非布司他治療中國(guó)高尿酸血癥的有效性及安全性的Meta分析

袁 碩陳本麗劉 鵬

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

非布司他治療中國(guó)高尿酸血癥的有效性及安全性的Meta分析

袁 碩1陳本麗1劉 鵬2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)非布司他治療高尿酸血癥有效性及安全性。方法：檢索1989～2016年國(guó)內(nèi)發(fā)表的關(guān)于非布司他治療高尿酸血癥的臨床療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。按既定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇，資料處理采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件做Meta分析處理。結(jié)果：研究共納入5個(gè)RCT，各實(shí)驗(yàn)的基線均可比。Meta分析結(jié)果表明：與應(yīng)用別嘌醇片方案相比，非布司他可以使血尿酸更容易降至正常范圍并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：非布司他具有良好的降低血清尿酸作用，并且對(duì)肝腎功能的損害更小，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，可以指導(dǎo)臨床。

非布司他；高尿酸血癥；別嘌醇片；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

高尿酸血癥（HUA）是因?yàn)猷堰蚀x紊亂和(或)尿酸排泄減少所致血尿酸超出正常范圍的一種代謝性疾病。而高尿酸血癥引起的痛風(fēng)的最主要原因，近幾年，許多國(guó)家高尿酸血癥引起的痛風(fēng)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢(shì)，發(fā)達(dá)國(guó)家成年人群中受到痛風(fēng)困擾的比率為1%～2%[1-4]，嚴(yán)重影響人們身體健康及生活質(zhì)量[5]?該文旨在收集在中國(guó)運(yùn)用非布司他治療高尿酸血癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而評(píng)估非布司他治療高尿酸血癥有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類(lèi)型：選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)于是否采用分配隱藏和盲法。研究文獻(xiàn)選取全文文獻(xiàn)，所選文章語(yǔ)種不受限制。（2）研究對(duì)象：采用《2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)?將HUA的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下．非同日兩次空腹血尿酸水平：男性 SUA＞420μ mol/L，女性SUA＞360μmol/L；年齡18～70周歲，性別不限；經(jīng)飲食控制 2周后血清尿酸濃度仍≥8.0mg/dl（480μ mol/L）的受試者；距離最近一次的痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)間間隔至少＞2周者；如為有懷孕可能的女性，必須妊娠試驗(yàn)陰性，不在哺乳期，并確認(rèn)正在接受為研究者所認(rèn)可的方法避孕，同意在整個(gè)研究過(guò)程中保持此避孕措施者；受試者知情，自愿簽署知情同意書(shū)，并同意按照試驗(yàn)方案的要求參加所有的訪視及檢查、治療。（3）治療措施：非布司他片80mg/d,別嘌醇片300mg/d對(duì)比降尿酸治療。（4）監(jiān)測(cè)指標(biāo)：血清尿酸、肝功能、腎功能、不良反應(yīng)等。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、Pubmed、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2016年6月。中文檢索關(guān)鍵詞包含非布司他；高尿酸血癥；別嘌醇片；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析等；英文檢索詞包括 Febuxostat;hyperuricemia;Allopurinol Tablets;randomized controlled trials;Meta analysis等。采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，并且手工探求納入文獻(xiàn)所參考的文獻(xiàn)，從而獲取一些必要的相關(guān)文獻(xiàn)信息。

1.3 資料提取

兩位研究者互相檢測(cè)所納入研究的結(jié)果，當(dāng)對(duì)某一研究結(jié)果有分歧時(shí)，通過(guò)深一步的討論或參照第 3位研究者的意見(jiàn)以決定是否納入該研究結(jié)果。對(duì)于某一研究所缺乏的資料通過(guò)聯(lián)系通訊作者來(lái)進(jìn)行補(bǔ)充。所提取數(shù)據(jù)包括：①一般資料：文章題目、第一作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源；②研究特征：研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施；③監(jiān)測(cè)指標(biāo)：如遇不同意見(jiàn)可通過(guò)進(jìn)一步討論或參照第 3位研究人員的意見(jiàn)來(lái)解決。如果所納入的試驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏，通過(guò)聯(lián)系該文獻(xiàn)的通訊作者獲取。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估采用Jadad表進(jìn)行分析，從隨機(jī)方法的選取、是否對(duì)隨機(jī)分配方案隱藏、是否用盲法、盲法的方案、是否使用意向性（ITT）分析等5個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估計(jì)分，每個(gè)方面計(jì)1分，共5分，得分大于或等于3分的文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)，得分小于 3分的文獻(xiàn)為低質(zhì)量文獻(xiàn)，要求所納入的文獻(xiàn)Jadad評(píng)分要大于或等于1分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行 Meta分析。對(duì)于計(jì)數(shù)資料的處理采用比值比（odds ratio, OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，而對(duì)于計(jì)量資料的處理則采用均數(shù)差（mean difference，MD）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，所有的效應(yīng)量均以95%CI表示。對(duì)于各納入研究結(jié)果間是否具有異質(zhì)性則采用χ2檢驗(yàn)，如果P＞0.05且I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若（P＜0.05，I2＞50%），則考慮兩者之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，然后分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來(lái)源，用以確定是否可以采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則只需對(duì)其作描述性分析。如需必要可應(yīng)用敏感性分析來(lái)檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照所設(shè)計(jì)的檢索策略和資料收集方法，查找到與本研究相關(guān)的文獻(xiàn) 342篇，閱讀文獻(xiàn)題目和去除重復(fù)的標(biāo)題進(jìn)行初步篩選后可獲得納入文獻(xiàn) 210篇；閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要共排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn) 160篇，再經(jīng)過(guò)閱讀全文并按納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行篩選，最終共納入5項(xiàng)RCT[6-10]，共282例患者（見(jiàn)圖1）。

圖1 納入研究流程圖

2.2 納入研究的一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究最終所納入的患者皆出生和生長(zhǎng)在中國(guó)，共有286例患者，患者情況均具可比性。5個(gè)研究[6-10]均提及隨機(jī)分組，但僅有一篇[8]對(duì)其分組方法進(jìn)行具體描述。5個(gè)研究均未提及雙盲。5個(gè)研究均沒(méi)有提及失訪和退出（表1）。

表1 納入研究的一般情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血尿酸

5個(gè)研究[6-10]都測(cè)定了用藥前后患者的血尿酸（UA）。因各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示非布司他 80mg/d和別嘌醇 300mg/d用藥前后患者的UA變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖2），提示前者降UA的效果優(yōu)于后者。

圖2 ALT的Meta分析森林圖

2.3.2 肝功能

5個(gè)研究[6-10]都測(cè)定了用藥前后患者的肝功能（ALT、AST）。因各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示非布司他 80mg/d和別嘌醇300mg/d用藥前后患者的肝功能（ALT、AST）變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3、4)，提示前者對(duì)肝功能損害風(fēng)險(xiǎn)性更低。

圖3 ALT的Meta分析森林圖

圖4 AST的Meta分析森林圖

2.3.3 腎功能

5個(gè)研究[6-10]都測(cè)定了用藥前后患者的腎功能（BUN、Cr）。因各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示非布司他 80mg/d和別嘌醇300mg/d用藥前后患者的腎功能（BUN、Cr）變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5、6)，提示前者對(duì)腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)性更低。

圖5 BUN的Meta分析森林圖

圖6 Cr的Meta分析森林圖

2.3.4 不良事件分析

5個(gè)研究[6-10]都記錄了用藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件的例數(shù)。Meta分析結(jié)果提示非布司他 80mg/d和別嘌醇 300mg/d用藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件的例數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖7），提示前者治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)性更低。

圖7 不良事件的Meta分析森林圖

3 討論

隨著社會(huì)的發(fā)展及人民生活水平的不斷提高，高尿酸血癥（HUA）的患者呈逐年上升趨勢(shì)，而由高尿酸血癥引起的痛風(fēng)更是影響人類(lèi)健康生活的一大因素。因此如何防治高尿酸血癥成為一個(gè)人類(lèi)必須面對(duì)的問(wèn)題，研究表明防治高尿酸血癥關(guān)鍵在于降低血尿酸。傳統(tǒng)的降尿酸常用藥物主要是非選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇[11]，但是由于其對(duì)嘌呤和嘧啶過(guò)程中的其他酶也有抑制作用，因而產(chǎn)生較多患者不耐受的副作用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展新一代降尿酸新藥選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他[11]應(yīng)運(yùn)而生。

本文通過(guò)對(duì)非布司他80mg/d和別嘌醇300mg/d治療高尿酸血癥患者前后血尿酸、肝功能、腎功能的變化及不良事件的發(fā)生率等方面進(jìn)行 Meta分析，最終得出非布司他 80mg/d和和別嘌醇300mg/d300mg/d治療高尿酸血癥患者對(duì)降低血尿酸的效果前者優(yōu)于后者，前者對(duì)肝、腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)性更低，前者治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)性更低。綜上所述非布司他80mg/d治療高尿酸血癥患者效果及安全性均優(yōu)于別嘌醇300mg/d的治療，而且有研究表明非布司他在降低血尿酸的同時(shí)還具有調(diào)節(jié)血脂的作用[6]。雖然大量研究表明非布司他治療高尿酸血癥效果優(yōu)于和別嘌醇，但是由于非布司他市場(chǎng)價(jià)格較貴在治療過(guò)程中還要具體個(gè)體化治療。

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Meta analysis of the efficacy and safety of non-Bu-he in the treatment of hyperuricemia in China

Objective: To evaluate the efficacy and safety of non - Bu - he in the treatment of hyperuricemia. Methods: a randomized controlled trial (RCT) was made to retrieve the clinical efficacy and safety of 1989-2016 in the treatment of hyperuricemia in China. According to the established inclusion and exclusion criteria, data processing used Man Rev 5.3 statistical software to do Meta analysis. Results: a total of 5 RCT were included in the study, and the baseline of each experiment could be compared. Meta analysis results show that: and application scheme of allopurinol tablets compared to non division cloth he can make blood uric acid more easily fell to the normal range and the difference was statistically significant. Conclusion: he has a good effect on reducing serum uric acid, and has less damage to liver and kidney function, lower incidence of adverse reactions, and can guide clinical treatment.

Febuxostat; hyperuricemia; allopurinol tablets; randomized controlled trials; Meta analysis

R589

A

1008-1151(2016)07-0084-03

2016-06-10

袁碩（1990－），男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)閮?nèi)分泌及代謝相關(guān)疾病的診療。