無源溫控包裝解決方案為醫(yī)療器械冷鏈安全護(hù)航

毛盾

對溫度敏感的生化、免疫、分子診斷、基因測序等體外診斷試劑具有復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，在常溫儲存下很難保持穩(wěn)定的狀態(tài)，大多需要在2～8℃的溫度下儲存，因此其儲存運(yùn)輸全過程需要進(jìn)行冷鏈管理。體外診斷試劑屬于醫(yī)療器械的一部分，然而當(dāng)前我國醫(yī)療器械冷鏈管理現(xiàn)狀并不樂觀，在醫(yī)療器械的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，受制于冷鏈包裝與冷鏈物流成本的壓力，很多企業(yè)被動選擇不按冷鏈管理要求操作；在醫(yī)療器械的經(jīng)營流通環(huán)節(jié)，受制于監(jiān)管空白，代理商或經(jīng)銷商將體外診斷試劑的物流投遞層層轉(zhuǎn)包，使得冷鏈管理無法保障，特別是冷藏包裝的溫控時效、溫濕度記錄、日常監(jiān)控記錄等不完善，導(dǎo)致很大部分產(chǎn)品的存儲條件不符合醫(yī)療器械說明書或者標(biāo)簽標(biāo)示要求。

然而，醫(yī)療器械冷鏈管理的真正難點(diǎn)在于打通醫(yī)療器械流通的各個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，使之共同致力于冷鏈各環(huán)節(jié)的溫控管理。冷鏈管理不但對醫(yī)療器械生產(chǎn)端有高標(biāo)準(zhǔn)要求，對其包裝、運(yùn)輸、儲存、使用等重要環(huán)節(jié)也有非常嚴(yán)格的管理規(guī)范和流程標(biāo)準(zhǔn)，并受相關(guān)質(zhì)量審計和法規(guī)監(jiān)管。

今年3月發(fā)生的“山東疫苗事件”中的問題疫苗就在于未經(jīng)嚴(yán)格的冷鏈存儲運(yùn)輸就直接流入市場，導(dǎo)致疫苗失效，引起全國熱議。針對該階段醫(yī)藥冷鏈管理事故、山東疫苗事件的持續(xù)影響以及社會輿論的持續(xù)發(fā)酵，今年5月12日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《醫(yī)療器械冷鏈（運(yùn)輸、貯存）管理指南》的征求意見稿，并在全國范圍內(nèi)開展了多頻次的專項檢查和企業(yè)自查自檢。9月22日，CFDA正式發(fā)布《醫(yī)療器械冷鏈（運(yùn)輸、貯存）管理指南》的公告（2016年第154號）（以下簡稱“冷鏈新規(guī)”），對醫(yī)療器械冷鏈管理所涉及的人員與設(shè)施設(shè)備、驗證管理、出庫與運(yùn)輸、應(yīng)急管理等環(huán)節(jié)做出具體要求。

制藥企業(yè)如何應(yīng)對冷鏈新規(guī)？

冷鏈新規(guī)的發(fā)布為制藥企業(yè)施加了巨大的執(zhí)行壓力，也給監(jiān)管部門帶來了職能壓力，但冷鏈新規(guī)的合規(guī)執(zhí)行也淘汰了部分競爭力不強(qiáng)的企業(yè)，這其實也是給制藥企業(yè)及代理商帶來了新的發(fā)展及運(yùn)營機(jī)遇。因此，制藥企業(yè)需在溫控技術(shù)合規(guī)達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，做好冷鏈物流的規(guī)劃，實現(xiàn)相關(guān)物流的全程冷鏈管理。

1.企業(yè)必須做好溫控設(shè)備、包裝容器的設(shè)計與性能驗證

冷鏈新規(guī)第九條再次強(qiáng)調(diào)了“未經(jīng)驗證的設(shè)施設(shè)備，不得應(yīng)用于冷鏈管理醫(yī)療器械的運(yùn)輸和貯存過程。”溫控方案的設(shè)計與驗證需要企業(yè)組建專業(yè)工程團(tuán)隊或與第三方專業(yè)溫控解決方案供應(yīng)商合作。

2.企業(yè)需要根據(jù)自身的發(fā)貨量以及配送模式選擇合適的溫控包裝類型

目前，醫(yī)療器械的主流溫控包裝類型主要有無源溫控包裝與有源溫控包裝兩種，有源溫控冷鏈配送適合定點(diǎn)大規(guī)模配送，無源溫控冷鏈適合分布式直達(dá)投遞。按照醫(yī)療器械體外診斷行業(yè)的流通現(xiàn)狀，如果試劑的分銷量每周達(dá)到1000個包裝大單元，可考慮采用有源溫控冷鏈定點(diǎn)配送，但有源溫控冷鏈配送是高值固定資產(chǎn)投入，企業(yè)需要擁有或租用冷庫、冷藏車、冷藏箱等，需要不菲的資產(chǎn)支出。如果試劑的分銷量每周低于500個包裝大單元，則可選擇無源溫控冷鏈投遞方式。

3.企業(yè)需要建立全程冷鏈的物流配送渠道

全程冷鏈對物流配送的要求較高，從單家企業(yè)來講，要想實現(xiàn)多方位、門到門的配送服務(wù)，通過企業(yè)自建配送渠道是不現(xiàn)實，也是不經(jīng)濟(jì)的，企業(yè)必須借助提供完整服務(wù)的第三方物流共同配送。近兩年，醫(yī)療器械冷鏈物流的共同配送取得較大進(jìn)展，如國藥、怡亞通等制藥企業(yè)已經(jīng)建立社會藥品冷鏈物流業(yè)信息共享平臺。

無源溫控包裝的優(yōu)勢

現(xiàn)階段，醫(yī)療器械試劑生產(chǎn)企業(yè)普遍面臨兩大問題：一是試劑分發(fā)量小，無法使用有源溫控冷鏈定點(diǎn)配送；二是試劑冷鏈配送最后一公里存在冷鏈盲區(qū)。也就是說，目前試劑類藥品的市場占有率嚴(yán)重不均衡，國外巨頭與國內(nèi)領(lǐng)頭企業(yè)占據(jù)了醫(yī)療器械體外診斷試劑60%以上的市場份額，剩下幾千家中小企業(yè)的日均發(fā)貨量不足50箱，而且終端用戶分布不集中，企業(yè)無法使用有源溫控包裝進(jìn)行定點(diǎn)配送。另外，在整個冷鏈物流過程中，第三方物流在一線城市已經(jīng)能夠滿足全程冷藏運(yùn)輸?shù)囊?，但是在二、三線城市的冷藏運(yùn)輸中，還無法滿足最后一公里運(yùn)輸要求。

針對以上問題，無源溫控包裝發(fā)揮了其應(yīng)用優(yōu)勢。無源溫控包裝箱內(nèi)的溫度場分布經(jīng)過驗證合格，配合一套有效的溫度監(jiān)測、儲存、查詢、報警通知系統(tǒng)，可解決中小試劑公司的冷鏈性能達(dá)標(biāo)合規(guī)。我公司所使用的ONEPAC無源溫控技術(shù)，具有更高效的溫度絕緣特性，其聚冷強(qiáng)度能最大化保持長效的溫控效率和抵御嚴(yán)酷的運(yùn)輸、儲存環(huán)境，并能循環(huán)使用，足以應(yīng)對48～72小時的冷鏈運(yùn)輸業(yè)務(wù)，無源溫控包裝結(jié)構(gòu)如圖1所示。

無源溫控包裝設(shè)計

1.保溫材料的選擇和溫控時效設(shè)計

無源溫控包裝一般都會同客戶一起來預(yù)算和評估滿足溫控要求的運(yùn)輸時效，從而幫助客戶選擇經(jīng)濟(jì)型的保溫材料和長效型材料，甚至超長效型材料。目前可供無源溫控包裝應(yīng)用的常用工程材料有聚苯乙烯、聚丙烯、聚氨酯等，也有一些超隔溫材料也在逐步進(jìn)入工程應(yīng)用，比如真空板與氣凝膠。

根據(jù)無源溫控包裝的尺寸和溫控時效設(shè)計蓄冷配置，定制100%匹配的蓄冷相變材料。無源溫控包裝需要多種溫區(qū)與聚冷形態(tài)的蓄冷相變材料，以實現(xiàn)不同的溫區(qū)要求。醫(yī)療器械體外診斷試劑常用的蓄冷溫區(qū)為-30～22℃，根據(jù)產(chǎn)品特性，其包裝載體形式大致有冰袋（如圖2所示）、冰盒（如圖3所示）和冰板等形式，可供設(shè)計選型。

無源溫控包裝時效設(shè)計應(yīng)通過溫控包裝系統(tǒng)熱阻及蓄冷劑熱交換的定量計算，建立無源溫控包裝溫控時效的設(shè)計與配置。為設(shè)計簡化，一般在設(shè)計時以溫控包裝內(nèi)蓄冷劑的相變潛熱作為冷量耗散總源，并近似地認(rèn)為能力交換在溫控箱中的傳遞過程為穩(wěn)態(tài)傳熱過程，溫控系統(tǒng)在一定時間內(nèi)進(jìn)行的熱力學(xué)交換量可由傅里葉導(dǎo)熱定律導(dǎo)出：

Q=KAΔT/d （公式1）

其中，Q為熱量；K為導(dǎo)熱率；A為接觸面積；d為熱量傳遞距離；ΔT為溫度差。

假定溫控箱內(nèi)外接觸面是完全光滑和平整的，所有熱量全部通過熱傳導(dǎo)的方式經(jīng)過材料，并到達(dá)另一端與外界環(huán)境維持能力交換。根據(jù)測試并計算出一個材料的熱阻值R，計算公式如下：

R=AΔT/Q （公式2）

將公式1和公式2合并，可以得到K=d/R。因為K值相對于同一選定好的保溫材料是不變的，由此可以得出熱阻R值與材料厚度d成正比關(guān)系。也就說，材料越厚，熱阻越大。 但很多導(dǎo)熱材料的熱阻值R，與材料厚度d并不完全成正比關(guān)系，而是會出現(xiàn)非線性變化。這是因為導(dǎo)熱材料大都不是由單一成分組成，因此相關(guān)的熱阻值還需由專業(yè)的儀器設(shè)備進(jìn)行測定。

傅里葉導(dǎo)熱方程式是一個完全理想化的公式，有助于我們理解導(dǎo)熱材料的原理。但在實際應(yīng)用中熱阻計算是復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型，會有很多的修正公式來完善所有環(huán)節(jié)中可能出現(xiàn)的問題。

選擇什么樣的導(dǎo)熱材料用于無源溫控包裝設(shè)計，理論上來講是一件很困難的事情，很難通過一些簡單的數(shù)據(jù)來準(zhǔn)確計算，更多的是依靠測試和數(shù)據(jù)分析，同時還要做好溫控性能的驗證。如果測試能達(dá)到產(chǎn)品要求的理想效果，就是最為合適的無源溫控包裝方案。建議貴重的溫度敏感型藥品試劑不要冒險使用溫控性能不達(dá)標(biāo)或者未經(jīng)驗證的溫控包裝方案。

2.案例分享

下面，以某公司委托我公司為其IVD試劑設(shè)計的無源溫控包裝解決方案來具體說明，其溫控需求規(guī)格參數(shù)如下：蓄冷介質(zhì)：UDA PCM材料；保溫隔熱材質(zhì)：UDA-EPS；溫控溫區(qū)：箱內(nèi)2～8℃；適用外部環(huán)境溫度：30±2℃；溫控時效：>48小時。

基于公式1和公式2，同時根據(jù)溫控測試數(shù)據(jù)分析，為保持溫控箱內(nèi)2～8℃溫控時效不低于48小時，將蓄冷源等量換算為標(biāo)準(zhǔn)UDA PCM冰盒6塊?？紤]內(nèi)部冰盒的堆碼方式，優(yōu)選方案為4-2矩陣，同時為了熱力學(xué)分布的需要，設(shè)計溫控系統(tǒng)內(nèi)部尺寸為480mm×350mm×260mm，其中內(nèi)高260mm為可擴(kuò)展高度，針對未來更長效的保溫需求，為加高留有可置換儲冰空間。

同時考慮運(yùn)輸過程中的緩沖與沖擊，在保溫系統(tǒng)外部設(shè)計防護(hù)結(jié)構(gòu)，使用BC型瓦楞紙箱作為外部防護(hù)；考慮使用易用性，在兩側(cè)設(shè)置有提手孔，方便提用，設(shè)計效果如圖4所示。

此外，按照溫控設(shè)計技術(shù)要求預(yù)備包裝材料，模擬運(yùn)輸環(huán)境下的溫控方案驗證，對照《醫(yī)療器械冷鏈（運(yùn)輸、貯存）管理指南》相關(guān)要求，參考ASTM D3103《運(yùn)輸包裝件保溫性能標(biāo)準(zhǔn)測試方法》和《藥品冷鏈保溫箱通用規(guī)范》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)溫控性能驗證，驗證結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)溫區(qū)內(nèi)溫控時效60小時，達(dá)到溫控時效，預(yù)備12小時的超時效是為了應(yīng)對物流配送中的簽收延誤。