臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的短期療效及安全性分析

喬利軍，盧愛(ài)麗，馮梅，高紅霞，招遠(yuǎn)祺

(廣東省中醫(yī)院，廣州 510006)

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論著·

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的短期療效及安全性分析

喬利軍，盧愛(ài)麗，馮梅，高紅霞，招遠(yuǎn)祺

(廣東省中醫(yī)院，廣州 510006)

目的 探討臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的效果及安全性。方法 29例ALS患者接受4次UC-MSCs移植治療(蛛網(wǎng)膜下腔注射，2×107～5×107個(gè)細(xì)胞/次)。比較治療前后肌萎縮側(cè)索硬化功能評(píng)分量表(ALSFRS-R)評(píng)分、改良醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(MRC)評(píng)分，對(duì)安全性指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療后6個(gè)月以呼吸衰竭、死亡等為終點(diǎn)事件進(jìn)行隨訪。結(jié)果 ALSFRS-R評(píng)分：治療前后總分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后第14天穿衣和衛(wèi)生評(píng)分明顯高于治療前(P=0.036)；治療后第28天，言語(yǔ)、穿衣和衛(wèi)生功能評(píng)分明顯高于治療前(P分別為0.032、0.015)，且言語(yǔ)功能評(píng)分明顯高于治療后第14天(P=0.040)。MRC評(píng)分：治療后第14天上肢肌群肌力評(píng)分明顯高于治療前(P=0.050)，治療第28天上肢肌群肌力評(píng)分進(jìn)一步增加(P=0.036)。隨訪至治療后6個(gè)月，1例患者于治療后第3個(gè)月因呼吸衰竭死亡，其余患者無(wú)嚴(yán)重不良事件。結(jié)論 UC-MSCs移植治療ALS短期效果好且較為安全。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞；肌萎縮側(cè)索硬化癥；ALSFRS-R評(píng)分；MRC評(píng)分；安全性

肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是人類運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的一種特發(fā)性嚴(yán)重的神經(jīng)變性病，其選擇性累及脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核以及錐體束，是成人運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的最常見(jiàn)類型[1]。近年來(lái)對(duì)ALS的發(fā)病機(jī)制雖已有初步認(rèn)識(shí)。但自1996年美國(guó)FDA批準(zhǔn)利魯唑用于ALS的治療以來(lái)，目前尚無(wú)新的有效治療方法[2]。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)具有修復(fù)受損組織[3]、利于造血重建[4]和調(diào)節(jié)免疫功能[5]的功效，其向神經(jīng)細(xì)胞分化的能力為ALS的治療帶來(lái)新的希望[6]。本研究探討UC-MSCs移植治療ALS的短期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年4月～2012年12月我院收治的29例ALS患者，男24例、女5例，就診年齡38～73(55.86±9.35)歲，病程0.5～11(2.76±2.29)年。均符合中國(guó)ALS診斷和治療指南[1]及世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟1994年EI Escorial會(huì)議上制定的ALS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②一般狀況可，生命體征平穩(wěn)；③本人或家屬、委托人自愿接受干細(xì)胞治療，并已經(jīng)簽署干細(xì)胞治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①休克、全身衰竭等危重情況及不能配合檢查者；②晚期惡性腫瘤者；③存在全身嚴(yán)重感染疾患者；④合并嚴(yán)重臟器功能障礙者；⑤凝血功能障礙者；⑥血清病原學(xué)檢查陽(yáng)性者，如HIV抗體陽(yáng)性，梅毒抗體RPR陽(yáng)性；⑦嚴(yán)重精神障礙者。本研究通過(guò)廣東省中醫(yī)藥局審批，具有干細(xì)胞治療資質(zhì)，本治療方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào)：B2016-061-01)。

1.2 UC-MSCs分離與培養(yǎng) UC-MSCs由深圳市北科細(xì)胞工程研究所提供。取足月順產(chǎn)、無(wú)并發(fā)癥的新生兒臍帶，生理鹽水沖洗，切割至乳糜狀，接種于75 cm培養(yǎng)瓶中，每瓶含20 mL低糖細(xì)胞培養(yǎng)基(DMEM)完全培養(yǎng)液(含10%胎牛血清)，置37 ℃、5% CO2飽和濕度培養(yǎng)箱培養(yǎng)。24～48 h后換液，去掉非貼壁細(xì)胞，之后每3天以低糖DMEM完全培養(yǎng)液換液1次。培養(yǎng)至貼壁細(xì)胞90%融合時(shí)，用0.25%胰蛋白酶消化，按1∶3的比例傳代，擴(kuò)增后的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)計(jì)數(shù)并鑒定。檢測(cè)艾滋病病毒抗體、梅毒抗體、肝炎標(biāo)志物5項(xiàng)、TORCH 5項(xiàng)，檢測(cè)合格后制備成UC-MSCs懸液，每份細(xì)胞數(shù)量為2×107～5×107個(gè)。

1.3 UC-MSCs移植 患者取側(cè)臥位，成人取L3～L4椎間隙為穿刺點(diǎn)，局部麻醉后進(jìn)針，在無(wú)菌操作下將UC-MSCs緩慢注入蛛網(wǎng)膜下腔，術(shù)后去枕平臥6 h，每個(gè)療程進(jìn)行4次移植治療。具體方法參照《干細(xì)胞應(yīng)用新技術(shù)》[8]。

1.4 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①臨床效果：治療前及治療后行修訂的肌萎縮側(cè)索硬化功能量表(ALSFRS-R)評(píng)分(總分48分；0分為嚴(yán)重受損，48分為正常)[9]、改良的醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)肌力評(píng)定量表(MRC)評(píng)分(滿分為12分，評(píng)分越高說(shuō)明肌力越好)[10]。②安全性觀察：觀察治療過(guò)程中不良反應(yīng)(發(fā)熱、頭痛、過(guò)敏)發(fā)生情況。觀察實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)、肝腎功能、艾滋病病毒抗體、梅毒抗體、肝炎標(biāo)志物、腫瘤標(biāo)志物)及心電圖變化。③隨訪：治療后6個(gè)月以呼吸衰竭、死亡等為終點(diǎn)事件進(jìn)行隨訪。

2 結(jié)果

本組29例ALS患者均完成治療，進(jìn)入結(jié)果分析，中途無(wú)脫落，其中1例血常規(guī)數(shù)據(jù)、3例肝功能數(shù)據(jù)、1例腎功能數(shù)據(jù)、4例腫瘤標(biāo)志物數(shù)據(jù)缺失。

2.1 臨床效果

2.1.1 ALSFRS-R評(píng)分 移植治療后第14天，穿衣和衛(wèi)生能力評(píng)分高于治療前(P=0.036)，總分及其余功能區(qū)評(píng)分均無(wú)明顯變化(P均>0.05)。治療后第28天，言語(yǔ)、穿衣和衛(wèi)生能力評(píng)分明顯高于治療前(P分別為0.032、0.015)，言語(yǔ)功能評(píng)分明顯高于治療后第14天(P=0.040)，總分及其余功能區(qū)評(píng)分與治療前及治療后第14天比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 29例ALS患者UC-MSCs移植治療前后ALSFRS-R評(píng)分比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與治療后第14天比較，*P<0.05。

2.1.2 MRC評(píng)分 UC-MSCs移植治療后第14天，上肢肌群肌力評(píng)分明顯高于治療前(P=0.050)，治療第28天，上肢肌群肌力評(píng)分比治療前進(jìn)一步升高(P=0.036)；頸部及下肢肌群肌力評(píng)分高于治療前，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 29例ALS患者UC-MSCs移植治療前后MRC評(píng)分比較

注：與治療前比較，△P≤0.05。

2.2 安全性觀察 本組2例出現(xiàn)自限性發(fā)熱反應(yīng)(體溫<38.0 ℃)，未經(jīng)處理，分別持續(xù)6、8 h自行降至正常。1例出現(xiàn)頭暈，腰穿腦脊液壓力為70 mmH2O，經(jīng)補(bǔ)液支持治療后癥狀消失。4例出現(xiàn)局部疼痛，考慮與腰椎穿刺術(shù)操作有關(guān)，經(jīng)對(duì)癥治療后疼痛均緩解。7例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、13例患者甲胎蛋白(AFP)高于治療前(P均<0.01)，排除感染性及腫瘤性疾病，未處理，3個(gè)月后均降至正常范圍。29例患者肝腎功能、艾滋病病毒抗體、梅毒抗體、肝炎標(biāo)志物、心電圖等指標(biāo)治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.3 終點(diǎn)事件隨訪 隨訪6個(gè)月，1例于治療后3個(gè)月死于呼吸衰竭，其余28例無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

ALS是由皮質(zhì)、腦干及脊髓上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受侵導(dǎo)致的一種漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病，人群患病率高達(dá)7.4/100 000[11]。無(wú)論最初累及上或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，最終均表現(xiàn)為肢體和延髓上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害并存。過(guò)去的20年間超過(guò)50種藥物被用于ALS的治療，但只有利魯唑被證實(shí)對(duì)ALS具有一定的治療作用[12]。ALS呈進(jìn)行性和致殘性病程，患者最終多死于呼吸肌麻痹或并發(fā)的呼吸道感染，生存期限從數(shù)月到10余年，平均3～5年[1,11,13]。本研究納入的29例ALS患者，病程(2.76±2.29)年，最長(zhǎng)為11年。鑒于ALS的進(jìn)展性和致命性，尋找新的有效療法尤為重要，應(yīng)用干細(xì)胞移植來(lái)阻止或延緩ALS的進(jìn)展逐漸成為臨床研究熱點(diǎn)。臍帶已成為除骨髓以外的重要干細(xì)胞來(lái)源，具有來(lái)源充足、免疫原性更弱、供者無(wú)痛苦、不涉及倫理問(wèn)題、傳播疾病的概率低、含有的干細(xì)胞豐富等優(yōu)點(diǎn)[14]。

目前，已有學(xué)者報(bào)道采用干細(xì)胞治療ALS[10,15～23]。部分研究結(jié)果顯示，干細(xì)胞移植治療后ALS患者的FVC、ALSFRS、Norris及MRC評(píng)分維持在穩(wěn)定水平[10,15]；另有研究結(jié)果顯示，干細(xì)胞移植治療可明顯改善ALS患者的FVC、ALSFRS和Norris評(píng)分[17～19,21～23]。因而干細(xì)胞移植治療ALS的療效仍不確切。本研究以UC-MSCs作為干細(xì)胞主要來(lái)源，治療前后ALSFRS-R總分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后ALS患者的言語(yǔ)、穿衣和衛(wèi)生能力評(píng)分明顯高于治療前，說(shuō)明VC-MSCs移植改善功能方面近期療效明顯。改良MRC評(píng)分反可反映ALS患者肌群的肌力情況及神經(jīng)功能受損程度，對(duì)各功能區(qū)MRC評(píng)分的前后比較顯示，治療后第14天，上肢肌群肌力較治療前顯著改善；治療第28天，上肢肌群肌力有進(jìn)一步改善。通過(guò)治療前后ALSFRS-R、MRC評(píng)分的比較，表明UC-MSCs移植對(duì)ALS患者的言語(yǔ)、肢體運(yùn)動(dòng)功能、生活能力有一定的改善作用。

UC-MSCs移植常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括輕度的發(fā)熱、頭暈、腰痛、臀部疼痛、肢痛等，分析原因可能與移植后輕度的免疫排斥反應(yīng)、低顱壓綜合征、穿刺部位脊膜刺激征或穿刺點(diǎn)韌帶損傷有關(guān)，這些不良反應(yīng)癥狀輕微，經(jīng)對(duì)癥治療多在3天內(nèi)消失。

本研究7例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)治療后第28天明顯高于治療前，但無(wú)發(fā)熱及感染，后均降至正常范圍；白細(xì)胞升高可能系干細(xì)胞移植后輕度的免疫反應(yīng)引起。有研究者發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞移植過(guò)程中靜推地塞米松防止變態(tài)反應(yīng)也可導(dǎo)致一過(guò)性的白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高[22]。AFP是在胚胎時(shí)期由胎兒肝細(xì)胞及卵黃囊產(chǎn)生的一種特異性球蛋白，在成人血清中含量極低，是肝癌的特異性標(biāo)志。本研究所有患者治療前已排除腫瘤病史，治療后第28天AFP明顯高于治療前。其升高的原因可能是本研究所用干細(xì)胞來(lái)源于臍血，而臍血中可能含有較高的AFP[24,25]。CEA為臨床常用的一個(gè)廣譜腫瘤標(biāo)志物，在胃癌、直腸癌、胰腺癌、甲狀腺髓樣癌、乳腺癌和肺癌等病程監(jiān)測(cè)中有重要意義，本組患者治療前后CEA改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果提示，UC-MSCs移植治療ALS短期內(nèi)無(wú)明顯致瘤性。其余安全性指標(biāo)、如肝腎功能、艾滋病病毒抗體、梅毒抗體、肝炎標(biāo)志物、心電圖等，治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示UC-MSCs移植治療ALS在短期內(nèi)安全性良好。

本研究隨訪結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的免疫排斥反應(yīng)或者腫瘤。少數(shù)患者病情持續(xù)進(jìn)展，大部分患者病情維持在治療后水平。提示ALS病機(jī)復(fù)雜，UC-MSCs移植治療ALS在短期內(nèi)可明顯改善患者的神經(jīng)功能癥狀，但是長(zhǎng)期療效還有待進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，UC-MSCs移植治療ALS短期內(nèi)安全有效，能顯著改善患者的言語(yǔ)、肢體運(yùn)動(dòng)功能等生活能力，增強(qiáng)上肢肌群肌力，提高患者的生活質(zhì)量，延緩病情發(fā)展，但不能逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。本研究存在周期較短、樣本量較少、未設(shè)置病例對(duì)照研究等方面的不足，關(guān)于UC-MSCs移植治療ALS的遠(yuǎn)期療效及遠(yuǎn)期安全性還有待進(jìn)一步探討。

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Short-term efficacy and safety of transplantation of umbilical cord mesenchymal stem cells in treatment of amyotrophic lateral sclerosis

QIAOLijun,LUAili,FENGMei,GAOHongxia,ZHAOYuanqi

(GuangdongProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine,Guangzhou510006,China)

Objective To evaluate the short-term clinical efficacy and safety of transplantation of umbilical cord mesenchymal stem cells (UC-MSCs) in treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Methods Twenty-nine patients with ALS were treated with UC-MSCs transplantation for 4 times (lumbar puncture, 2×107to 5×107cells/time). Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS-R) and Medical Research Council (MRC) scale for assessment of muscle power were assessed before and after the transplant. Safety indexes were evaluated at the same time. Results No significant difference of ALSFRS-R scale was observed (P>0.05). There was a significant improvement in the dressing and health abilities in ALS patients on the 14th day after treatment (P=0.036), and the scores of verbal, dressing and health abilities on the 28th day after treatment were significantly higher than those before treatment (P=0.032, 0.015). In addition, the speech function was further improved compared with that on the 14th day after treatment (P=0.040). The strength of upper limb muscles was enhanced with the extension of treatment (P=0.050, 0.036, on the 14th and 28th day after treatment ). Followed up for 6 months after treatment, only 1 patient died of respiratory failure at the 3th month, and the remaining patients had no serious adverse events. Conclusions UC-MSCs transplantation is safe and effective for ALS in the short-term.

umbilical cord mesenchymal stem cells; amyotrophic lateral sclerosis; ALSFRS-R; MRC scale; safety

廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2015A030310436)；廣東省中醫(yī)藥管理局科研資助項(xiàng)目(20151210)。

喬利軍(1984-)，男，博士后，研究方向?yàn)榧?xì)胞治療中醫(yī)腦病的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail: qiaolijunwork@163.com

簡(jiǎn)介：招遠(yuǎn)祺(1978-)，男，博士、副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)腦病的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: tcm2008@126.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.36.001

R744.8

A

1002-266X(2016)36-0001-04

2016-02-25)