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    克拉霉素緩釋微丸的處方及制備工藝優(yōu)化

    2016-12-02 10:14:11沈靜李毅斌
    化工與醫(yī)藥工程 2016年5期
    關(guān)鍵詞:主藥大豆磷脂微丸

    沈靜 李毅斌

    (正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,南京 210023)

    克拉霉素緩釋微丸的處方及制備工藝優(yōu)化

    沈靜 李毅斌

    (正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,南京 210023)

    研制克拉霉素(CLM)緩釋微丸,先將其制備成速釋的固體分散體,再以固體分散體為原料,加入HPMC等骨架緩釋材料,擠出滾圓法制備克拉霉素緩釋微丸,并通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)以溶出度為指標(biāo)對(duì)處方進(jìn)行了優(yōu)化。得到最佳處方工藝篩選為:固體分散體時(shí)CLM與聚維酮(PVP)之比1∶2,CLM與PVP、大豆磷脂之比1∶2∶1;緩釋微丸中固體分散體的量為15 %,羥丙基甲基纖維素(HPMC)用量為4.5 %。克拉霉素緩釋微丸制備工藝簡(jiǎn)單易行,值得進(jìn)一步的工業(yè)化生產(chǎn)。

    克拉霉素;緩釋微丸;制備工藝;釋放度

    克拉霉素(Clarithromycin, CLM)是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的第三代抗生素藥物,其藥學(xué)和生物學(xué)特性均較優(yōu)[1],對(duì)常見(jiàn)革蘭氏陽(yáng)性菌、部分革蘭氏陰性菌、厭氧菌等具有良好的抗菌活性。對(duì)支原體、衣原體的獨(dú)特療效,是其他抗生素?zé)o法比及的??死顾啬褪苄粤己茫涣挤磻?yīng)發(fā)生率低[2],目前是小兒呼吸道感染的首選藥。將藥物開(kāi)發(fā)成緩釋制劑既保證藥物性質(zhì)穩(wěn)定又便于劑量分配,且服用便易[3]。在外層進(jìn)行包衣不僅使藥物長(zhǎng)效且掩蓋了味道,尤為兒童使用。本文以克拉霉素為主藥,先將其制備成速釋的固體分散體,再以固體分散體為原料,加入HPMC等骨架緩釋材料,擠出滾圓法制備克拉霉素緩釋微丸,并對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。

    1 儀器與材料

    ZRS-8型藥物溶出儀;BAS型電子天平;島津高效液相色譜儀LC-10A;多功能微丸機(jī)。

    克拉霉素(CLM)(中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào):130558—201303);羥丙基甲基纖維素(HPMC)、微晶纖維素(MCC)、大豆磷脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙腈(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);蒸餾水(自制);其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 克拉霉素緩釋微丸的制備

    將CLM、PVP和大豆磷脂混合,用無(wú)水乙醇溶解,于60 ℃水浴中蒸發(fā)至半干,然后轉(zhuǎn)入白色搪瓷盤(pán)中,70 ℃完全揮發(fā)去溶劑,-20 ℃放置4 h,60 ℃真空干燥12 h,粉碎過(guò)80目篩,得CLM固體分散體,備用。按處方量稱(chēng)取CLM固體分散體、HPMC 與MCC過(guò)篩混合,制軟材,擠出滾圓后成丸,50 ℃干燥,即得克拉霉素緩釋微丸。

    2.2 樣品中克拉霉素的含量測(cè)定

    2.2.1 色譜條件

    Kromasil C18色譜柱(5 μm, 200×4.6 mm),乙腈-0.067 mol / L磷酸鹽緩沖液(40∶60),流速為1 mL / min,檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm,柱溫為35 ℃,進(jìn)樣量10 μL。

    2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)與線(xiàn)性關(guān)系

    精密稱(chēng)取0.0150 g CLM,先用適量乙腈溶解,再用乙腈定容至25 mL,分別精密吸取0.4、1.2、2.0、3.0、4.0 mL于10 mL容量瓶中,用乙腈定容至刻度,搖勻。取上述標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μL進(jìn)樣,峰面積的平均值Y對(duì)濃度X進(jìn)行線(xiàn)性回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)Y= 2 065.5 X + 613.4,r2= 0.999 7,結(jié)果表明克拉霉素在24 ~ 240 μg / mL范圍內(nèi)濃度和峰面積呈良好的線(xiàn)性關(guān)系。

    2.3 溶出度測(cè)定方法[4]

    采用中國(guó)藥典2015年版四部0931第一法裝置,

    以pH 6.8 磷酸鹽緩沖液(含0.1 % 十二烷基硫酸鈉)溶液900 mL作為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速100 r / min,溫度37 ℃±0.5 ℃,定時(shí)取樣5 mL,并及時(shí)補(bǔ)加等量溶液,樣液經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾,棄去初濾液,取續(xù)濾液進(jìn)樣,按上述標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算藥物濃度,并計(jì)算藥物的累積釋放率。

    2.4 釋放度數(shù)據(jù)分析方法[5]

    釋放度是評(píng)價(jià)緩控釋制劑的重要數(shù)據(jù),常用的評(píng)價(jià)方法有方差分析法、相似因子法、多變因子法、回歸分析法和Spitpolt法等。美國(guó)FDA推薦使用相似因子法評(píng)價(jià)受試制劑與參比制劑的體外釋放差異。相似因子(f2)用來(lái)考察兩條釋放曲線(xiàn)之間的相似度,計(jì)算公式如下:

    公式中Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積釋放度,n為測(cè)試點(diǎn)數(shù)。f2的值的范圍在0 ~ 100,f2越大,兩條曲線(xiàn)的相似性越高。FDA規(guī)定:若受試與參比制劑的溶出曲線(xiàn)間的f2值不小于50,則認(rèn)為兩者相似。

    2.5 CLM固體分散體中各因素對(duì)藥物釋放的影響

    2.5.1 CLM與PVP比例對(duì)主藥釋放的影響

    固定大豆磷脂的用量,精密稱(chēng)取CLM 10 g,按CLM與PVP比例為1∶1、1∶2、1∶3分別稱(chēng)取PVP,按2.1項(xiàng)下的方法制備CLM固體分散體,按2.3項(xiàng)下的方法測(cè)定溶出度,結(jié)果見(jiàn)圖1和表1。

    圖1 CLM-PVP比例對(duì)主藥釋放的影響Fig.1 The effect of proportions of drug-PVP on drug release

    表1 微丸溶出相似性Tab.1 Analog analysis of micro-pills

    圖1、表1結(jié)果顯示,當(dāng)CLM與PVP比例為1∶2與1∶3溶出曲線(xiàn)較相似。由圖1所示,CLM與PVP比為1∶1時(shí), CLM的溶出相對(duì)較慢,所以選擇藥載比為1∶2。

    2.5.2 CLM與大豆磷脂比例對(duì)主藥釋放的影響

    CLM與PVP的用量分別為10 g、20 g,分別按CLM∶PVP∶大豆磷脂的比例為1∶2∶1、1∶2∶2、1∶2∶3稱(chēng)取大豆磷脂,按2.1項(xiàng)下的方法制備CLM固體分散體,按2.3項(xiàng)下的方法測(cè)定溶出度,結(jié)果見(jiàn)圖2、表2。

    圖2 CLM-大豆磷脂對(duì)主藥釋放的影響Fig.2 The effect of proportions of CLM-soybean phospholipids on drug release

    表2 微丸溶出相似性Tab.2 Analog analysis of micro-pills

    圖2、表2結(jié)果顯示,不同處方間f2因子均大于50,溶出曲線(xiàn)較相似。隨著大豆磷脂用量的增加,對(duì)CLM的溶出速率影響不大,所以選擇CLM與PVP、大豆磷脂的比例為1∶2∶1。

    2.6 CLM緩釋微丸中各因素對(duì)藥物釋放的影響

    2.6.1 CLM固體分散體的量對(duì)主藥釋放的影響

    固定MCC、HPMC用量,考察CLM固體分散體用量占比對(duì)主藥釋放的影響,按2.1項(xiàng)下的方法制備CLM緩釋微丸,按2.3項(xiàng)下的方法測(cè)定溶出度。結(jié)果見(jiàn)圖3、表3。

    圖3、表3結(jié)果顯示,不同處方間的溶出曲線(xiàn)相似性較高,說(shuō)明CLM固體分散體的量在15 % ~ 45 %對(duì)于微丸的釋放幾乎沒(méi)有影響,所以選擇CLM固體分散體的量為15 %。

    圖3 CLM固體分散體用量對(duì)主藥釋放的影響Fig.3 The effect of the amount of CLM-solid dispersion on drug release

    表3 微丸溶出相似性Tab.3 Analog analysis of micro-pills

    2.6.2 HPMC對(duì)主藥釋放的影響

    分別稱(chēng)取1.5 %、3.0 %、4.5 %的HPMC,15 % CLM固體分散體,其余為MCC,按2.1項(xiàng)的方法制備緩釋微丸,按2.3項(xiàng)的方法測(cè)定溶出度,結(jié)果見(jiàn)圖4、表4。

    圖4 HPMC用量對(duì)主藥釋放的影響Fig.4 The effect of different proportions of HPMC on drug release

    表4 微丸溶出相似性Tab.4 Analog analysis of micro-pills

    由圖4和表4可知,HPMC用量對(duì)藥物釋放有影響,隨著HPMC用量的增加,藥物的緩釋效果更好,所以確定HPMC用量為4.5 %。

    3 討論

    目前評(píng)價(jià)溶出曲線(xiàn)相似性的方法有多種,自1999年美國(guó)FDA頒布f2因子比較法以來(lái),該法已被普遍采用[5]。本試驗(yàn)中選用f2因子相似性評(píng)價(jià)方法是為最大程度地簡(jiǎn)化因素篩選和處方優(yōu)化的過(guò)程,縮短試驗(yàn)所耗費(fèi)的時(shí)間,因此本試驗(yàn)最終選用了相似性f2因子法。

    本文以克拉霉素為主藥,先將其制備成速釋的固體分散體,再以固體分散體為原料,加入HPMC等骨架緩釋材料,擠出滾圓法制備克拉霉素緩釋微丸,并對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。在固體分散體制備進(jìn)行單因素考察中,以溶出度為指標(biāo),考察PVP、大豆磷脂對(duì)微丸主藥釋放量度的影響。CLM與PVP比為1∶1時(shí), CLM的溶出相對(duì)較慢,所以選擇藥載比為1∶2。隨著大豆磷脂用量的增加,對(duì)CLM的溶出速率影響不大,所以選擇CLM與PVP、大豆磷脂的比例為1∶2∶1。在CLM緩釋微丸制備進(jìn)行單因素考察中,固體分散體的量在15 % ~ 45 %對(duì)于微丸的釋放幾乎沒(méi)有影響,所以選擇CLM固體分散體的量為15 %。緩釋材料HPMC用量對(duì)藥物釋放有影響,隨著HPMC用量的增加,藥物的緩釋效果更好,所以確定HPMC用量為4.5 %。

    [1]Weiss LR. Open-label, randomized, comparison of the efficacy and tolerability of clarithromycin, levofloxacin, and cefuroxime axetil in the treatment of adults with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clinical Therapeutics, 2002, 24(9):1114-1125.

    [2]PROF. P. GOUMAS, S. NAXAKIS, C. BASSARIS, A. SKOUTELIS. Comparative efficacy and tolerability of clarithromycin and cefaclor in the treatment of outpatients with acute maxillary sinusitis. Clinical Drug Investigation, 1997, 13(3): 128-133.

    [3]梁穎文. 淺談兒童藥物制劑的開(kāi)發(fā)[J]. 兒科藥學(xué)雜志, 1998, 4(1): 42-43.

    [4]國(guó)家藥典委員會(huì). 中國(guó)藥典·四部[M]. 北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,122-124.

    [5]謝沐風(fēng). 溶出曲線(xiàn)相似性的評(píng)價(jià)方法[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009, 40(4): 308-310.

    [6] 陸啟春,劉靜玲,徐亮亮,等.f2因子法評(píng)價(jià)鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪緩釋膠囊釋放曲線(xiàn)的相似性 [J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2016, 47(2): 212-214.

    Optimization of Prescription and Preparation Process of Clarithromycin Sustained-release Pellet

    Shen Jing, Li Yibin
    (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd, Nanjing 210000)

    To develop the sustained-released clarithromycin pellets, immediate release solid dispersion was prepared first, and with solid dispersion as base, HPMC etc. sustained-release materials were added, sustained-released clarithromycin pellets were then prepared by using extrusion spheronization method. The prescription was optimized based on the index of resolution from single factor experiment. After screening, the optimum prescription is as the follows: in status of solid dispersion, CLM:PVP = 1:2, CLM:PVP:soybean = 1:2:1, the mass of solid dispersion in sustained-release pellets is 15%, and the mass of HPMC used is 4.5%. The process of preparing sustained-release pellets is simple and feasible, which is worthwhile to be promoted in the industry.

    clarithromycin; sustained-release pellets; preparing process; dissolution

    TQ 460.6

    A

    2095-817X(2016)05-0030-004

    2016-05-06

    沈靜(1979—),女,工程師,主要從事制劑新劑型研究。

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