辛伐他汀治療糖尿病骨質(zhì)疏松的部分機(jī)制研究

李亞蓉，毛 紅

（湖北省武漢市中心醫(yī)院，湖北 武漢 430000）

辛伐他汀治療糖尿病骨質(zhì)疏松的部分機(jī)制研究

李亞蓉，毛 紅

（湖北省武漢市中心醫(yī)院，湖北 武漢 430000）

目的：觀察辛伐他汀治療糖尿病骨質(zhì)疏松的臨床療效，并探討其影響骨代謝的調(diào)控機(jī)制。方法：選擇60例2型糖尿病患者，同時合并高膽固醇血癥及骨質(zhì)疏松，根據(jù)患者是否接受辛伐他汀分為觀察組35例和對照組25例，兩組患者接受降糖藥治療，并根據(jù)血糖水平進(jìn)行藥物劑量調(diào)節(jié)，兩組均不進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療，對照組在此基礎(chǔ)上嚴(yán)格按照低脂飲食，觀察組在低脂飲食基礎(chǔ)上口服辛伐他汀20mg。兩組均以28d為一個療程，連續(xù)使用5個療程，比較兩組治療前后疼痛癥狀、糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖、骨密度以及外周血PTH水平的變化情況。結(jié)果：治療后兩組骨痛（靜止痛、翻身痛、彎腰痛等VAS評分較治療前均有所下降，其中觀察組下降與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)；經(jīng)過治療后兩組患者糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖的水平和治療前相比較均降低，而觀察組更佳，兩組對比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)。兩組患者均通過治療5個療程之后，對照組各部位骨密度、PTH基本無變化，觀察組各部位骨密度以及骨鈣素均有上調(diào)，PTH較治療前下降。結(jié)論：2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者，在伴有高膽固醇血癥時使用辛伐他汀在降脂的同時可提高其骨密度，這可能與抑制PTH的合成有關(guān)。

2型糖尿?。?骨質(zhì)疏松； 高膽固醇血癥； 辛伐他??； PTH

骨質(zhì)疏松已然成為危害我國公共健康的嚴(yán)重問題之一。糖尿病常伴有骨代謝及礦物質(zhì)代謝的紊亂，其中鈣表現(xiàn)最為突出，因而骨質(zhì)疏松成為2型糖尿病嚴(yán)重且常見的并發(fā)癥之一，并且隨著2型糖尿病患者病程的延長其發(fā)病率逐漸增多。2型糖尿病多數(shù)伴有脂代謝紊亂，又有大量的文獻(xiàn)證實脂代謝紊亂可導(dǎo)致2型糖尿病患者血糖異常波動，辛伐他汀目前被廣泛運用于降低膽固醇水平，是臨床二級預(yù)防心腦血管疾病的常用藥物，近年來不斷有動物實驗結(jié)果顯示辛伐他汀還可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)新骨的生成。另外，也有研究人員表示，在患者發(fā)生骨質(zhì)疏松過程中PTH起到重要作用，大約高達(dá)15％的原發(fā)性患者體內(nèi)鈣雖然處于正常的狀態(tài)，但是其PTH反而增加，該激素的濃度與患者的年齡呈正比例關(guān)系。本研究選擇60例患者展開了臨床分析，報道如下：

1 對象與方法

1.1 研究對象：選擇60例2型糖尿病患者，同時合并高膽固醇血癥及骨質(zhì)疏松，其中男性39例。女性21例，年齡49～71歲，平均（62±3.9）歲。按照患者的臨床治療手段分為觀察組，有患者35例；另一組為對照組，有患者25例，同時對兩組患者的一般資料進(jìn)行對比，結(jié)果表明差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者的選擇均與2002年美國糖尿病協(xié)會糖尿病的診斷、分類標(biāo)準(zhǔn)相符合[1]，具體為患者空腹時的血糖高于7mmoL/L；患者餐后2h的血糖高于11.1mmoL/L；②全是性骨骼疼痛或者腰背疼痛，VAS評分不低于7分，且患者運動時疼痛出現(xiàn)加重，或者其活動受到限制，且患者行走以及起坐、翻身出現(xiàn)困難；③對患者的總髖部以及股骨頸、腰椎等進(jìn)行骨密測量，三個部位中任一一處T不大于－2.5。④近3個月內(nèi)未服用治療骨質(zhì)疏松的藥物。⑤膽固醇≥5.69mmoL/L。⑥無甲狀腺、心腦腎等臟器疾病，無腫瘤。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有風(fēng)濕、甲亢等影響骨代謝疾病的患者；②合并嚴(yán)重心、腦、腎等重大臟器疾病患者；③妊娠期或哺乳期患者；④不簽署知情同意書患者；⑤過敏體質(zhì)患者。

1.4 治療方法：兩組均接受內(nèi)科常規(guī)降糖藥治療，并且定期檢測血糖，根據(jù)血糖波動調(diào)整用藥，兩組患者均不接受任何形式的抗骨質(zhì)疏松治療。對照組患者嚴(yán)格按照低脂飲食進(jìn)行，不進(jìn)行降脂治療，觀察組在嚴(yán)格按照低脂飲食的基礎(chǔ)上加用辛伐他?。▏帨?zhǔn)字00J102900廠家 Merck Sharp＆Dohme Limited 40mg/片）20mg/次，每日一次。兩組均以28 d為一個療程，連續(xù)治療5個療程。

1.5 觀察指標(biāo)：臨床癥狀變化、糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖、骨密度、外周血PTH的變化。

1.6 檢測方法

1.6.1 患者臨床癥狀的變化情況：借助患者的VAS分級情況對其腰背痛變化情況實施動態(tài)檢測；同時對患者的疼痛癥狀進(jìn)行評分，其中輕微疼痛為0～3分，但患者可忍受，不會對其休息造成影響。影響睡眠為4～6分，此類患者應(yīng)給予及時處理。難以忍受為7～10分，患者的睡眠質(zhì)量與食欲等均受到嚴(yán)重影響。

1.6.2 檢測患者的骨密度：本次研究借助日本生產(chǎn)的、型號為AOS100NW的ALOKA檢測治療前與治療后兩組患者的骨密度，我們選擇的檢測部位是第1－4腰椎、股骨頸、總髖部。使用T－Score（T值）對不同部位的骨密度進(jìn)行表示，當(dāng)T≥1設(shè)為正常值，－2.5＜T＜－1視為骨量減少，T值≤－2.5視為骨質(zhì)疏松。

1.6.3 外周血PTH水平檢測：所有患者均在空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行采血，將采集到的肘靜脈血置于無肝素真空采血管內(nèi)，并將血液置于4℃環(huán)境下以3000r/min速度進(jìn)行離心5min，隨后使用高壓槍頭吸取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）對PTH水平進(jìn)行檢測，所有操作均按照說明書進(jìn)行，PTH試劑盒購于上海生物技術(shù)有限公司。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS17.0分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，組間比較當(dāng)方差齊時采用方差分析或t檢驗，不齊采用秩和檢驗；組內(nèi)用配對t檢驗進(jìn)行組間分析。計數(shù)資料采用非參數(shù)卡方等檢驗。以P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 對比兩組患者治療后的臨床癥狀變化情況：兩組患者通過治療，VAS疼痛評分與治療前比較，疼痛程度降低，其中觀察組與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療后VAS評分比較（±s)

表1 兩組治療后VAS評分比較（±s)

組別　　時間點　　治療前　　治療后觀察組　35　7.33±0.69　3.52±0.71對照組　25　7.48±0.55　5.94±0.23 t －4.72　3.98 P －0.76　0.02

2.2 兩組糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖比較：經(jīng)過治療后兩組患者糖化血紅蛋白、FGC、2hBG水平與治療前比較均降低，兩組對比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組HbAlc、FGC、2hBG比較（±s)

表2 兩組HbAlc、FGC、2hBG比較（±s)

注：?表示與治療前相比，P＜0.05，＃表示與對照組相比P＜0.05

組別　　時間　HbAlc（％）FGC（mmoL/L）2hBG（mmoL/L）對照組　　治療前　8.75±2.38　9.51±4.03　14.34±5.35治療后　7.35±2.17? 7.18±3.35?11.276±1.39?觀察組　　治療前　8.78±2.71　9.47±4.32　14.32±5.691治療后　6.54±1.84?＃6.16±2.26?＃9.31±1.14?＃

2.3 對比兩組患者治療前后的骨密度改善情況：連續(xù)治療5個療程之后，對照組25例患者身體各部位的骨密度與PTH無顯著變化，觀察組各部位骨密度以及骨鈣素均有上調(diào)，PTH較治療前下降，見表3。

表3 兩組治療前后骨密度變化

3 討 論

雖然糖尿病致骨質(zhì)疏松的機(jī)制目前仍處于不斷探索中，但是糖尿病與骨質(zhì)疏松的關(guān)系已基本明確，因此通過降糖治療可以改善骨質(zhì)疏松的癥狀在臨床上已有報道[2]。合并脂代謝紊亂的患者在一定程度上可導(dǎo)致糖尿病合并骨質(zhì)疏松病情更為嚴(yán)重，機(jī)體胰島素的相對/絕對缺乏或者胰島素功能下降是導(dǎo)致糖尿病的機(jī)制，胰島素又是機(jī)體脂肪和蛋白質(zhì)的調(diào)控物質(zhì)，糖尿病患者常由于胰島素的生物調(diào)節(jié)作用減弱，而伴有脂質(zhì)代謝紊亂，從而加重糖尿病以及相關(guān)并發(fā)癥[3]。辛伐他汀是目前臨床用于降低膽固醇的主要藥物，有文獻(xiàn)[4]證實辛伐他汀在降脂抑制膽固醇合成的同時可以抑制類異戊二稀化的合成，而類異戊二稀是甲羥戊酸通路的主要成分，對于它的抑制可調(diào)節(jié)骨膠原含量，改善骨骼結(jié)構(gòu)，因此我們認(rèn)為辛伐他汀對2型糖尿病同時合并高膽固醇血癥及骨質(zhì)疏松患者應(yīng)該具有一定的療效，我們的研究結(jié)果顯示加用辛伐他汀的觀察組在改善骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨痛臨床癥狀方面明顯優(yōu)于對照組，并且發(fā)現(xiàn)其可以上調(diào)骨質(zhì)疏松患者的骨密度，與此同時我們發(fā)現(xiàn)辛伐他汀還可明顯上調(diào)患者的骨鈣素，骨鈣素屬于骨組織的特異性蛋白因子，僅來源于骨骼組織，由成骨細(xì)胞分泌而成并釋放至骨組織中，發(fā)揮調(diào)節(jié)和維持骨鈣的作用，骨鈣素的活性強(qiáng)弱直接反映成骨細(xì)胞的活性，因此我們認(rèn)為骨鈣素是判斷骨轉(zhuǎn)移的有力指標(biāo)，因此我們認(rèn)為辛伐他汀可明顯促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，促進(jìn)骨形成[5]。

多數(shù)糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者處于中老年階段，人體進(jìn)入老年后PTH相應(yīng)水平逐漸上調(diào)，而PTH具有明顯的骨吸收功能，除此之外，隨著患者年齡的不斷增加，其降鈣素的水平會逐步減少，使得骨吸收出現(xiàn)亢進(jìn)的現(xiàn)象?；颊唧w內(nèi)的降鈣素對其骨吸收的亢進(jìn)有顯著的抑制作用，可提高腸鈣吸收效果，使得骨礦化的含量得以維持，膠原的分解得到進(jìn)一步抑制。此外，降鈣素還能對骨質(zhì)疏松形成的骨痛給予有效抑制，PTH直接作用于骨鈣入血后使血鈣的濃度不斷增加。研究中我們發(fā)現(xiàn)辛伐他汀在改善患者臨床癥狀的同時可抑制PTH的合成，而未服用辛伐他汀的對照組患者外周血并無此變化，因此我們認(rèn)為辛伐他汀可能對PTH合成產(chǎn)生抑制作用，緩解患者的疼痛，使得骨密度得以逆轉(zhuǎn)，并將其治療作用充分發(fā)揮出來。

[1]中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松診治指南（2011年)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011，4（1)：2～17.

[2]黃國良，張瑩.糖尿病性骨質(zhì)疏松的評價與對策[J].實用糖尿病雜志，2006，2（4)：4～6.

[3]amaguchi T，Kanazawa I，Yamamoto M，et a1.Associations bewecn components of the metabolic syndrome versus bone mineral ensity and vertebral fractures in patients with type 2 diabetes[J].

[4]姚銀輝，陳慧慧，魯澄宇.他汀類藥物對糖尿病性骨質(zhì)疏松患者骨鈣素和骨密度影響的系統(tǒng)評價[J].河北醫(yī)學(xué)，2012，18（3)：101～104.

[5]李華，搖張珍，搖翟月芳.老年糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松相關(guān)因素研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志臨，2011，10（21)：1690～1691.

1006－6233（2016)10－1659－03

A【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.10.030

湖北省衛(wèi)生廳科學(xué)研究基金，（編號：WZ15C02）