多b值擴(kuò)散加權(quán)成像評(píng)價(jià)恩度對(duì)人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤療效的實(shí)驗(yàn)研究

閆　霜，王云玲，王　紅，馬景旭，趙麗萍，賈文霄

（新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心，新疆 烏魯木齊　830063）

多b值擴(kuò)散加權(quán)成像評(píng)價(jià)恩度對(duì)人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤療效的實(shí)驗(yàn)研究

閆霜，王云玲，王紅，馬景旭，趙麗萍，賈文霄

（新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心，新疆 烏魯木齊830063）

目的：探討多b值擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）無創(chuàng)性評(píng)價(jià)恩度對(duì)人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤療效的應(yīng)用價(jià)值。方法：人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞株接種于48只裸鼠皮下，將48只裸鼠隨機(jī)分為2組，對(duì)照組和恩度組各24只，分別于治療前及治療后2 d、7 d、14 d進(jìn)行多b值擴(kuò)散加權(quán)成像檢查，觀察表觀擴(kuò)散系數(shù)ADC值的變化，分別于治療后2 d、7 d、14 d掃描后每組隨機(jī)處死8只裸鼠進(jìn)行病理免疫組化檢查。結(jié)果：治療后恩度組腫瘤ADC10b、ADChigh值逐漸升高，ADClow、ADCperf值逐漸減低，治療前后不同時(shí)間點(diǎn)4組觀察指標(biāo)差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F值分別為29.986、23.742、21.598、63.973，P＜0.05），恩度組組內(nèi)兩兩比較，ADC10b、ADChigh、ADCperf治療前、治療后2 d、7 d、14 d腫瘤觀察指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ADClow除治療后2 d、7 d組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余組內(nèi)兩兩比較觀察指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。恩度組治療后3個(gè)時(shí)間點(diǎn)ADCperf與MVD結(jié)果呈正相關(guān)（P＜0.05），ADC10b與MVD結(jié)果呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論：多b值擴(kuò)散加權(quán)成像掃描可以動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤模型在藥物治療后腫瘤組織的變化，可以被認(rèn)為是早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)抗腫瘤血管生成藥物療效的參考指標(biāo)。

結(jié)腸腫瘤；腫瘤移植；小鼠，裸；磁共振成像

常規(guī)MRI掃描仍是目前最常用的腫瘤療效評(píng)價(jià)的主要手段，但這種臨床療效不能及時(shí)準(zhǔn)確地反映腫瘤組織發(fā)生壞死的時(shí)間和程度，對(duì)于抗腫瘤血管藥物療效的評(píng)價(jià)存在明顯不足。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）是目前唯一無創(chuàng)檢測(cè)活體組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的方法。DWI在監(jiān)測(cè)腫瘤化療效果中具有一定的價(jià)值[1-3]。本研究建立人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤模型，利用DWI定量參數(shù)早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)抗腫瘤血管藥物恩度治療后的療效，并結(jié)合免疫組化結(jié)果行相關(guān)性分析，探討合適的多b值DWI在評(píng)價(jià)抗腫瘤血管藥物治療前后藥物療效的應(yīng)用價(jià)值。

1　資料與方法

1.1動(dòng)物模型和設(shè)計(jì)

人型結(jié)腸癌HT－29細(xì)胞株購于中科院上海細(xì)胞庫，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物BALB/c－nu裸鼠，雌雄不限，鼠齡6～8周，體質(zhì)量16～20 g，購于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，符合醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)SPF級(jí)飼養(yǎng)。收集濃度為（1×106個(gè)/mL）人型結(jié)腸癌HT－29細(xì)胞懸液，以0.1～0.2mL/只接種于裸鼠右后肢皮下，成功建立人結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤模型，將建模成功的48只人結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤模型隨機(jī)分為2組：對(duì)照組和恩度組各24只，恩度組按0.2mL/20g每天腹腔注射藥物，對(duì)照組每天腹腔注射等劑量的9%生理鹽水。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均在治療前行MRI掃描，然后對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行相應(yīng)的治療，分別于治療后2 d、7 d、14 d行MRI檢查，每次掃描后，每組均處死8只裸鼠，對(duì)腫瘤組織行病理免疫組化染色檢測(cè)。

1.2MRI檢查

采用荷蘭Philips 1.5T MR掃描儀，25mm實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專用顯微線圈，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物取俯臥位，常規(guī)T1WI （TR/TE=395/24ms）、T2WI（TR/TE=2 500/80ms）行冠狀位掃描，用以確定腫瘤的解剖位置，DWI（TR/TE= 2 000/66ms）行軸位掃描，層厚2.5mm，F(xiàn)OV 45mm，擴(kuò)散敏感因子（b值）在0～1 000 s/mm2范圍內(nèi)取10 個(gè)b值（分別為0s/mm2、50s/mm2、100s/mm2、150s/mm2、200 s/mm2、250 s/mm2、300 s/mm2、500 s/mm2、750 s/mm2、1 000 s/mm2）。應(yīng)用biomap軟件，獲得不同b值的表觀擴(kuò)散系數(shù)值（ADC）并用軟件擬合出ADC圖。應(yīng)用10個(gè)b值DWI圖像擬合出ADC10b圖，應(yīng)用（0 s/mm2、50 s/mm2、100 s/mm2）3個(gè)低b值擬合出ADClow圖，應(yīng)用（500 s/mm2、750 s/mm2、1 000 s/mm2）3個(gè)高b值擬合出ADChigh圖，將ADClow與ADChigh值之間的差異定義為ADCperf值，在1個(gè)ADC圖上劃取感興趣區(qū)（ROI），然后復(fù)制到同層面的其他b值的ADC圖上，DWI圖、ADC圖分別設(shè)置3個(gè)ROI并測(cè)量，計(jì)算其平均值作為最終測(cè)量值，獲得不同b值的ADC值。

1.3病理學(xué)檢查

分別于治療后2 d、7 d、14 d隨機(jī)處死對(duì)照組及恩度組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物8只，切取腫瘤組織，將裸鼠腫瘤組織進(jìn)行常規(guī)石蠟包埋，常規(guī)HE染色切片及免疫組織化學(xué)染色，微血管密度 （Microvessel density，MVD）測(cè)定，采用CD31抗體染色，判定標(biāo)準(zhǔn)采用目前國際上常用的Weidner改進(jìn)式方法：即先在低倍鏡（×100）下掃視整個(gè)玻片，找出MVD最大的“熱點(diǎn)”后，變換高倍鏡（×200）觀察并計(jì)數(shù)。記錄5個(gè)視野內(nèi)的微血管數(shù)，取其平均數(shù)作為MVD計(jì)數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包，數(shù)據(jù)均為定量資料，用±s表示，恩度組治療前后不同時(shí)間段ADC10b、ADChigh、ADClow、ADCperf值采用單因素方差分析，恩度組與對(duì)照組之間比較采用t檢驗(yàn)，組間差異采用LSD法兩兩比較，恩度組治療前后2個(gè)觀察指標(biāo)與MVD計(jì)數(shù)行Pearson相關(guān)性分析，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆N植成功率

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是人結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤模型，48只人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤均種植成功，成功率100%。

圖1　恩度組裸鼠結(jié)腸癌移植瘤各類ADC圖。圖1a為ADC10b、圖1b為ADClow圖、圖 1c為 ADChigh圖、圖1d為ADCperf圖，隨著b值的增加，ADC圖病灶顯示越清晰。Figure 1.The ADC imaging of nude mice with transplanted colon cancer in experimental group.Figure 1a:ADC10bmap.Figure 1b:ADClowmap.Figure 1c:ADChighmap.Figure 1d:ADCperfmap.With the increasing of b value,the lesions are showed more clearly in the ADC map.

2.2實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚆RI表現(xiàn)及分析

所有腫瘤常規(guī)MRI序列病變以長T1長T2信號(hào)為主，DWI病變以高信號(hào)為主，肉眼無法分辨治療前后不同時(shí)間點(diǎn)DWI上病灶信號(hào)強(qiáng)度的差異，將不同b值的DWI圖像輸入biomap軟件內(nèi)擬合出的ADC圖在治療前后均以稍低信號(hào)為主，隨著b值的增加，DWI的背景噪聲也隨之增加，不同b值的ADC圖見圖1。

治療后恩度組隨著治療前及治療后2 d、7 d、14 d時(shí)間不同，人結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤模型腫瘤實(shí)性部分 ADC10b、ADChigh值逐漸升高，ADClow、ADCperf值逐漸降低，治療前后不同時(shí)間點(diǎn)4組觀察指標(biāo)差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)單因素方差分析（F值分別為29.986、23.742、21.598、63.973，P＜0.05），說明ADC10b、ADChigh、ADClow、ADCperf各組治療后不同時(shí)間段人結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤模型腫瘤實(shí)性部分ADC值具有顯著性差異，見表1，恩度組組內(nèi)采用LSD法進(jìn)行均值多重比較顯示兩兩組間比較，ADC10b、ADChigh、ADCperf治療前、治療后2 d、7 d、14 d腫瘤組間觀察指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），ADClow除治療后2 d、7 d組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余組內(nèi)兩兩比較觀察指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　恩度組治療前后不同時(shí)間各類ADC值的測(cè)量結(jié)果（×10－3mm2/s）

2.3實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒±肀憩F(xiàn)及分析

隨著治療時(shí)間延長，在高倍鏡下計(jì)數(shù)5個(gè)視野內(nèi)微血管數(shù)，每高倍鏡下計(jì)數(shù)3次，取平均值作為MVD值，治療后2 d、7 d、14 d MVD值依次減少（圖2），MVD值分別為（8.8±1.6）條/視野、（6.9±1.4）條/視野、（4.4±1.0）條/視野。采用單樣本方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，四組微血管密度之間的差異具有顯著性，恩度組治療后3個(gè)時(shí)間點(diǎn)ADC10b與MVD結(jié)果成負(fù)相關(guān) （P＜0.05），ADCperf與MVD結(jié)果呈正相關(guān) （P＜0.05）且相關(guān)性較好，ADChigh及ADClow與MVD結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MVD與ADC的相關(guān)關(guān)系見表2。

圖2藥物治療后裸鼠結(jié)腸癌皮下移植瘤CD31病理染色，血管內(nèi)皮細(xì)胞束呈黃褐色，圖2a為治療后2 d，圖2b為治療后7 d，圖2c為治療后14 d，隨著治療時(shí)間的延長，血管內(nèi)皮細(xì)胞束逐漸減少。

Figure 2.CD31 staining of colon cancer xenograft in nude mice,with bundles of vascular endothelial cells which are dyed brown－yellow after drug treatment.Figure 2a:Two days after treatment.Figure 2b:Seven days after treatment.Figure 2c:Fourteen days after treatment.The number of vascular endothelial cells decreases gradually with time after treatment.

表2　免疫組化MVD結(jié)果與各類ADC值的相關(guān)性分析結(jié)果

3　討論

研究表明恩度是我國自主研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素，能特異性的抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞并抑制血管的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，可以抑制腫瘤新生血管的生成，并且可以抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移[4－5]。隨著功能影像學(xué)和分子影像學(xué)的發(fā)展，抗腫瘤血管生成藥物的臨床應(yīng)用，運(yùn)用影像學(xué)手段來研究腫瘤血管生成以及抗腫瘤血管生成藥物療效的評(píng)價(jià)已經(jīng)成為熱點(diǎn)。因此磁共振功能成像廣泛的應(yīng)用于對(duì)腫瘤治療療效的判斷，本研究通過DWI評(píng)價(jià)重組人血管內(nèi)皮抑素療效，評(píng)價(jià)其在抗腫瘤血管生成方面的作用。

DWI是通過無創(chuàng)性觀察水分子布朗運(yùn)動(dòng)反應(yīng)細(xì)胞功能變化和組織結(jié)構(gòu)的影像學(xué)方法，DWI對(duì)于細(xì)胞密度、腫瘤結(jié)構(gòu)、微環(huán)境改變等比較敏感，ADC值可以反映水分子活體組織中的擴(kuò)散能力[6－7]，敏感系數(shù)值（b值）是DWI的重要參數(shù)之一，b值的選取與圖像質(zhì)量、ADC值準(zhǔn)確與否相關(guān)。化療藥物可以引起腫瘤的微環(huán)境發(fā)生改變，DWI可無創(chuàng)性評(píng)價(jià)腫瘤放化療后腫瘤的內(nèi)部變化，當(dāng)腫瘤組織存在完整的細(xì)胞膜時(shí)，限制水分子的自由運(yùn)動(dòng)，ADC值較低，當(dāng)腫瘤組織壞死細(xì)胞膜破裂時(shí)，水分子自由運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，ADC值較高[8]，本研究可以觀察到，治療后恩度組隨著治療前及治療后2 d、7 d、14 d時(shí)間不同，人結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤模型腫瘤實(shí)性部分ADC10b、ADChigh值逐漸升高，ADClow、ADCperf值逐漸降低，認(rèn)為抗腫瘤血管藥物使腫瘤組織的壞死程度增加，細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞外間隙增加，水分子擴(kuò)散不受限，認(rèn)為ADC10b、ADChigh值隨著抗腫瘤血管藥物治療后值逐漸升高反應(yīng)與細(xì)胞密度減低、組織間隙增加有關(guān)，ADCperf值隨著抗腫瘤血管藥物治療后值逐漸減低，反應(yīng)腫瘤微循環(huán)血流灌注增加，在評(píng)價(jià)抗腫瘤血管藥物治療療效方面具有一定價(jià)值。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DWI取小b值或b值差小的時(shí)候，水分子運(yùn)動(dòng)的敏感性降低，其運(yùn)動(dòng)來自較快的血液流動(dòng)，組織的血液運(yùn)動(dòng)會(huì)影響組織信號(hào)的衰減程度，易受組織局部微循環(huán)的影響，穩(wěn)定性差；當(dāng)DWI取大b值或b值差大的時(shí)候，水分子運(yùn)動(dòng)的敏感性提高，水分子布朗運(yùn)動(dòng)對(duì)DWI信號(hào)影響程度增加，不受血流灌注的影響，更能反映治療后腫瘤結(jié)構(gòu)及細(xì)胞功能的早期變化[9-11]。

有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)藥物治療后由于病理變化的過程，不同時(shí)間ADC值的變化較復(fù)雜，可以降低也可以升高[12]，本研究表明，隨著治療時(shí)間的延長，MVD值隨之降低，經(jīng)恩度治療后，ADC值顯著上升，病理學(xué)證實(shí)為大量壞死組織形成。治療后2 d，腫瘤中心壞死，水分子自由擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)增加，ADC值增高，藥物抑制腫瘤血管新生，壞死區(qū)域細(xì)胞密度下降，MVD值下降，治療后7 d，腫瘤中心壞死范圍擴(kuò)大，ADC值繼續(xù)增高，藥物抑制新生血管作用加強(qiáng)，壞死區(qū)域范圍擴(kuò)大，細(xì)胞密度繼續(xù)下降，MVD值隨之下降，治療后14 d，藥物治療作用繼續(xù)加強(qiáng)，導(dǎo)致ADC值繼續(xù)增高，細(xì)胞密度繼續(xù)下降，MVD值持續(xù)下降。治療后ADC10b值與MVD值經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，表明ADC10b值的升高在一定程度上可以反映抗腫瘤血管藥物治療后腫瘤血管的關(guān)閉情況，治療后ADCperf值與MVD值經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)呈正相關(guān)，表明ADCperf值的升高在一定程度上可以反映抗腫瘤血管藥物后腫瘤細(xì)胞的增殖活性，說明血管新生對(duì)腫瘤實(shí)性部分ADC值有影響，ADC值反應(yīng)了組織的MVD，表明ADCperf值主要反映腫瘤微循環(huán)灌注狀態(tài)[13]。

綜上所述，在抗腫瘤血管生成藥物恩度治療后腫瘤血管生成減少，腫瘤組織壞死細(xì)胞膜完整性被破壞后，細(xì)胞外間隙增大，細(xì)胞內(nèi)水分子減少，導(dǎo)致水分子擴(kuò)散不受限，可以使ADC值升高，多b值DWI參數(shù)可以用來反映抗腫瘤血管藥物治療的變化，DWI成像可以提供活體組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的能力及腫瘤血流灌注的情況，可以無創(chuàng)性地監(jiān)測(cè)抗腫瘤血管生成藥物治療后腫瘤微環(huán)境的變化，DWI是一種無創(chuàng)、無需注射對(duì)比劑、可重復(fù)多次檢查的手段，可以作為監(jiān)測(cè)抗腫瘤血管藥物療效評(píng)價(jià)的檢查技術(shù)，有望成為評(píng)價(jià)治療腫瘤藥物療效的影像學(xué)方法，指導(dǎo)臨床抗腫瘤藥物的研究發(fā)現(xiàn)。

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Experimental study of multi-b value DW I to evaluate efficacy of endostar in human colon cancer xenograft in nude m ice

YAN Shuang,WANG Yun-ling,WANG Hong,MA Jing-xu,ZHAO Li-ping,JIA Wen-xiao
(Department of Radiology,the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830063,China)

Objective:To discuss the value of multi-b value DWI in evaluating efficacy of endostar in the human colon carcinoma xenograft tumor in nude mice non-invasively.M ethods:HT-29 human colon cancer cells were seeded in 48 nude mice.The 48 mice were randomly divided into two groups,the control group and the experimental group,with 24 mice in each.Multi-b value DWI was acquired before,2 days,7 days and 14 days after treatment.Change of apparent diffusion coefficient(ADC)was observed.Eight nude mice were sacrificed after scanning 2 days,7 days and 14 days after treatment,and immunohistochemical examination was done.Results:After treatment,ADC10band ADChighvalues of the tumor in endostar group increased gradually.ADClowand ADCperfvalues of the tumor in endostar group decreased gradually.There was statistically significant difference among four groups at different time points before and after treatment(F=29.986,23.742,21.598, 63.973,P＜0.05).In a paired comparison between time points,ADC10b,ADChighand ADCperfwere statistically different before,2 days,7 days and 14 days after treatment.ADClowwas statistically different between different time points,but not between 2 days and 7 days after treatment.The other indexes of the tumor were statistically different in the comparison of every two time points.In the experimental group,the ADCperfvalue was positively correlated with microvessel density(MVD)at three time points(P＜0.05)and the ADC10bvalue was negatively correlated with MVD(P＜0.05).Conclusion:Multi-b value DWI can evaluate dynamically the change of human colon tumor xenograft model in nude mice after drug treatment,which can be considered as a reference index of early anti-angiogenesis drug efficacy.

Colonic neoplasms;Neoplasm transplantation;Mice,nude;Magnetic resonance imaging

R735.35；R445.2

A

1008－1062（2016）07－0495－04

2015－09－22；

2015－12－29

閆霜（1989-），女，新疆阿勒泰人，在讀碩士研究生。E-mail：870441717@qq.com

賈文霄，新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心，830063。E-mail：jwxxj@sina.com

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（NO.81360214）。