免疫學(xué)：攻克癌癥的又一利器

趙梓鈞馬晉平/編譯

免疫學(xué)：攻克癌癥的又一利器

趙梓鈞馬晉平/編譯

T細(xì)胞是白細(xì)胞的一種，其通過識別并攻擊癌細(xì)胞來進(jìn)行免疫應(yīng)答，這一過程在免疫治療中被強(qiáng)化

●在過去，人們一直針對免疫系統(tǒng)來治療乳腺癌，但是20世紀(jì)90年代該方法被棄用。然而，乳腺癌疫苗的初現(xiàn)端倪使這一治療策略重新回到人們的視野。

伊麗莎白·米坦道夫（Elizabeth Mittendorf）是休斯頓安德森癌癥中心的腫瘤外科醫(yī)生。當(dāng)她在位于馬里蘭州貝塞斯達(dá)的沃特·里德國立軍事醫(yī)療中心輪科期間，遇到了一個病人。雖然這是14年前的事情，但她至今記憶猶新。那時候這位女性乳腺癌患者已成功治療乳腺癌超過了15年，但此時疾病復(fù)發(fā)?！坝谑俏议_始思考乳腺癌復(fù)發(fā)的原因到底是什么，”米坦道夫回憶道，“在我看來，免疫系統(tǒng)是疾病復(fù)發(fā)的原因所在?！?/p>

從那以后，米坦道夫利用她職業(yè)生涯的大部分時間進(jìn)行乳腺癌免疫治療的研究，而這個領(lǐng)域當(dāng)時方興未艾。免疫治療藥物通過提高人體免疫應(yīng)答來抵抗惡性腫瘤的侵襲。不過針對乳腺癌的免疫治療如今尚未獲得證實，而且許多未知因素仍然存在。但不可否認(rèn)，這是一個令人激動的時刻。從去年八月起，全世界有超過40項乳腺癌免疫治療的臨床試驗正在進(jìn)行，其中的兩項正處于第三期，即獲得注冊審批前的最后階段。乳腺癌患者已從這一有效的治療方法中獲益，此外在美國，新近確診的病例中五年生存率達(dá)到90%。但是作為NeuVax疫苗三期試驗首席研究者，米坦道夫提到，那些可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗惡性腫瘤的藥物也可能一并防止復(fù)發(fā)的出現(xiàn)。

“我們希望，有朝一日免疫治療能夠攻克乳腺癌?！蔽餮艌D華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)家瑪麗·迪斯（Mary Disis）說，“免疫系統(tǒng)能對癌細(xì)胞抗原產(chǎn)生記憶，并搜捕、殺滅身體各個部位（包括骨和腦）的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞。我們要做的就是去闡明如何在免疫系統(tǒng)耗竭之前維持其應(yīng)答水平?！?/p>

乳腺癌疫苗的試驗仍在繼續(xù)，但是也許將這種疫苗與其他治療相結(jié)合才會有最好的療效

免疫治療之歷史沿革

“免疫治療”這一概念的提出應(yīng)追溯到一個多世紀(jì)前。威廉·科利（William Coley）是一位骨外科醫(yī)生，他在位于紐約的一家醫(yī)院（后更名為“紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心”）工作。19世紀(jì)末，他曾將滅活的細(xì)菌疫苗注入病人體內(nèi)來刺激機(jī)體防御系統(tǒng)。到了20世紀(jì)90年代，醫(yī)生開始用大劑量白細(xì)胞介素2(IL-2)和干擾素γ(IFNγ)來治療癌癥患者。這兩種物質(zhì)是T細(xì)胞（抗感染白細(xì)胞）分泌的炎性細(xì)胞因子。一些癌癥患者在細(xì)胞因子的幫助下延長了數(shù)十年的壽命。但由于大劑量的細(xì)胞因子會誘發(fā)全身性的炎癥反應(yīng)，其副作用甚至是致命的，包括血管滲漏和腎臟損害。

1996年，該領(lǐng)域終于取得了重大突破。安德森癌癥中心免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和他的同事稱，可以通過開放分子關(guān)卡來增強(qiáng)抗腫瘤免疫，否則分子關(guān)卡會抑制免疫應(yīng)答。通常，人體依賴這些關(guān)卡來調(diào)控炎癥的發(fā)生發(fā)展并減少自身免疫疾病所帶來的風(fēng)險。但是當(dāng)這些關(guān)卡發(fā)揮上述重要作用時，他們也會干擾機(jī)體免疫系統(tǒng)對不斷生長的腫瘤的破壞。艾利森的研究表明，對CTLA-4（位于T細(xì)胞表面）這一分子關(guān)卡進(jìn)行阻滯可以提高免疫系統(tǒng)對癌癥的應(yīng)答水平，同時該方法帶來的副作用比IL-2和IFNγ要少。

2011年，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了CTLA-4抑制劑ipilimumab的上市，用來治療晚期黑色素瘤。在3期試驗中，接受該藥物治療的黑色素瘤患者比未接受此療法的患者平均多存活4個月。一些超級反應(yīng)患者至今仍存活。

當(dāng)艾利森將CTLA-4作為治療靶點時，其他的研究人員將探索的重點放在T細(xì)胞表面的另外一種免疫關(guān)卡：程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）。PD-1與癌細(xì)胞上的受體結(jié)合組成一種復(fù)合物，稱為PD-1/PDL1，并“隱藏”腫瘤細(xì)胞免于免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。防止這種復(fù)合物的生成被認(rèn)為有利于癌癥的治療。2014年12月，PD-1抑制劑nivolumab獲得了FDA的批準(zhǔn)，成為最新的免疫關(guān)卡治療藥物，其特別用于轉(zhuǎn)移性肺癌的治療。歐洲于次年4月批準(zhǔn)該藥物上市。

起初，人們普遍質(zhì)疑關(guān)卡抑制劑對乳腺癌是否有療效，因為該方法僅針對那些被腫瘤靶向性白細(xì)胞（稱為腫瘤浸潤性白細(xì)胞，TIL）侵犯的腫瘤組織。由于黑色素瘤和肺部腫瘤含有許多TIL，因此它們是很容易捕捉的靶點，然而相較而言，乳腺癌總是包含相對少量的TIL?！八栽鹊挠^點是，乳腺癌不會像前兩種腫瘤那樣對免疫治療這么敏感，”位于馬里蘭州巴爾的摩市的約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)家蕾莎·艾門斯（Leisha Emens）說，“而且由于乳腺癌已經(jīng)存在有效的藥物進(jìn)行治療，它不像黑色素瘤和肺癌那樣存在尚未滿足醫(yī)療需求這樣的問題。”

隨著關(guān)卡抑制劑的上市，人們的態(tài)度也明顯有所轉(zhuǎn)變。“整個醫(yī)學(xué)界都開始關(guān)注關(guān)卡抑制劑對所有癌癥治療的潛在地位?！卑┌Y研究所首席執(zhí)行官兼科研主管吉爾·奧唐納·托梅（Jill O'Donnell-Tormey）說，“這就是你發(fā)現(xiàn)如今的臨床研究都集中在乳腺癌的原因。”

基于疫苗的試驗

在癌癥研究所監(jiān)管下，共有超過40項的乳腺癌免疫治療的臨床試驗正在進(jìn)行，其中大約2/3都涉及到疫苗。乳腺癌疫苗存在多種形式，例如NeuVax來自于細(xì)胞表面蛋白HER2，這種蛋白在一些乳腺腫瘤組織中大量分布，并且是藥物赫賽汀的靶點。疫苗也可產(chǎn)自癌細(xì)胞DNA或整個癌細(xì)胞。在一些情況下，這些疫苗可在實驗室內(nèi)將病人自身的白細(xì)胞暴露于腫瘤抗原中，繼而“量身定制”出所需疫苗。

不論它們的來源是什么，癌癥疫苗都是為了刺激一種特定的抗腫瘤免疫，特別是1型免疫而設(shè)計的。1型免疫應(yīng)答的完成依賴于CD4+T輔助細(xì)胞。這種細(xì)胞分泌高度致炎細(xì)胞因子，例如IFNγ和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。反過來，這些細(xì)胞因子又活化了CD8+T細(xì)胞，這種細(xì)胞繼而攻擊并殺滅癌細(xì)胞。

但是疫苗并不能像單純的乳腺癌治療那么有效。例如，在NeuVax的1、2兩期,接受治療的女性患者中有89.7%獲得了5年無病生存，相比較而言,未接受疫苗的女性患者這一數(shù)據(jù)也達(dá)到了80.2%——這一結(jié)果令人失望。然而，米坦道夫認(rèn)為，NeuVax可以將5年20%的復(fù)發(fā)率減半，“這是一個令人印象極其深刻且能給患者帶來福音的數(shù)字。”

一項名為PRESENT研究的三期試驗，計劃隨機(jī)抽取700名患有早期乳腺癌并且低至中水平表達(dá)HER基因的女性。這些參與者中一些人接受NeuVax疫苗，其他人接受一種免疫系統(tǒng)刺激物（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）的治療。根據(jù)米坦道夫的說法，如果該臨床試驗達(dá)到三年無病生存率的結(jié)點，F(xiàn)DA將考慮批準(zhǔn)這種疫苗的上市——結(jié)果有望于2018年公布。

然而，越來越多的研究人員認(rèn)為今后乳腺癌的免疫治療將依賴于疫苗與分子關(guān)卡抑制劑的聯(lián)合使用。這樣，疫苗將能夠刺激T細(xì)胞在乳腺進(jìn)行應(yīng)答，從而分子關(guān)卡抑制劑的效應(yīng)可以放大并維持在這一水平。有關(guān)NeuVax疫苗與分子關(guān)卡抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用的討論仍在繼續(xù)。米坦道夫表示，“我認(rèn)為這將會是一個有效的治療策略?！?/p>

對治療靶點的打擊

同時,該領(lǐng)域正在探索如何將乳腺癌患者與恰當(dāng)?shù)拿庖咧委熛嗥ヅ?。根?jù)柏林夏洛蒂大學(xué)醫(yī)院病理學(xué)研究所醫(yī)生卡斯滕·登克特（Carsten Denkert）的說法，雌激素受體陽性乳腺癌（最常見的乳腺癌）女性患者發(fā)展到哪種程度適合免疫治療仍然存疑。許多雌激素受體陽性腫瘤生長緩慢并且對現(xiàn)有的激素治療（例如tamoxifen和aromatase）敏感，而上述腫瘤已占據(jù)新近確診的雌激素受體陽性腫瘤的80%。

米坦道夫指出那些由于現(xiàn)有治療無效而死于雌激素受體陽性癌癥的女患者人數(shù)超過了診斷為更具侵襲性乳腺癌的患者人數(shù)。“機(jī)遇和挑戰(zhàn)，”她說，“是讓雌激素陽性乳腺癌患者成為免疫治療（例如聯(lián)合治療）的更好的受益者?！?/p>

克里斯托弗·黑利（Christopher Heery）是馬里蘭州貝塞斯塔市美國國家癌癥研究所腫瘤免疫與生物醫(yī)學(xué)實驗室的臨床試驗小組主任。他表示大多數(shù)的免疫治療試驗關(guān)注的是高度侵襲性三陰性腫瘤。因為這些腫瘤缺乏雌激素、孕酮和HER2受體，而這些受體又是現(xiàn)有的癌癥藥物的作用位點，故這種腫瘤更需要免疫治療的關(guān)注。德布·崔帕蒂（Debu Tripathy）是安德森癌癥中心乳腺腫瘤科主任，他指出，癌細(xì)胞載有越多的突變抗原，它們在免疫系統(tǒng)看來就具有更顯著的“非己性”。他補(bǔ)充道，由于三陰性腫瘤比其他類型的乳腺癌表達(dá)更多的突變抗原，它們很有可能是免疫治療的絕佳選擇。

研究人員希望能夠確定一些生物標(biāo)記，可以預(yù)測哪些乳腺癌的女性患者能夠?qū)γ庖咧委煯a(chǎn)生最佳的反應(yīng)，但是可靠的目標(biāo)分子仍是個未知數(shù)。乳腺癌中的分子關(guān)卡阻斷劑主要限于抑制PD-L1的藥物。MPDL3280A就是其中的一個例子。該藥物是一種基因工程改造后的單克隆抗體，由位于瑞士巴塞爾的羅氏公司生產(chǎn)，目前正處于三陰性乳腺癌的一期臨床試驗。另一種PD-L1抑制劑pembrolizumab由美國新澤西州肯尼爾沃斯市默克公司生產(chǎn)，目前進(jìn)入二期臨床試驗階段，研發(fā)目的與前者相同。起初人們認(rèn)為治療效果的優(yōu)化與PD-L1的高表達(dá)有關(guān)，以至于臨床試驗已經(jīng)將PD-L1陰性的女性乳腺癌患者排除在外。但是PD-L1的表達(dá)是動態(tài)的，它不僅在不同的人之間有差異，而且在同一個人體內(nèi)隨著時間的推移表達(dá)量也在不斷變化。細(xì)胞上調(diào)或下調(diào)PD-L1的表達(dá)是對炎癥過度產(chǎn)生的正常反應(yīng)——上調(diào)其表達(dá)來減緩炎癥反應(yīng)，而在炎癥反應(yīng)消退時下調(diào)PD-L1表達(dá)。

如上所述，我們知道PD-L1水平的變化可能取決于樣本提取的時機(jī)，所以研究人員一直在為PDL1的低表達(dá)是否會影響試驗參與者的招募而爭論不休?！耙恍┤藭f，‘你需要高表達(dá)的PD-L1來檢驗分子關(guān)卡抑制劑的功效?！渌藚s說，‘PD-L1的表達(dá)量不會影響到我們的研究?！钡纤拐f，“而事實是PD-L1并不是一個重要的生物標(biāo)記?！毕Ｉ溈税⑸℉eather McArthur）是紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家，根據(jù)他的陳述，還有其他前景廣闊的生物標(biāo)記，這里包括可激活T細(xì)胞的ICOS，目前預(yù)測該生物學(xué)標(biāo)記在黑色素瘤患者體內(nèi)對ipilimumab較敏感。此外，K167也是一個例子，他是反映T細(xì)胞增殖的指標(biāo)。

登克特說，另外一個有價值的生物標(biāo)記可能就是腫瘤組織中TIL的表達(dá)量。雌激素受體陽性癌往往低表達(dá)TIL，但是這一結(jié)論并不適用于更具侵襲性的惡性腫瘤，例如三陰性和HER2陽性的乳腺癌。根據(jù)登克特的說法，大約有25%的侵襲性乳腺癌是“淋巴細(xì)胞占主導(dǎo)的”，也就是說TIL的數(shù)量超過了癌細(xì)胞的數(shù)量。另外25%的乳腺癌，不論哪一種，都沒有TIL，其余的一半介于上述兩種情況之間。登克特的研究表明，乳腺癌TIL計數(shù)對免疫治療的療效有指導(dǎo)意義：高計數(shù)值意味著對治療更敏感。此外，他預(yù)測免疫治療也有相同的作用，“無淋巴細(xì)胞浸潤的腫瘤組織對分子關(guān)卡阻斷劑敏感的可能性不大?！?/p>

登克特說，通過使用疫苗來促進(jìn)TIL的增殖是一種可行的方法。但是他認(rèn)為在一些情況下，例如以低TIL水平為特征的腫瘤也許天生就不能被免疫系統(tǒng)識別，即便使用該療法也是無效的，原因是它們不能表達(dá)足量的T細(xì)胞受體。登克特目前計劃在一項即將啟動的臨床試驗中來檢驗這個假設(shè)是否成立。該臨床試驗由德國乳腺研究所主持。

然而，黑利提醒人們TIL并不是都一樣的，稱“區(qū)分它們與計數(shù)同樣重要”。他還提到，TIL可以展現(xiàn)出1型或2型免疫力，其中2型免疫力可以抑制抗腫瘤應(yīng)答。正如一些研究所暗示的，假如2型 TIL在乳腺癌中不成比例地高表達(dá)，那么上述即是一個關(guān)鍵的區(qū)別。登克特對此表示同意，但是做了如下補(bǔ)充：能識別腫瘤樣本中1型和2型淋巴細(xì)胞的方法目前還在研發(fā)階段?！懊庖邔W(xué)家可能會說‘由于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，我們必須仔細(xì)研究免疫細(xì)胞的不同類型’這句話是完全正確的?！钡强颂卣f，“但是作為病理醫(yī)生，我們卻把腫瘤細(xì)胞中所有免疫細(xì)胞的數(shù)量作為首要任務(wù)，而把免疫細(xì)胞的分型作為第二步。如果我們將這兩部分結(jié)合起來并采納不同的研究方法，我們就可以勾畫出更完善的研究藍(lán)圖?！?/p>

與其他實驗性治療一樣，免疫治療目前主要用于試驗進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移性乳腺癌中。黑利說：“為了找到能夠快速起效的藥物，藥物研發(fā)總是先針對轉(zhuǎn)移性癌的患者進(jìn)行?！睂τ诎┌Y免疫治療，尤其是疫苗的開發(fā)而言，目前的困難是，它們需要長達(dá)三個月的時間才能產(chǎn)生適宜的應(yīng)答，“所以如果有人懷疑這種治療方式不能起效的話，那就只能說明我們在目標(biāo)患者的選擇上出現(xiàn)了問題。”

不過最終，免疫治療也許還是可以在早期乳腺癌治療中取得更大的成功。麥克阿瑟是上述研究中少有的幾位研究者。她選擇性地將一些腫瘤切片打碎并用一種類似活檢針的工具將它們冷凍。她說，一些癌癥的免疫源性原本并不強(qiáng)，但人們認(rèn)為這些細(xì)小的腫瘤組織碎片可以引發(fā)更強(qiáng)勁的免疫應(yīng)答，即展現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫源性。目前，麥克阿瑟正在檢驗將這種“冰凍消融”方法與ipilimumab相結(jié)合之后在那些初診診斷為雌激素陽性癌的女患者體內(nèi)的功效，而并不考慮HER2蛋白表達(dá)情況。

“這是腫瘤學(xué)領(lǐng)域中一個令人難以置信又激動人心的時刻?！彼f，“我們正在見證免疫治療在諸如黑色素瘤和肺癌等其他實體瘤中的顯著進(jìn)展，同時我們也熱切期盼其在乳腺癌治療中也能大放異彩。要知道，當(dāng)下我們正處于一個新時代的轉(zhuǎn)折點上。”

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：彥隱]