術(shù)前中性粒細胞淋巴細胞比率檢測評估行根治性切除的非小細胞肺癌患者預(yù)后的臨床意義

索海進 王長利

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤科，天津 300060)

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術(shù)前中性粒細胞淋巴細胞比率檢測評估行根治性切除的非小細胞肺癌患者預(yù)后的臨床意義

索海進 王長利

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤科，天津 300060)

目的 評估術(shù)前中性粒細胞淋巴細胞比率(NLR)對于行根治性切除的非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的臨床意義。方法 行完全性切除手術(shù)的NSCLC患者681例,利用Kruskall-Wallis和Mann-WhitneyU檢驗分析臨床病理參數(shù)和NLR間相關(guān)性。利用Kaplan-Meier法計算生存率,Log rank檢驗比較不同組間差異。結(jié)果 根據(jù)受試者工作特征(ROC)曲線，選取2.3作為中性粒細胞淋巴細胞比率的界值。其中269例NLR>2.3，412例NLR≤2.3。NLR>2.3患者總體生存(OS)率明顯低于NLR ≤2.3患者(34.1% vs 56.1%，P<0.001)。單因素分析顯示，手術(shù)方式 (P=0.044)、腫瘤病變部位(P=0.034)、病理分期 (P<0.001)、化療與否(P=0.007)，單核細胞(P=0.003)、乳酸脫氫酶(LDH) (P<0.001)、纖維蛋白原(Fbg) (P=0.001)和D-二聚體(P=0.012)與5年OS率顯著相關(guān)。多變量分析顯示術(shù)前NLR是影響NSCLC患者的獨立危險因素(P<0.001 ；危險比：1.640 ； 95%置信區(qū)間1.319～2.038)。結(jié)論 術(shù)前NLR可作為預(yù)測行根治性切除的非小細胞肺癌患者預(yù)后的因子。

中性粒細胞淋巴細胞比率；預(yù)后；非小細胞肺癌

目前肺癌已經(jīng)成為我國繼肝癌后第二死因的腫瘤〔1〕，過去的30年中肺癌發(fā)病率增加了465%。盡管最近對于肺癌患者的診斷和治療手段有了提高，但其預(yù)后依然很差，5年生存率低于 15%〔2〕。目前非小細胞肺癌(NSCLC)患者根據(jù)術(shù)前TNM分期選擇合適的治療方案，但其依然不是非常準(zhǔn)確的方法，因為相同分期的許多患者仍然會有不同的臨床預(yù)后。腫瘤宿主的炎癥反應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)能夠促進血管生成、DNA損傷及通過調(diào)節(jié)細胞因子增加惡性腫瘤侵襲能力。在各種惡性腫瘤中觀察到大量的免疫細胞頻繁浸潤形成炎性微環(huán)境〔3〕。這種腫瘤細胞和免疫細胞之間的相互作用、浸潤導(dǎo)致局部和全身炎癥反應(yīng)。炎癥往往會導(dǎo)致免疫功能低下和腫瘤細胞逃避免疫反應(yīng)〔4〕?；谶@些觀點，全身性炎癥反應(yīng)標(biāo)記物可能為腫瘤患者預(yù)后提供有用的信息。全身炎癥反應(yīng)的一個簡單指標(biāo)是中性粒細胞淋巴細胞比率 (NLR)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在大腸癌、 胃癌、 胰腺癌、 乳腺癌中高NLR是預(yù)后不良的一個重要指標(biāo)〔5～8〕。然而，對于術(shù)前NLR在NSCLC患者中的預(yù)后作用研究的并不多〔9～12〕，甚至出現(xiàn)了相反的結(jié)果〔10，11〕。本研究擬評估術(shù)前 NLR 對NSCLC生存的影響及其與NSCLC臨床病理因素的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 2004年1月至2008年12月我院行根治性切除術(shù)的NSCLC患者681例。男450例，女231例，平均 61(24～82)歲。病理分期Ⅰ期305例，Ⅱ期136例，ⅢA期240例。隨訪1～99個月，中位數(shù)43.0個月；平均43.9個月。截至2012年12月31日，369例死亡，5年生存率為47.8%。吸煙443例，全肺切除術(shù)/肺葉切除術(shù)83/598例，腫瘤大體部位周圍型/中心型493/188例，病理類型鱗癌/腺癌/腺鱗癌/大細胞癌/其他318/279/42/10/32例,腫瘤部位左/右278/403例,病理分期ⅠA/ⅠB/ⅡA/ⅡB/ⅢA 166/139/99/37/240例,T分期1/2/3/4 269/358/48/6例,N分期0/1/2 382/60/239例,化療339例,血紅蛋白139(88～268)g/dl,白細胞計數(shù)6 630(3 050～13 320)mm-3,中性粒細胞3 930(850～6 940)mm-3,單核細胞500(10～1 660)mm-3,淋巴細胞1 880(530～21 710)mm-3,血小板(PLT)236 000(50 000～639 000)mm-3,乳酸脫氫酶(LDH)173(20～738)U/L,堿性磷酸酶(ALP)71(15～240)U/L,纖維蛋白原(Fbg)3.532(1.423～5.827)g/L，D-二聚體100(100～3 000)μg/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)行姑息性手術(shù)；(2)晚期病變(如惡性胸腔積液/心包積液或遠處轉(zhuǎn)移)；(3)接受術(shù)前化療或放療；(4)手術(shù)切緣陽性 ；(5)存在其他感染或其他骨髓血液或自身免疫性疾病。術(shù)前檢查包括詳細的臨床病史和體格檢查及生化檢查、 全血細胞計數(shù)和凝血試驗。進一步的調(diào)查包括支氣管鏡檢查、胸部和上腹部CT、 放射性核素骨掃描(ECT)及腦部磁共振成像 (MRI)。術(shù)后化療包括長春瑞濱、 紫杉醇或吉西他濱加卡鉑或順鉑。根據(jù)經(jīng)訂正的世界健康組織分類法〔13〕和依靠第 7 版 TNM 分類法確定了肺癌的病理診斷和分期〔14〕?？偵嫫?(OS) 被定義為手術(shù)日期和死亡或最后一次隨訪的日期之間的間隔。

1.2 方法 術(shù)前1 w使用乙二胺四乙酸 (EDTA)采集管收集患者空腹靜脈血樣本。全血細胞計數(shù)分析采用標(biāo)準(zhǔn)計數(shù)器 (XE2100，希森美康，日本神戶)。外周血白細胞 (WBC) 計數(shù)的正常范圍是從4 000～10 000 mm-3。根據(jù)術(shù)前的中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)得到NLR。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 運用SPSS18.0軟件，根據(jù)受試者工作特征(ROC)曲線分析，選定NLR界值。計數(shù)資料用χ2檢驗，非參數(shù)檢驗Kruskall-Wallis和Mann-WhitneyU檢驗被用來評估臨床病理參數(shù)和NLR間的相關(guān)性。利用Kaplan-Meier法計算生存率,Log rank檢驗比較不同組間的差異，采用Cox回歸分析對可能影響患者預(yù)后的因素進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 NLR和臨床病理特征的相關(guān)性 NLR在性別、病理類型、T分期、腫瘤大體部位、PLT、LDH、ALP、Fbg存在顯著差異。T1患者術(shù)前NLR為(2.02±0.96)，T2患者術(shù)前(2.34±0.88)，T3～4患者術(shù)前(2.85±0.99)，隨著患者T分期的改變NLR呈增高趨勢(P<0.001)。反映腫瘤進展的N分期，術(shù)前NLR值沒有顯示規(guī)律增高趨勢。盡管不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)組別之間NLR沒有達到統(tǒng)計學(xué)差異，但是NLR有隨著轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個數(shù)增多而升高的趨勢。見表1。

表1 NLR與NSCLC患者臨床病理特征的相關(guān)性

1)數(shù)據(jù)有缺失，2)與0個相比，3)與1～5個相比，4)與6～10個相比，5)與11～15個相比

2.2 術(shù)前NLR的預(yù)后意義 根據(jù)ROC曲線，NLR=2.3時，曲線下面積(AUC)最大(圖1)，為0.640(95%置信區(qū)間：0.599～0.682,P<0.001)。以NLR=2.3為界值，269例NLR>2.3，412例NLR≤2.3。手術(shù)方式(全肺切除術(shù)5年生存率39.9%，肺葉切除術(shù)48.9%，P=0.044)、腫瘤大體位置(P=0.034)、病理分期(Ⅰ期65.1%、Ⅱ期50.1%、ⅢA期24.7%，P<0.001)、化療與否(Ⅰ～ⅢA期化療339例，5年生存率45.4%；非化療342例，49.7%，P=0.437。Ⅱ～ⅢA期化療223例，5年生存率37.6%，非化療153例，28.7%，P=0.007)、單核細胞(≤550×106L-1410例，5年生存率51.4%，>550×106L-1271例，48.8%，P=0.003)、LDH(P<0.001)、Fbg(P=0.001)和D-二聚體(P=0.012)與5年OS率顯著相關(guān)。NLR>2.3患者412例5年生存率(34.1%)明顯低于NLR≤2.3患者(56.1%，P<0.001)。Kaplan-Meier生存曲線顯示NLR>2.3和NLR≤2.3患者有不同的預(yù)后，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，依據(jù)病理分期進行亞組分析，在Ⅰ期和ⅢA期患者中，NLR≤2.3患者預(yù)后好于NL>2.3患者。對于病理分期Ⅱ期患者，統(tǒng)計學(xué)雖然沒有意義，但是NLR≤2.3患者預(yù)后仍然好于NL>2.3患者。見圖2。將單因素中有意義的臨床變量納入多因素分析，顯示病理分期和NLR是影響NSCLC患者預(yù)后的獨立因素(表2)。

圖1 NSCLC患者NLR的ROC曲線

變量危險比95%置信區(qū)間P值手術(shù)方式0.9840.710～1.3640.924腫瘤大體位置1.0100.785～1.3000.938病理分期1.8081.593～2.052<0.001化療0.8370.677～1.0360.102單核細胞數(shù)1.2360.991～1.5430.060LDH1.2400.874～1.7570.228Fbg0.9990.797～1.2530.996D-二聚體1.1990.971～1.4800.092NLR1.6401.319～2.038<0.001

圖2 術(shù)前NLR高低與NSCLC各期患者術(shù)后生存期的關(guān)系

3 討 論

本文結(jié)果表明對于行根治性切除的Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者，NLR≤2.3患者預(yù)后好于NL>2.3患者，且NLR是影響NSCLC患者生存的獨立因素。這些結(jié)果與NLR在其他癌癥如大腸癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌〔5～8〕中的意義是一致的。Sarraf等〔10〕回顧性分析178例行根治性切除的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR越高病理分期越高，且多變量分析顯示NLR是影響NSCLC患者預(yù)后的獨立因素。Tomita等〔9〕研究NLR在284例Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者中的意義發(fā)現(xiàn)，NLR是影響NSCLC患者的獨立危險因素。日本多個研究機構(gòu)〔12〕報道中性粒細胞計數(shù)是影響NSCLC患者的獨立因素，然而，NLR和OS之間的相關(guān)性較弱且呈并非線性關(guān)系。最近，一項研究〔11〕得出的結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR并不能預(yù)測肺腺癌患者的預(yù)后。很多研究使用5.0作為NLR的界值〔5，15〕，而其他一些研究中NLR界值從2.2～4.0不等〔6～10〕。但是，這些研究中的大多數(shù)NLR界值是經(jīng)驗性設(shè)定的〔7～9〕。Shimada等〔16〕的胃癌研究中，雖然NLR值在不同的N分期中沒有達到統(tǒng)計學(xué)差異，但是隨著N分期進展，NLR有升高的趨勢。這種現(xiàn)象的原因可能是胃癌的N分期由陽性淋巴結(jié)數(shù)目來決定的，然而，對于NSCLC患者N分期由解剖位置決定的而不是依據(jù)陽性淋巴結(jié)數(shù)目決定的〔17，18〕。換句話說，術(shù)前NLR與受累淋巴結(jié)數(shù)目密切相關(guān)。本研究中NLR與陽性淋巴結(jié)的相關(guān)性也證實了這一點。本研究第一次提出術(shù)前NLR和肺癌陽性淋巴結(jié)具有相關(guān)性。另一種可能性是術(shù)前NLR值與NSCLC N分期相關(guān)，然而，由于N1期病人數(shù)目很少未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)性。因此，對于這個觀點仍需進一步的研究。包括994例晚期NSCLC患者在內(nèi)的4個研究結(jié)果表明治療前NLR比值能夠預(yù)測NSCLC患者的無病生存期和總生存期〔12,19～21〕。此外，該研究報道NLR能夠預(yù)測化療療效〔19〕。Cedres等〔19〕研究報道對于經(jīng)過化療后NLR降低的NSCLC患者預(yù)后好于化療治療后NLR沒有下降的患者。盡管以往研究顯示NLR可以作為預(yù)測化療療效的一個指標(biāo)，但本研究并未證實NLR升高NSCLC患者能夠從輔助化療中獲益。

大量研究正在探索抗炎藥物對腫瘤發(fā)生、進展的影響。有報道顯示〔22，23〕抗炎藥物可使結(jié)腸癌危險性降低40%～50%，或許對肺癌、食管癌和胃癌也具有同樣的預(yù)防作用。通過抑制環(huán)氧化酶(環(huán)氧化酶-1和環(huán)氧化酶-2)，非甾體抗炎藥(NSAIDs)具有化學(xué)預(yù)防作用。環(huán)氧合酶-2能將花生四烯酸轉(zhuǎn)換為前列腺素，借此來誘導(dǎo)受損組織中的炎癥反應(yīng)〔24〕。術(shù)前NLR升高的NSCLC患者行根治性切除術(shù)后應(yīng)該接受進一步治療，如免疫治療等。本研究中存在局限性，首先，這是一項單中心回顧性研究，再者，缺乏關(guān)于無病生存期的數(shù)據(jù)，另外影響中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)的原因很多，盡管排除這些影響因素，但是一些未知影響因素或許存在其中。

總之，術(shù)前NLR能夠預(yù)測行根治性切除的NSCLC患者的預(yù)后，且多因素分析顯示NLR是影響預(yù)后的獨立因素。NSCLC患者術(shù)前均接受全血細胞計數(shù)，因此NLR很容易得到，它不需要任何額外的開支。此外，相較于血清腫瘤標(biāo)志物如鱗癌相關(guān)抗原(SCC)、組織多肽抗原(TPA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、糖類抗原(CA)19-9、癌胚抗原(CEA)和細胞角蛋白19片段(Cyfra)21-1，全血細胞計數(shù)檢測更便宜、更快捷。因此，術(shù)前NLR可以作為一個預(yù)測行根治性切除術(shù)的NSCLC患者生存的指標(biāo)。

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〔2015-01-11修回〕

(編輯 杜 娟)

王長利(1957-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事肺癌研究。

索海進(1977-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤研究。

R734.2

A

1005-9202(2016)21-5352-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.064