來曲唑聯(lián)合唑來膦酸治療ER/PR陽性的絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效分析

何玉峰，陳進(jìn)，魯光平，周雪峰，潘驥群

(南通大學(xué)附屬東臺醫(yī)院，江蘇東臺224200)

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來曲唑聯(lián)合唑來膦酸治療ER/PR陽性的絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效分析

何玉峰，陳進(jìn)，魯光平，周雪峰，潘驥群

(南通大學(xué)附屬東臺醫(yī)院，江蘇東臺224200)

目的 評價(jià)來曲唑聯(lián)合唑來膦酸治療雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)陽性的絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效。方法 絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者124例，ER陽性69例，PR陽性55例，ER、PR均陽性43例。采用來曲唑聯(lián)合唑來膦酸治療64例(聯(lián)合組)，采用唑來膦酸治療26例(唑來膦酸組)，采用來曲唑治療34例(來曲唑組)。觀察三組骨轉(zhuǎn)移灶治療效果、骨轉(zhuǎn)移性疼痛鎮(zhèn)痛效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 唑來膦酸組完全緩解0例、部分緩解2例、穩(wěn)定7例、進(jìn)展17例，有效率34.6%；來曲唑組分別為0、3、11、20例和41.2%；聯(lián)合組分別為2、10、28、24例和62.5%；聯(lián)合組有效率高于唑來膦酸組和來曲唑組(P均<0.05)。唑來膦酸組鎮(zhèn)痛顯效4例、有效7例、無效15例，鎮(zhèn)痛有效率為57.7%；來曲唑組分別為5、10、19例和55.9%；聯(lián)合組分別為12、37、15例和76.6%；聯(lián)合組鎮(zhèn)痛有效率高于唑來膦酸組和來曲唑組(P均<0.05)。唑來膦酸組發(fā)生發(fā)熱5例、流感樣癥狀3例、晚期骨關(guān)節(jié)癥狀0例、低鈣血癥3例、腎功能一過性損害1例，來曲唑組分別為0、1、5、4、0例，聯(lián)合組分別為12、8、8、5、2例，三組不良反應(yīng)發(fā)生情況相比，P均>0.05。結(jié)論 來曲唑聯(lián)合唑來膦酸治療ER/PR陽性的絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者可縮小骨轉(zhuǎn)移灶，緩解骨痛，且不良反應(yīng)較輕，效果優(yōu)于來曲唑或唑來膦酸單藥應(yīng)用。

乳腺癌；來曲唑；唑來膦酸；雌激素受體；孕激素受體

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1]，全球每年新發(fā)病例約140萬[2]?；颊呒词菇邮芟到y(tǒng)的綜合治療，仍然會出現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。研究[3]表明，乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有器官傾向性，約70%會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常引起頑固性骨痛、高鈣血癥、病理性骨折、功能障礙等一系列骨相關(guān)事件(SREs)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡[4]。雙膦酸鹽是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，能夠降低SREs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減輕骨轉(zhuǎn)移性疼痛，糾正骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥[5]。第三代含氮雙膦酸鹽化合物唑來膦酸已廣泛用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療[6]。對于雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)陽性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線治療，化療與內(nèi)分泌治療的總生存期無顯著性差異[7]。在乳腺癌的內(nèi)分泌治療藥物中，以來曲唑最為常用[8]。我們于2009年10月～2014年12月采用來曲唑聯(lián)合唑來膦酸治療ER/PR陽性的絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，取得一定療效，現(xiàn)收集其臨床資料，總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者124例，年齡52～78歲、中位年齡56.7歲。所有病例均經(jīng)病理診斷證實(shí)，其中導(dǎo)管癌97例、小葉癌18例、硬癌2例、單純癌7例。ER陽性69例，PR陽性55例，ER、PR均陽性43例。既往有手術(shù)史、放化療史及他莫昔芬治療史者停用≥4周，所有患者治療前均未接受雙膦酸鹽藥物治療。經(jīng)X線、CT、MRI、ECT等影像學(xué)檢查提示有腫瘤溶骨性或混合性骨破壞，有脊椎、四肢骨干、骨盆、肋骨等處轉(zhuǎn)移，且有中重度骨痛。預(yù)計(jì)生存時間>3個月，自然絕經(jīng)時間1年以上。排除肝腎功能嚴(yán)重障礙者、雙膦酸鹽過敏者、不能自我評估疼痛程度者。采用唑來膦酸治療26例(唑來膦酸組)，以唑來膦酸粉針4 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，靜滴至少15 min，每4周重復(fù)1次，持續(xù)12個月；采用來曲唑治療34例(來曲唑組)，口服來曲唑片2.5 mg，1次/d，如病情穩(wěn)定，計(jì)劃持續(xù)5年；采用來曲唑聯(lián)合唑來膦酸治療64例(聯(lián)合組)。三組一般資料具有可比性。詳見表1。三組連續(xù)治療3個月后進(jìn)行療效評價(jià)，臨床獲益者繼續(xù)口服來曲唑或靜滴唑來膦酸治療，同時給予補(bǔ)充鈣劑。

表1 三組年齡、病理類型、ER陽性、PR陽性、HER-2陽性情況比較

1.2 資料分析方法 觀察三組骨轉(zhuǎn)移灶治療效果、骨轉(zhuǎn)移性疼痛鎮(zhèn)痛效果評價(jià)情況、毒性反應(yīng)發(fā)生情況。治療骨轉(zhuǎn)移灶療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：病灶增大或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展(PD)，病灶無變化為穩(wěn)定(SD)，溶骨性病灶的體積部分縮減或再鈣化、密度減低至少4周為部分緩解(PR)，影像學(xué)檢查所有病灶完全消失至少4周為完全緩解(CR),以CR+PR+SD計(jì)算有效率。骨轉(zhuǎn)移性疼痛鎮(zhèn)痛效果根據(jù)按視覺模擬評分(VAS)分為4級，無痛為0級，輕度疼痛、可耐受為Ⅰ級，中度疼痛、影響睡眠、需要服用止痛藥為Ⅱ級，重度疼痛、嚴(yán)重影響睡眠、可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動體位、需要止痛劑為Ⅲ級。疼痛分級下降2級為顯效，疼痛分級下降1級為有效，疼痛分級無變化或上升為無效，以顯效和有效之和計(jì)算總有效率。不良反應(yīng)按WHO不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評定，觀察患者用藥后是否出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉疼痛、惡心嘔吐、肝腎功能異常和骨骼相關(guān)事件等。

2 結(jié)果

2.1 治療骨轉(zhuǎn)移灶效果 唑來膦酸組CR 0例、PR 2例、SD 7例、PD 17例，有效率34.6%；來曲唑組分別為0、3、11、20例和41.2%；聯(lián)合組分別為2、10、28、24例和62.5%；聯(lián)合組有效率高于唑來膦酸組和來曲唑組(P均<0.05)。

2.2 骨轉(zhuǎn)移性疼痛鎮(zhèn)痛效果 唑來膦酸組鎮(zhèn)痛顯效4例、有效7例、無效15例，鎮(zhèn)痛有效率為57.7%；來曲唑組分別為5、10、19例和55.9%；聯(lián)合組分別為12、37、15例和76.6%；聯(lián)合組鎮(zhèn)痛有效率高于唑來膦酸組和來曲唑組(P均<0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 唑來膦酸組發(fā)生發(fā)熱5例、流感樣癥狀3例、晚期骨關(guān)節(jié)癥狀0例、低鈣血癥3例、腎功能一過性損害1例，來曲唑組分別為0、1、5、4、0例，聯(lián)合組分別為12、8、8、5、2例，三組不良反應(yīng)發(fā)生情況相比，P均>0.05。

3 討論

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的多步驟過程[9]，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移最常見的轉(zhuǎn)移部位是富含紅髓的骨骼干骺端，可能與該部位骨骼結(jié)構(gòu)復(fù)雜、血流緩慢、血供豐富有關(guān)。骨髓產(chǎn)生特異的黏附分子能夠捕獲播散性乳腺癌細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞在形成克隆性增殖前，在低氧、低pH、高鈣及富血供的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移灶局部微環(huán)境內(nèi)通過適應(yīng)性“休眠”，逃避化療藥物殺傷，成為腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的根源[10]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的成功與否主要取決于腫瘤細(xì)胞和骨局部微環(huán)境相互協(xié)調(diào)的結(jié)果[11]。PR陽性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移多具有如下病情特點(diǎn)：一般不會直接威脅生命；治療手段較多；不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者生存期相對較長；伴有疼痛的骨轉(zhuǎn)移往往嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。HR陽性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療原則應(yīng)以全身治療為主，如果病情進(jìn)展緩慢首先考慮內(nèi)分泌治療、分子靶向治療、局部放療、雙膦酸鹽類骨改良藥物治療等，大多可以預(yù)防和治療SREs。如果病情進(jìn)展迅速往往需要選擇化療、靶向治療等治療手段。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移多為成骨性破壞和溶骨性破壞兩種類型并存，且以溶骨性破壞為主[12]。唑來膦酸可抑制破骨細(xì)胞活性、誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡從而抑制骨吸收，還可降低血清鈣、磷水平，增加尿鈣和尿磷的排泄。唑來膦酸抗乳腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制與調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期、影響細(xì)胞分子信號通路、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境及抗血管生成等有關(guān)[13]。Hasegawa等[14]研究顯示，唑來膦酸聯(lián)合新輔助化療對絕經(jīng)后及三陰乳腺癌患者有抗腫瘤作用。Coleman等[15]發(fā)現(xiàn)輔助使用唑來膦酸雖不能延長總生存時間，但能夠降低乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。還有研究[16]表明，唑來膦酸聯(lián)合姑息性放療可減少乳腺癌骨轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的SREs。本研究表明，唑來膦酸組治療ER/PR陽性的絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者能夠促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移病灶修復(fù)，減輕疼痛，且唑來膦酸與來曲唑聯(lián)用可進(jìn)一步使骨轉(zhuǎn)移灶縮小、消失，提高疼痛緩解率，與Wagner-Johnston等[17]的研究結(jié)果相吻合。

來曲唑系第三代芳香化酶抑制劑，它通過高選擇性抑制芳香化酶使雌激素產(chǎn)生減少從而達(dá)到治療絕經(jīng)后激素依賴腫瘤的目的。ER/PR陽性的絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者往往經(jīng)歷過多次抗腫瘤治療，治療耐受性差，以來曲唑?yàn)榇淼膬?nèi)分泌治療不良反應(yīng)較少，患者治療依從性及耐受性較好。臨床研究[18]顯示，來曲唑持續(xù)治療5年較他莫昔芬能顯著提高絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌的治療有效率，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。另外，老年女性患者由于年齡生理因素，本身存在一定程度的骨礦物質(zhì)密度降低及骨質(zhì)疏松，在抗腫瘤治療過程中又存在治療性骨質(zhì)丟失[19]，更易導(dǎo)致SREs。美國及歐洲的治療指南建議對這部分患者可考慮使用雙膦酸鹽和(或)地諾單抗。鑒于雙膦酸鹽使用后可能出現(xiàn)肌肉骨骼酸痛、腎功能損害等并發(fā)癥，有學(xué)者認(rèn)為對于腎功能儲備欠佳的老年患者，使用地諾單抗可能更具有優(yōu)勢[20]。Majithia等[21]采用來曲唑聯(lián)合唑來磷酸方案治療激素受體陽性且骨密度總分≤-2.0的乳腺癌患者，結(jié)果顯示該方案可減輕老年患者的骨密度降低趨勢。本研究結(jié)果表明，唑來膦酸組及聯(lián)合組均出現(xiàn)一過性腎功能損害，經(jīng)對癥處理后恢復(fù)，且三組不良發(fā)應(yīng)發(fā)生情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明聯(lián)合用藥不良反應(yīng)無明顯增加，安全性較高。此外，由于客觀條件所限及隨訪時間較短，本研究未能對唑來膦酸聯(lián)合來曲唑在減少患者骨丟失及降低SREs發(fā)生率方面進(jìn)行評價(jià)，今后將進(jìn)一步加強(qiáng)隨訪，評估遠(yuǎn)期不良反應(yīng)及療效。

綜上所述，來曲唑聯(lián)合唑來磷酸治療ER/PR陽性的絕經(jīng)后乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者可縮小骨轉(zhuǎn)移灶，緩解骨痛，不良反應(yīng)較輕，有一定推廣應(yīng)用價(jià)值。

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鹽城市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才基金項(xiàng)目(035)；鹽城市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展計(jì)劃基金項(xiàng)目(YK2014084)。

魯光平(E-mail： lgpyjsh@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.35.021

R735.7

B

1002-266X(2016)35-0065-03

2016-05-16)