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    基因編輯技術(shù)何去何從

    2016-11-30 08:21:22陳軼翔編譯
    世界科學(xué) 2016年1期
    關(guān)鍵詞:胚胎基因組人類

    陳軼翔/編譯

    基因編輯技術(shù)何去何從

    陳軼翔/編譯

    基因組編輯的首要目標(biāo)是人類胚胎

    ●各種咨詢機構(gòu)、科技組織和資助機構(gòu)都十分關(guān)注人類基因組編輯,醫(yī)學(xué)及倫理學(xué)研究者黛布拉·馬修斯(Debra J.H.Mathews)、羅賓·洛弗爾·巴杰(Robin Lovell-Badge)及同行們對此提出了一些需要重點考慮的問題。

    基因編輯工具CRISPR/Cas9的易用、準(zhǔn)確和高效性使其在研究中得到廣泛使用,而且在農(nóng)業(yè)和涉及非生殖細(xì)胞(體細(xì)胞)的基因療法中也有了初步的應(yīng)用。CRISPR/Cas9及相關(guān)技術(shù)也可使用在某些司法領(lǐng)域,應(yīng)用在人類生殖細(xì)胞(精子和卵子)及早期胚胎中。

    去年9月,由三十多位科學(xué)家、倫理學(xué)家、決策者、雜志編輯和資助者組成的一個名為“欣克斯頓小組”的工作團(tuán)隊,聚集在英國曼徹斯特,圍繞著人類基因組編輯在發(fā)展初期及生殖細(xì)胞應(yīng)用方面,展開了相關(guān)倫理和政策問題的討論。在世界其他地方,也已經(jīng)召開或正在召開類似的會議。同時,一些組織機構(gòu)發(fā)布了相關(guān)的立場聲明。

    在此,我們列舉出“欣克斯頓小組”會議上的一些焦點問題,在未來的國際會議上這些問題有可能得到更多的關(guān)注。以下觀點是由“欣克斯頓小組”的指導(dǎo)委員會提出的,不一定代表該組織內(nèi)所有人達(dá)成共識。

    世界各地的咨詢機構(gòu)在討論人類基因組編輯相關(guān)的倫理和政策影響,此間出現(xiàn)了一些需要重點關(guān)注的問題,列舉如下:

    在涉及人類精子、卵子和胚胎的基礎(chǔ)研究中,是否應(yīng)當(dāng)允許使用基因編輯?

    在基因編輯研究中,是否應(yīng)當(dāng)僅允許使用體外受精剩余的胚胎?還是應(yīng)當(dāng)允許培育胚胎專供研究使用?

    在考慮將基因編輯應(yīng)用于人類生殖領(lǐng)域之前,需要在安全性和效能方面滿足什么樣的條件?

    如果上述安全性和效能方面的條件可以滿足,那么我們又能夠允許什么樣的基因編輯應(yīng)用于人類生殖領(lǐng)域?

    建議措施

    建立一個可被國際廣泛采用的模式化監(jiān)管框架各種團(tuán)體機構(gòu),包括我們“欣克斯頓小組”,一致認(rèn)為在基因編輯技術(shù)切實可行地應(yīng)用于臨床生殖醫(yī)學(xué)之前,有大量技術(shù)性、安全性問題需要解決。同時很多團(tuán)體機構(gòu)和我們一樣,堅定地認(rèn)為涉及基因編輯的基礎(chǔ)研究不應(yīng)當(dāng)停止或受到阻礙。這些研究可能在諸多方面有巨大價值,包括不涉及基因組編輯的人類生殖應(yīng)用,以及體細(xì)胞療法的開發(fā)(參見圖表“基本價值”)。

    然而,國際科學(xué)界多數(shù)人和生物醫(yī)學(xué)研究的主要贊助者都同意這一點,基因編輯技術(shù)的易用性和可及性使得其很容易被詐騙集團(tuán)利用,尤其是在司法領(lǐng)域管制松散的生育診所里。畢竟,在過去十年中,有成千上萬的醫(yī)療游客不惜花費數(shù)百萬美金,到國外去接受未經(jīng)證實且不受管制的干細(xì)胞療法。

    捐贈給拉霍亞體外受精診所的胚胎是供美國干細(xì)胞研究使用的

    要解決這一問題,應(yīng)當(dāng)建立一個模式化監(jiān)管框架,該框架一方面應(yīng)當(dāng)足夠具體,可以應(yīng)對上述問題;另一方面,則應(yīng)當(dāng)廣泛通用,能夠被不同國家的監(jiān)管機構(gòu)所采用。對于這樣一個監(jiān)管框架,是有例在先的:由國際干細(xì)胞研究學(xué)會發(fā)布的文件,影響著國際范圍干細(xì)胞研究工作的監(jiān)管。但監(jiān)管框架所提供的指導(dǎo)準(zhǔn)則本身并不能阻止診所進(jìn)行未經(jīng)證實的治療方案,這屬于當(dāng)?shù)卣穆毮芊秶?。例如《人類受精與胚胎學(xué)法案》以及名為“人類受精和胚胎學(xué)管理局”(HFEA)的監(jiān)管機構(gòu),對于英國的研究及診所中胚胎和配子的使用,設(shè)定了限制,一方面允許在研究和臨床實踐中使用,一方面對于那些越界的人則予以懲罰;兩者之間應(yīng)當(dāng)有明確的界限。公眾必須了解哪些是合法的,哪些是違法的,當(dāng)然這需要他們同管理機構(gòu)、科學(xué)家和臨床醫(yī)師加強溝通。

    為基礎(chǔ)研究制訂路線圖關(guān)于人類基因組編輯,雖然公眾討論的焦點問題一直是潛在的臨床應(yīng)用,但最直接、而且最激動人心的應(yīng)用卻是基礎(chǔ)研究。咨詢、監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)當(dāng)為涉及人類細(xì)胞,包括種系的基因組編輯研究設(shè)置優(yōu)先權(quán)。這應(yīng)當(dāng)包括游說世界各地的背景各異的科學(xué)家們,他們可能分屬于下述各個不同領(lǐng)域的專家:基因編輯技術(shù),基因組學(xué)和人類遺傳變異,突變類型、頻率及其對身體和其他特征的影響,基因表達(dá)與調(diào)控,表觀遺傳學(xué),人類胚胎和生殖生物學(xué)及臨床遺傳學(xué)。

    在基礎(chǔ)研究中,特別是任何與人類生殖應(yīng)用相關(guān)的領(lǐng)域中,有兩個至關(guān)重要的問題需要解決。

    一個問題是脫靶效應(yīng)?;谟嬎銠C的體外實驗將需要用來評估靶位點之外引入變化的可能性以及由此產(chǎn)生的后果。若要將此種突變同自然突變(如細(xì)胞分裂或環(huán)境損害之后的不完善DNA修復(fù))區(qū)分開來,也需要利用上述基于計算機的體外實驗。

    如果把基因組編輯應(yīng)用于培養(yǎng)基中生長良好的細(xì)胞,如產(chǎn)生精子的精原干細(xì)胞,那么一個編輯的細(xì)胞則可以產(chǎn)生數(shù)以百萬計的其他細(xì)胞。通過對這些細(xì)胞的細(xì)胞亞群基因組進(jìn)行測序,研究者可以獲得脫靶效應(yīng)的清晰指征。若只有一個或幾個細(xì)胞是可用的,例如自早期胚胎起即被活檢的細(xì)胞,那么上述分析則不夠可靠。在這種情況下,一個可行的辦法是從這些細(xì)胞中建立多能細(xì)胞系,由此將面臨一個關(guān)鍵性的挑戰(zhàn):將脫靶效應(yīng)從大量自然序列變異中區(qū)分出來,這些自然序列變異存在于個體細(xì)胞之間和細(xì)胞系之間。

    最近對小鼠和人類細(xì)胞系的實驗表明,與發(fā)生在每一代的自發(fā)性突變的數(shù)量相比,脫靶效應(yīng)是無關(guān)緊要的。不過,突變發(fā)生的位置比突變的數(shù)量更加重要。與本質(zhì)上隨機的自發(fā)性突變不同,脫靶效應(yīng)有可能受到核糖核酸(RNA)分子的影響,RNA分子可用來將具切割性的核酸酶引領(lǐng)到基因組的恰當(dāng)位置。而且到目前為止,大多數(shù)基因組編輯研究的實驗對象都是基因同質(zhì)種群,如近交系小鼠。究竟遺傳背景的變異對基因組編輯的效率和準(zhǔn)確性有何作用,對研究者區(qū)分脫靶效應(yīng)與背景變異的能力又有何影響,我們?nèi)灾跎佟?/p>

    另一個問題是鑲嵌現(xiàn)象。如果把基因編輯技術(shù)應(yīng)用于多細(xì)胞胚胎,可能只有部分細(xì)胞會發(fā)生改變,導(dǎo)致出現(xiàn)已編輯和未編輯細(xì)胞的遺傳嵌合體。即使把基因編輯技術(shù)應(yīng)用于一個單細(xì)胞胚胎,核酸酶可能不會切割靶基因的兩個副本,或者在變化完成之前細(xì)胞可能已經(jīng)開始分裂。對于基因組編輯的不同應(yīng)用可能會出現(xiàn)何種級別的鑲嵌現(xiàn)象?對此應(yīng)該如何度量?鑲嵌現(xiàn)象可能產(chǎn)生什么影響?找到這些問題的答案十分重要。

    對于一些研究而言,如追蹤細(xì)胞命運,鑲嵌現(xiàn)象可能并不重要。(一些原樣狀態(tài)細(xì)胞只要攜帶了標(biāo)記基因,如綠色熒光蛋白基因,研究者就能夠識別這些細(xì)胞的未來變化。)對于其他研究而言,鑲嵌現(xiàn)象可能意味著更多的問題。例如,如果研究目標(biāo)是要確定一個基因的作用,該基因的表達(dá)產(chǎn)物是分泌型的,而分泌產(chǎn)物的總量對于基因功能來說是關(guān)鍵性的,那么未編輯細(xì)胞所占比例將對研究結(jié)果產(chǎn)生重大影響。

    基本價值

    人類精子,卵子和胚胎中基因編輯的使用能夠為一些基礎(chǔ)研究領(lǐng)域提供有價值的見解

    研究可能的應(yīng)用在人類早期胚胎中,細(xì)胞類型的界定;其中所涉及基因的性質(zhì)和重要性體外受精中,胚胎培養(yǎng)技術(shù)的改進(jìn),胚胎移植成功率的提高,流產(chǎn)率的降低了解存在于人類早期胚胎中,代表細(xì)胞譜系的干細(xì)胞株的生物學(xué)及遺傳學(xué)特征,包括非胚性細(xì)胞,如那些將形成胎盤的細(xì)胞對于干細(xì)胞株的研究能力的提高,防止流產(chǎn),篩選出有療效的藥物,減少研究所需胚胎的數(shù)量在人類生殖細(xì)胞發(fā)育中(包括精子和卵子的分化),特定基因的作用人類生育能力的增強,新型避孕藥物的研發(fā)基因組編輯技術(shù)在早期胚胎和生殖細(xì)胞系中,基因組編輯技術(shù)效率的提高,及多功能性的研發(fā)。減少在試驗中所需用胚胎的數(shù)量

    爭取讓社會各界人士積極參與討論基因組編輯的研究工作,以及研究中對于人類胚胎的使用盡管在國際上,人類胚胎、精子及卵細(xì)胞被廣泛地應(yīng)用于各類研究中,包括體外受精及胚胎干細(xì)胞的研究,有人仍然認(rèn)為其在基因組編輯研究中的使用應(yīng)當(dāng)被獨立看待。重要的是,若要避免鑲嵌現(xiàn)象,體外受精所遺留的胚胎不太可能是一個好的模型,因為它們包含了一個以上的細(xì)胞;在它們達(dá)到或超出8細(xì)胞發(fā)展階段之前,它們通常是不用于研究的。另外,大多數(shù)胎兒是由一個或幾個早期細(xì)胞發(fā)育而來,而建立者效應(yīng)會使得對鑲嵌現(xiàn)象的功能性結(jié)果的預(yù)測變得復(fù)雜。細(xì)胞競爭可能會產(chǎn)生類似的效應(yīng)。例如,早期分析表明,一個胚胎中即使有80%的細(xì)胞被操縱,哪怕這些細(xì)胞在分裂率和存活率方面只是略有不同,最終的胎兒被證明包含的編輯細(xì)胞所占比例,同未編輯細(xì)胞相比要小得多。

    減少鑲嵌現(xiàn)象的效應(yīng)需要引入基因組編輯工具——核酸酶和向?qū)NA——在受精之后,或者就在受精發(fā)生的時候。如果是這樣,那么涉及編輯人類生殖細(xì)胞系的工作最終可能僅限于那些法律上允許培養(yǎng)胚胎以專供研究的國家。依據(jù)現(xiàn)行法律,研究僅限于以下8個國家:比利時、中國、以色列、日本、新加坡、韓國、英國和美國。而且在美國,上述研究工作只能使用非聯(lián)邦基金。

    如果事實證明,人類基因組編輯的主要價值利益來自于基礎(chǔ)研究,包括自身不涉及基因組編輯的應(yīng)用。例如,如何改善生育能力或減少流產(chǎn)率,那么由于國家法律對相關(guān)研究工作的限制,可能導(dǎo)致人們無法獲得這種利益。

    設(shè)計工具及方法,使得人們可以進(jìn)行包容性的、有意義的思考英國納菲爾德生命倫理學(xué)理事會以及美國和其他國家的國家研究院等機構(gòu)已具備條件,可發(fā)揮帶頭作用,以努力確保關(guān)于基礎(chǔ)研究中人類胚胎使用問題的辯論在地理區(qū)域上與涉及人口上具有包容性,同時確保政府決策者了解該辯論情況。這對于一個更加棘手的問題而言也是至關(guān)重要的——假設(shè)能夠確保足夠的安全性和有效性,究竟什么樣的臨床應(yīng)用是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

    “欣克斯頓小組”的成員一致認(rèn)為涉及基因組編輯的基礎(chǔ)研究,包括人類精子、卵子和胚胎,具有重大價值,但是他們也會因為討論基因編輯在生殖方面的應(yīng)用而被指控。實際上,如果沒有一個特定情況的背景及客觀事實,對于編輯人類生殖細(xì)胞系的可能的正當(dāng)合理應(yīng)用方面,我們發(fā)覺很難達(dá)成一致?!靶揽怂诡D小組”考慮了一系列的干預(yù)措施:校正可能致命的突變(例如突變導(dǎo)致泰薩克斯病,囊性纖維化和亨廷頓氏舞蹈癥),引入預(yù)防性變更(敲除CCR5基因,以抵抗艾滋病毒感染)及非醫(yī)療強化(如增強肌肉質(zhì)量)。在所列舉的可能的臨床應(yīng)用清單中,關(guān)于各項的優(yōu)缺點方面,我們甚至最終也無法達(dá)成一致意見。一些人擔(dān)心,列舉這樣一份清單可能會被視為對上述干預(yù)措施的默許。

    幾十年來,人們一直在爭論這些問題:人類生殖細(xì)胞系修改的利與弊;如何區(qū)分醫(yī)學(xué)治療與強化;對于孩子的生命,父母擁有何種權(quán)力……然而,如何能用多元化視角來規(guī)范調(diào)整頗具道德爭議的新興科技領(lǐng)域,很難找到可行的模式。

    美國國立衛(wèi)生研究院于2009年發(fā)布了胚胎干細(xì)胞研究準(zhǔn)則草案,之后有將近5萬人提交了評論意見。這些人當(dāng)中有很多都是非科學(xué)人士,其中有1萬6千人基于道德考慮反對胚胎干細(xì)胞研究。當(dāng)看到自己的反對意見并未能阻止最終準(zhǔn)則的頒布,干細(xì)胞研究的反對者向法院提起了訴訟,長達(dá)4年的訴訟帶來的是胚胎干細(xì)胞研究領(lǐng)域的不確定性。

    最近,人類受精和胚胎學(xué)管理局開展了一項公眾參與的項目,以研討會、分組座談會和網(wǎng)絡(luò)調(diào)查的方式,對線粒體替代療法(MRT:將卵子或胚胎中攜帶缺陷的線粒體DNA移除,然后將取自于無線粒體疾病女性體內(nèi)的DNA移植過來)的臨床應(yīng)用相關(guān)的一系列問題,廣泛征求意見(英國政府已于2015年2月份批準(zhǔn)了MRT)。這個公眾參與的討論項目很大程度上實現(xiàn)了它的目標(biāo),為日后類似的活動樹立了良好的榜樣。有的人認(rèn)為上述兩個由公眾參與的事例是成功的,但并無由因及果的演繹性措施能夠證明究竟這種成功意味著什么。

    對于不同模式的公眾參與的系統(tǒng)研究需要得到確認(rèn)。例如,明確各派立場以及普遍社會態(tài)度的最佳方法。同樣的,關(guān)于公眾意見如何左右政府決策方面的調(diào)查也需要得到確認(rèn)。

    基因組編輯技術(shù)的發(fā)展意味著,基于顯而易見的安全隱患,我們已無法繼續(xù)回避長期存在的倫理問題。繼續(xù)辯論仍然是至關(guān)重要的。究竟我們想要生活在一個什么樣的世界里,要實現(xiàn)這一愿景應(yīng)該制定什么樣的政策,是時候該集體做出決定了。說道,沃森系統(tǒng)的使用必須是透明的,這樣更容易對其推斷過程進(jìn)行評判。但塞德曼告誡道,沃森還沒有完全準(zhǔn)備就緒?!白鳛檫@一技術(shù)的開發(fā)者之一,我清醒地看到這一點?!彼f。特別是,沃森的自然語言處理能力仍在開發(fā)之中,現(xiàn)在我們還不能直接與電腦對話,臨床醫(yī)生必須手動輸入數(shù)據(jù)。

    [資料來源:Nature][責(zé)任編輯:彥隱]

    癌癥研究面臨的主要挑戰(zhàn)之一是如何為患者匹配作用于罕見突變的靶向藥物,因為臨床試驗很難招募到足夠供研究分析的病人,但有些醫(yī)院已找到了解決辦法。

    2014年,佛羅里達(dá)州坦帕市的莫菲特癌癥中心創(chuàng)辦了由九個癌癥研究中心組成的腫瘤學(xué)研究信息交換網(wǎng)(ORIEN)。該網(wǎng)絡(luò)對患者們提交的臨床數(shù)據(jù)和組織樣本進(jìn)行分析,患者們也同意對他們終身隨訪,或被招募到適合他們基因組成的新的試驗項目中?!斑@是一種更積極的做研究的方法?!監(jiān)RIEN的創(chuàng)始董事比爾·道爾頓(Bill Dalton)說道。

    2003年莫菲特制定了稱為“癌癥治療總則”的協(xié)議,2006年創(chuàng)辦了針對患者組織樣本分析和存儲的M2Gen公司。目前協(xié)議范圍已覆蓋全美國,注冊者達(dá)13萬人。其成員可分享臨床和相關(guān)分子數(shù)據(jù),在一些研究問題上可以更好地展開合作。

    然而,從大數(shù)據(jù)中獲取臨床見解,并用來指導(dǎo)治療的代價可不低。例如,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)對一個實體瘤的基因測序和數(shù)據(jù)解釋的收費標(biāo)準(zhǔn)近6 000美元,血癌的檢測則超過7 000美元。

    而新開發(fā)腫瘤藥物的價格比這更高昂,患者每年的治療費用將超過10萬美元。2015年7月,美國醫(yī)療保險為每位患者支付由美國安迪公司生產(chǎn)的一種白血病治療藥物使用費用達(dá)17.8萬美元。而理想的情況是:花費了這樣大筆費用的患者可以從個性化治療中獲益。

    未來十年里,美國醫(yī)療保險和一些醫(yī)療機構(gòu)在醫(yī)療費用上的支出將超出13萬億美元(大多數(shù)用于癌癥治療),而這些醫(yī)療機構(gòu)在將大數(shù)據(jù)應(yīng)用于醫(yī)療實踐的過程中起到關(guān)鍵的作用。與數(shù)據(jù)模型和成本相關(guān)的一些問題必將涉及醫(yī)學(xué)科學(xué)的所有領(lǐng)域。“而對這一切起著最大推動作用的則是癌癥研究與治療?!币辽准f道。

    [資料來源:Nature][責(zé)任編輯:遙醒]

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