門冬酰胺酶及培門冬酶聯(lián)合化療治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性分析

易 昆 雙躍榮 涂 瑾

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門冬酰胺酶及培門冬酶聯(lián)合化療治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性分析

易 昆 雙躍榮 涂 瑾

NK/T細(xì)胞淋巴瘤；門冬酰胺酶；藥物毒性；過敏反應(yīng)；培門冬酶

培門冬酶(Pegylated L-asparaginase)是化學(xué)聚合體聚乙二醇(Pegylated glycol)與門冬酰胺酶蛋白共價(jià)連接所產(chǎn)生的復(fù)合物，能有效地完整保留門冬酰胺酶的生物活性，同時(shí)極大降低了人體免疫系統(tǒng)的識別能力，大大降低和消除由免疫系統(tǒng)造成的過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。本研究對我科80例初治NK/T細(xì)胞淋巴瘤的住院患者分別接受門冬酰胺酶及培門冬酶聯(lián)合化療臨床資料進(jìn)行分析，旨在探討分析比較門冬酰胺酶及培門冬酶的療效及藥物不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

前瞻性研究分析2010年1月至2015年1月在江西省腫瘤醫(yī)院淋巴血液腫瘤科住院并接受門冬酰胺酶及培門冬酶聯(lián)合化療的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料。80例患者均為初治。

1.2 治療方案

初治新診斷的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者隨機(jī)分入門冬酰胺酶組(對照組)及培門冬酶組(試驗(yàn)組)，患者均使用GELOX方案(吉西他濱：0.8 g/m2靜脈滴注 d1、d8，奧沙利鉑：130 mg 靜脈滴注 d1，門冬酰胺酶：6 000 IU/m2靜脈滴注 d2～8、或培門冬酶：2 500 IU/m2肌肉注射 d2)。對照組門冬酰胺酶劑量均為6 000 IU/m2，靜脈滴注d2～8；試驗(yàn)組，培門冬酶：2 500 IU/m2分3個(gè)部位肌肉注射 d2。門冬酰胺酶使用前行皮試，培門冬酶無需皮試。給藥前30 min 2組均給予靜脈注入地塞米松5 mg，鹽酸異丙嗪25 mg，肌肉注射，預(yù)防超敏反應(yīng)。

根據(jù)化療方案每3周重復(fù)1次，并根據(jù)患者體能狀態(tài)及不良反應(yīng)決定是否延期或者減量給藥。其他藥物按照常規(guī)劑量強(qiáng)度給予，同時(shí)根據(jù)患者對治療的耐受程度及不良反應(yīng)來調(diào)整后續(xù)療程的藥物劑量及化療間歇期。

1.3 療效判斷

采用2007年版Cheson標(biāo)準(zhǔn)將療效分為完全緩解(CR)、不確定完全緩解(CRu)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(PD)。

1.4 不良反應(yīng)判斷

不良反應(yīng)按照WHO評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床評估，分為0～4級。

1.5 觀察指標(biāo)

治療前后常規(guī)行血常規(guī)、生化(含肝腎功能)、乳酸脫氫酶(LDH)、凝血功能、心電圖檢查。每2周期化療后進(jìn)行CT及B超、核磁共振(MRI)等影像學(xué)檢查并評價(jià)療效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對病例資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，凡聯(lián)合方案治療2周以上者(包括2周)作為可評價(jià)療效病例。計(jì)量資料的分析采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

80例患者分成門冬酰胺酶組42例，培門冬酶組38例，男女比例、中位年齡2組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.1 療效

對照組及試驗(yàn)組在總有效率分別73.8%(31/42)、78.9%(30/38)，其中完全緩解率52.4%(22/42)、55.2%(21/38),部分緩解率21.0%(9/42)、23.6%(9/38)，穩(wěn)定19.0%(8/42)、15.8%(6/38)，進(jìn)展7.1%(3/42)、5.3%(2/38),2組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 不良反應(yīng)

門冬酰胺酶組42例，過敏反應(yīng)中以明顯的風(fēng)團(tuán)樣皮疹伴瘙癢為主要表現(xiàn)，有1例發(fā)生過敏性休克，經(jīng)吸氧、鎮(zhèn)靜，抗休克等處理后緩解。培門冬酶38例中，僅2例(5.2%)發(fā)生了典型的過敏反應(yīng)，以明顯的風(fēng)團(tuán)樣皮疹伴瘙癢為主要表現(xiàn)，有一過性喉頭異物感，經(jīng)吸氧、鎮(zhèn)靜等處理后很快緩解。無過敏性休克。見表1。

表1 2組不良反應(yīng)比較(例，%)

*為兩組比較P<0.05。

3 討論

大腸桿菌來源的L-ASP能特異性水解L-天門冬酰胺生成L-天冬氨酸和氨，使白血病細(xì)胞缺乏L-天冬酞胺合成能力，需要外源L-天冬酞胺供給其蛋白質(zhì)合成，L-Asp因耗竭體內(nèi)L-天冬酞胺而能夠特異地阻斷這一過程，從而干擾腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，達(dá)到抗腫瘤效果。目前臨床上常用L-AsP聯(lián)合其他抗腫瘤藥物治療ALL，可明顯提高療效，延長無病生存期。但由于目前所用的門冬酞胺酶來自大腸桿菌，近30%的患者因過敏反應(yīng)而放棄應(yīng)用，影響了正常治療的進(jìn)行，甚至有時(shí)危及生命;另外，L-Asp半衰期僅約20 h，在人體極易被降解，為保持必要的藥物濃度，患者需每日或隔日用藥，連用6～9次，這樣多次使用同一制劑也是引起患者過敏反應(yīng)的重要的原因之一。2010年劉芳等[1]報(bào)道5l例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者，隨機(jī)分為培門冬酶組和L-asp組。培門冬酶組總有效率為96%，L-asp組總有效率為100%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組之間的不良反應(yīng)差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2008年Sedki等[2]報(bào)道9例兒童復(fù)發(fā)難治急性淋巴瘤，接受脂質(zhì)體柔紅霉素聯(lián)合培門冬酶治療，8例患者達(dá)到CR(88.8%)。2011年，F(xiàn)aderl等[3]報(bào)道的一項(xiàng)復(fù)治的成人急性淋巴細(xì)胞白血病的研究結(jié)果顯示，90例患者均使用hyper CVAD/MA聯(lián)合門冬酰胺酶方案，其中62例患者使用L-asp，總有效率為57%，28例使用培門冬酶，總有效率為79%，兩組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是培門冬酶給藥顯然更為方便，過敏反應(yīng)發(fā)生率低。培門冬酶治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的報(bào)道少見，均提示治療有效，但病例數(shù)都很少[4]。文獻(xiàn)報(bào)道的培門冬酶不良反應(yīng)和L-asp相同，包括肝功能損傷、急性胰腺炎、凝血異常、高脂血癥以及過敏反應(yīng)[1,4]。本研究對使用門冬酰胺酶和培門冬酶聯(lián)合化療的80例初治NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，分別使用門冬酰胺酶與含培門冬酶的方案進(jìn)行治療，全部患者的耐受性均良好，治療總有效率76%～78%，低于文獻(xiàn)報(bào)道水平，治療期間不良反應(yīng)包括肝功能損傷、高脂血癥、血糖異常、消化道反應(yīng)、纖維蛋白原下降、PT延長，過敏反應(yīng)、急性胰腺炎，無出血及血栓發(fā)生。相對于文獻(xiàn)報(bào)道，本研究中治療所致不良反應(yīng)種類增加，可能是因?yàn)楸窘M患者均接受了培門冬酶與其他藥物的聯(lián)合化療方案，出現(xiàn)的不良反應(yīng)是所有化療藥物共同作用的結(jié)果。

綜上所述，培門冬酶的過敏發(fā)生率較L-asp明顯減低，雖然存在較多其他不良反應(yīng)，但都在可耐受和可控范圍內(nèi)。因此該藥安全性較好，且給藥簡單，臨床使用方便。對于初治NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者均屬于可選擇用藥。但是由于本組病例數(shù)少，培門冬酶和L-asp療效等同，是否可以作為T細(xì)胞淋巴瘤一線治療用藥，目前需要病例及時(shí)間的論證。

[1] 劉 芳，郜 堯，張 麗，等.培門冬酶治療兒童初發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病的遠(yuǎn)期療效〔J〕.中國小兒血液與腫瘤雜志，2010，15(4)：254-257.

[2] Sedki M,Vannier JP,Leverger G,et al.Liposomal daunorubicin(Daunoxome)and polyethylated glycol conjugated asparaginase(PEG-ASPA)in children with relapsed and mfractory acute lymphoblastic leukemia treated on compa.Ⅲ,donate basis〔J〕.J Egypt Natl Canc Inst，2008，20(1)：55-62.

[3] Faded S，Thomas DA，O’Brien S，et al.Augmented hyper-CVAD based on dose.intensified vincristine.dexamethasone，and asparaginase in adult acute lymphoblastic leukemia salvage therapy〔J〕.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2011，11(5)：54-59.

[4] Reyes VE Jr,Al-Saleem T,Robu VG，et aI.Extmnodal NK/T—cell lymphoma nasal type：efficacy of Pegasparaginase.Report oftwo patients from the United Sales and review of literature〔J〕.Leuk Res，2010，34(1)：e50-e54.

(編輯：甘 艷)

330029 江西省腫瘤醫(yī)院

涂 瑾

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.11.055

R730.5

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1001-5930(2016)11-1913-02

2016-04-07

2016-06-24)