族，MDR1等位基因位點的突變頻率有所差異。（2）MDR1基因多態(tài)性可影響小腸中P-gp的活性，進而可能影響利培酮及其代謝物的血藥濃度和生物利用度；但有研究發(fā)現(xiàn)，利培酮主要經(jīng)肝臟CYP2D6酶代謝，而CYP2D6基因多態(tài)性也有可能造成利培酮及其代謝物血藥濃度的個體差異；（3）9-羥基利培酮主要經(jīng)腎臟排泄，腎小管近端P-gp的活性可能影響9-羥基利培酮的重吸收，但本研究未發(fā)現(xiàn)C1236T、G2677T和C3435T基因多態(tài)性與9-羥基利培酮血藥濃度間的相關(guān)性，可能是由于在腎臟排泄和重吸收過程中，還有其他轉(zhuǎn)運體參與[12-15]。

本研究雖發(fā)現(xiàn)MDR1 C1236T和G2677T基因多態(tài)性對利培酮和總活性物的血藥濃度有一定影響，但本研究存在樣本量較小、考察指標較為局限等不足。因此，在后續(xù)研究中，應進一步擴大樣本量，全面考察MDR1基因多態(tài)性與血藥濃度、臨床療效、不良反應之間的相關(guān)性，以促進利培酮在我國漢族精神分裂癥人群中的精準化治療。

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（編輯：張元媛）

The Correlation between Multidrug Resistance Gene Polymorphism and Plasma Concentration of Risperidone and Its Metabolite

LOU Jiang1，YAN Wei1，WANG Gang1，XU Ping2，LI Huande2，WANG Fei1（1.Dept.of Pharmacy，the First People's Hospital of Hangzhou，Hangzhou 310006，China；2.The Clinical Pharmacy Research Laboratory，Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410011，China）

OBJECTIVE：To discuss the correlation between multidrug resistance gene（MDR1）polymorphisms and plasma concentration of risperidone，9-hydroxyrisperidone and total active substance in Han patients with schizophrenia.METHODS：78 Han inpatients with schizophrenia in Mental Health Institute of Second Xiangya Hospital of Central South University from Dec. 2011 to Jan.2013 were selected，LC-MS/MS was conducted to determine the plasma concentration of risperidone，9-hydroxyrisperidone and total active substance，PCR-LDR was adopted to determine the genotyping of C1236T，G2677T and C3435T of patients，and one-way ANOVA was used to detect the correlation between C1236T，G2677T and C3435T polymorphisms and plasma concentration/dose calibration ratio（C/D）value of risperidone，9-hydroxyrisperidone and total active substance.RESULTS：The average plasma concentrations of risperidone，9-hydroxyrisperidone and total active substance for 78 patients were（13.58±8.31），（25.62± 15.52）and（39.24±25.76）ng/ml，respectively；the distribution frequencies of C1236T，G2677T and C3435T met the Hardy-Weinberg equilibrium（P＞0.05）；the risperidone C/D value of patients with C12367T CT and TT genotype were higher than those with CC genotype，risperidone and total active substance C/D values of patients with G2677T TT genotype were higher than those with GG genotype，the differences were statistically significant（P＜0.05）；while there were no significant differences in analyte C/D values in other patients（P＞0.05）.CONCLUSIONS：The MDR1 C1236T and G2677T polymorphisms are associated with plasma concentration of risperidone and total active substance in Han patients with schizophrenia.

Multidrug resistance；Gene polymorphism；Risperidone；9-hydroxyrisperidone；Total active substance；Plasma concentration/dose calibration ratio；Correlation

R749

A

1001-0408（2016）26-3601-04

2016-01-05

2016-03-11）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學及藥動學。電話：0571-56007191。E-mail：jianglou5855@163.com

#通信作者：主任藥師，博士生導師。研究方向：臨床藥學及藥動學。電話：0731-84436720。E-mail：lihuande1953@126.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.01