瘦素及脂聯(lián)素與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

王俊婷+郗愛(ài)旗

【摘要】瘦素及脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)，瘦素的表達(dá)及分泌，與脂聯(lián)素的表達(dá)及分泌呈負(fù)相關(guān)，二者互為反饋、發(fā)揮整體的調(diào)節(jié)作用，并且與冠心病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】冠心?。–oronary heart disease）；瘦素（Leptin）；脂聯(lián)素（Adiponectin）；缺氧、炎癥（Inflammation）

【中圖分類(lèi)號(hào)】R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2016.13.00.02

目前我國(guó)心血管疾病患病率逐年增加，已達(dá)2.3億人，死亡率高達(dá)41%，已成為影響人類(lèi)健康的首要疾病[1]。冠心病因其發(fā)病危險(xiǎn)因素復(fù)雜，預(yù)后較差，已成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病。近年來(lái)，瘦素及脂聯(lián)素與冠心病的關(guān)系日益受到重視，研究提示，瘦素和脂聯(lián)素與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1 瘦素及脂聯(lián)素的生物學(xué)作用

人類(lèi)瘦素是由肥胖基因（Obese gene）編碼、脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，其分泌與體脂含量成正比，通過(guò)作用于下丘腦、甲狀腺、腎上腺、性腺等發(fā)揮作用，從而減輕體質(zhì)量，影響生長(zhǎng)發(fā)育和生殖；研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，還可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和免疫功能；研究證實(shí)，瘦素維持正常的血脂代謝，還可能參與了胃潰瘍的愈合、急性胰腺炎的保護(hù)等過(guò)程；因此，瘦素是一種多靶器官、功能廣泛的蛋白激素。

脂聯(lián)素是由人類(lèi)脂肪細(xì)胞分泌的激素蛋白，以多聚體形式在人體中循環(huán)?？梢员Ｗo(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，發(fā)揮抗動(dòng)脈硬化作用，同時(shí)還能增加胰島素敏感性，有明顯的抗炎、抗氧化應(yīng)激作用；還可以抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），另外，脂聯(lián)素通過(guò)大腦中樞的調(diào)節(jié)與交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）產(chǎn)生作用，具有抑制心肌肥厚作用。

2 瘦素和脂聯(lián)素與冠心病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

血清瘦素水平增高、脂聯(lián)素水平降低可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生與發(fā)展[1]。冠心病患者中血清瘦素水平顯著高于非冠心病組，冠心病患者瘦素水平按低、中、高進(jìn)行分組，研究證實(shí)，隨血清瘦素水平的增高，不良心血管事件的發(fā)生率分別為10.0%、45.8%、65.4%，證實(shí)了冠心病患者冠狀動(dòng)脈的病變程度與瘦素的濃度密切相關(guān)[2]。一般研究認(rèn)為，低血漿脂聯(lián)素水平可以預(yù)示冠心病患者心肌損傷的加劇及不良預(yù)后，男性冠心病患者與正常男性相比低脂聯(lián)素血癥水平升高2倍，馬俊梅等通過(guò)研究也發(fā)現(xiàn)冠心病患者血清脂聯(lián)素水平較正常人相比明顯降低。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度隨與血漿瘦素/脂聯(lián)素比值呈正相關(guān)，因此測(cè)定血清瘦素/脂聯(lián)素的比值有望成為衡量機(jī)體斑塊狀態(tài)的指標(biāo)，進(jìn)而了解冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度。

3 瘦素、脂聯(lián)素導(dǎo)致冠心病發(fā)生、發(fā)展的可能機(jī)制

研究證實(shí)瘦素的表達(dá)及分泌，與脂聯(lián)素的表達(dá)及分泌呈負(fù)相關(guān)，在冠心病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，二者互為反饋、發(fā)揮整體的調(diào)節(jié)作用。

3.1 與炎癥反應(yīng)的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，脂肪因子可影響其病理生理過(guò)程。CRP具有激活補(bǔ)體、促進(jìn)吞噬細(xì)胞活性、誘導(dǎo)人內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)并介導(dǎo)低密度脂蛋白攝取的作用，瘦素通過(guò)促進(jìn)C-反應(yīng)蛋白（CRP）的分泌，啟動(dòng)并加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。各種炎性因子（如IL-6、IL-12等）的釋放又促進(jìn)瘦素的分泌，高濃度瘦素可使巨噬細(xì)胞膽固醇酯化，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，導(dǎo)致粥樣斑塊的形成。脂聯(lián)素作為橋梁抑制冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈硬化的慢性炎癥發(fā)展過(guò)程，通過(guò)抑制CRP、IL-6，達(dá)到抗炎作用；還可阻止巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，通過(guò)阻斷細(xì)胞平滑肌細(xì)胞增殖和遷移而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用；還可通過(guò)誘導(dǎo)IL-10分泌來(lái)增加組織金屬蛋白酶抑制劑-1的表達(dá)，發(fā)揮穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用[3]。

3.2 與血栓形成的關(guān)系

冠心病患者血清中瘦素水平與血小板聚集率呈正相關(guān)，瘦素可能通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生，增強(qiáng)血小板聚集，而且增加已形成血栓的穩(wěn)定性，使血管再通率降低，從而誘導(dǎo)冠心病的形成及發(fā)展。Bodary等研究也發(fā)現(xiàn)血漿瘦素水平增高將增加冠心病的危險(xiǎn)性。最新研究發(fā)現(xiàn)，缺乏脂聯(lián)素的小鼠在激光誘導(dǎo)的頸動(dòng)脈損傷后形成的血栓體積增加，注射小鼠重組脂聯(lián)素使其恢復(fù)至正常水平則血小板反應(yīng)性減弱，將人血漿脂聯(lián)素分離后血小板明顯聚集，而注射人類(lèi)重組脂聯(lián)素后血小板聚集性也顯著改善，表明脂聯(lián)素是一個(gè)內(nèi)源性的抗血栓因子，可抑制血管內(nèi)血栓形成，進(jìn)而延緩冠心病的進(jìn)展。

3.3 與內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的形成和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。正常時(shí)，血小板的內(nèi)皮細(xì)胞可維持血流通暢，但高濃度瘦素與受體結(jié)合促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量具有細(xì)胞毒作用的NO，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂；另一方面，濃度瘦素促使內(nèi)皮素-1的表達(dá)與瘦素濃度密切相關(guān)，內(nèi)皮素-1主要作用表現(xiàn)為促進(jìn)血管收縮，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞失去原有功能，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。血漿脂聯(lián)素對(duì)改善血管內(nèi)皮功能的作用顯著。Brambilla等研究證實(shí)，血漿中低水平的APN與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的受損密切相關(guān)。血漿脂聯(lián)素濃度降低常伴隨NO活性降低及生成減少，機(jī)體缺乏一氧化氮造成粘附因子過(guò)量分泌，進(jìn)一步導(dǎo)致白細(xì)胞與血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)內(nèi)皮損傷及血栓形成，造成冠狀動(dòng)脈管腔狹窄，心肌缺血缺氧而發(fā)生冠心病[5]。

3.4 與缺氧的關(guān)系

心肌缺血缺氧或壞死而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生及發(fā)展。Leptin是一個(gè)新的低氧反應(yīng)基因，急性低氧時(shí)Leptin對(duì)下丘腦受體的作用被競(jìng)爭(zhēng)拮抗，出現(xiàn)了Leptin抵抗，由此反射性引起Leptin分泌增多。Grosfeld等發(fā)現(xiàn)低氧還可以促進(jìn)體內(nèi)低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）表達(dá)增加，低氧誘導(dǎo)因子通過(guò)與Leptin基因啟動(dòng)子附近的-116區(qū)結(jié)合來(lái)激活啟動(dòng)子，使Leptin因子轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，并能抑制心肌細(xì)胞調(diào)亡及促進(jìn)血管新生改善心肌缺氧。缺氧促進(jìn)白介素-6的表達(dá)，進(jìn)而抑制脂聯(lián)素基因的表達(dá)和分泌，睡眠呼吸暫停綜合癥患者TNF-α的水平表達(dá)增加，也會(huì)降低機(jī)體脂聯(lián)素水平。晚近研究證明脂聯(lián)素可保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷而造成的凋亡進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞發(fā)生缺血缺氧，減少心肌的凋。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，瘦素及脂聯(lián)素通過(guò)拮抗作用調(diào)節(jié)冠心病的發(fā)生及發(fā)展，因此，除作為冠心病的預(yù)測(cè)指標(biāo)，降低血漿瘦素水平的同時(shí)提高血漿脂聯(lián)素分泌有望成為預(yù)防并治療冠心病的一個(gè)方向，前景有待眾學(xué)者進(jìn)一步研究。

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本文編輯：蘇日力嘎