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    肺低劑量區(qū)體積與非小細胞肺癌放療致放射性肺損傷的關系

    2016-11-29 08:25:20呂秋波王炳勝劉秀芳趙增虎張海
    中國癌癥防治雜志 2016年5期
    關鍵詞:劑量學患側(cè)放射性

    呂秋波王炳勝劉秀芳趙增虎張海

    作者單位:067000承德1河北承德醫(yī)學院研究生院;075000張家口2中國人民解放軍第251醫(yī)院放療科

    臨床研究

    肺低劑量區(qū)體積與非小細胞肺癌放療致放射性肺損傷的關系

    呂秋波1王炳勝2劉秀芳2趙增虎2張海2

    作者單位:067000承德1河北承德醫(yī)學院研究生院;075000張家口2中國人民解放軍第251醫(yī)院放療科

    目的探討肺低劑量區(qū)體積劑量學參數(shù)與非小細胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)放療致放射性肺損傷(radiation induced lung injury,RILI)的關系。方法收集103例NSCLC放療患者,通過放療計劃及劑量體積直方圖(DVH)獲得全肺、患側(cè)肺、健側(cè)肺的劑量體積參數(shù)和平均肺受照射劑量(MLD),采用單因素分析各劑量學參數(shù)與≥2級RILI發(fā)生的相關性,制作受試者工作特征曲線(ROC),評價各劑量學參數(shù)對RILI的預測價值。結(jié)果發(fā)生≥2級RILI者27例,發(fā)生率為26.2%?!?級RILI患者雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5的相對肺體積均高于<2級RILI者,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。ROC曲線分析顯示,雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5曲線下面積分別為0.714、0.673、0.690、0.693、0.737,當雙肺V5≥52.22%、雙肺MLD≥1 486.75 cGy、患側(cè)肺V5≥62.03%、健側(cè)肺V5≥43.60%、患側(cè)肺V10≥55.67%均可導致肺癌患者≥2級RILI發(fā)生率升高(P<0.001)。結(jié)論臨床制定NSCLC患者根治性放療計劃時,不僅要限定V20、V30、MLD,還應注意低劑量區(qū)體積V5對放射性肺損傷的影響。

    肺腫瘤;放射治療;肺低劑量區(qū)體積;放射性肺損傷;預測指標

    放療是非小細胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)重要的治療方法,但在放療過程中正常肺組織不可避免地受到一定劑量照射而發(fā)生放射性肺損傷(radiation induced lung injury,RILI)。RILI是NSCLC放療的主要并發(fā)癥,中重度(≥2級)RILI的發(fā)生率為5%~36%,是限制放療劑量提高的主要原因[1,2]。RILI可直接影響患者的治療效果,嚴重者甚至造成呼吸衰竭而死亡,此外RILI一旦發(fā)生則不可逆,因此預防RILI發(fā)生比治療更為重要。本研究探討NSCLC放療致RILI與相關劑量學參數(shù)的關系,以篩選適宜的預測指標,為臨床針對RILI高危患者制定個體化放療方案提供參考。

    1 資料與方法

    1.1研究對象

    選取2014年1月至2015年12月在中國人民解放軍第251醫(yī)院、河北承德市中心醫(yī)院腫瘤放療中心行三維適形或調(diào)強放療的NSCLC患者,納入標準:⑴所有患者均經(jīng)病理學或細胞學檢查確診為NSCLC;⑵放療前未行肺部手術;⑶無嚴重心、肺、肝、腎功能損害;⑷放療前肺功能1秒用力呼氣量(FEV1)>1.5 L,F(xiàn)EV1和一氧化碳彌散量(DLCO)占預計值60%以上;⑸體力活動狀態(tài)(PS)評分≤2分,年齡<75歲;⑹所有患者均行根治性放療,預期生存期≥6個月。排除標準:⑴曾接受胸部放療者;⑵95%計劃靶體積(PTV)處方劑量<56 Gy;⑶不能耐受放療或中途放棄者。

    共103例NSCLC患者符合上述標準納入研究,充分告知患者并簽署知情同意書。其中男性83例,女性20例,中位年齡65歲(42~75歲);腺癌49例,鱗癌54例;臨床分期Ⅰ期2例,Ⅱ期33例,Ⅲ期62例,Ⅳ期6例(均為骨轉(zhuǎn)移);腫瘤直徑5~86 mm,平均(35±18)mm;單純放療10例,同步放化療13例,序貫放化療80例(化療6個周期后放療34例,化療5個周期后放療7例,化療低于4個周期后放療39例)。

    1.2化療方案

    采用CE方案(卡鉑+依托泊苷)13例,EP方案(依托泊苷+順鉑)16例,GP方案(吉西他濱+順鉑)27例,TC方案(紫杉醇+卡鉑)16例,TP方案(紫杉醇+順鉑)19例,PP方案(培美曲賽+順鉑)2例?;煼桨妇捎渺o脈滴注,21 d為一個周期。

    1.3放療方法

    1.3.1模擬定位所有患者在CT模擬機下定位,仰臥于定位床,行熱塑型體膜固定體位,激光燈行體表劃線,行胸部增強CT掃描,范圍從環(huán)甲膜至腎上極,層厚為3~5 mm。將定位CT的影像數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡傳輸?shù)絇innacle 3治療計劃系統(tǒng),重建后獲得三維影像。

    1.3.2靶區(qū)勾畫及計劃驗證放療靶區(qū)定義參照國際輻射單位及測定委員會(ICRU)50號報告[3]及83號報告[4]。肺部原發(fā)灶在肺窗(窗寬:850,窗位:-750)勾畫,淋巴結(jié)在縱隔窗(窗寬:400,窗位:20)勾畫。大體腫瘤體積(GTV)為定位CT上所示的病變,結(jié)合治療前的影像檢查結(jié)果,包括原發(fā)灶及陽性的區(qū)域淋巴結(jié)。臨床靶體積(CTV)為GTV外放10 mm和區(qū)域淋巴結(jié)。對于化療后達到完全緩解(CR)的患者,以化療前肺部病變及縱隔內(nèi)受侵淋巴結(jié)為CTV。PTV為CTV均勻外放8~10mm。靶區(qū)由放療中心兩位主管醫(yī)師勾畫。采用三維適形或調(diào)強放療,放療總劑量≥56 Gy,常規(guī)放療,每次1.8~2.2 Gy,每天1次,每周5次,采用5~7個照射野共面或非共面照射,要求雙肺V20≤30%,V30≤20%,平均肺受照射劑量(MLD)≤18 Gy,脊髓Dmax≤45 Gy,全心V30≤40%,食管V50≤50%(以上Vx為接受≥X Gy的相對肺體積)。完成放療計劃,模擬機驗證后實施放療。放療計劃由6 MV-X醫(yī)用直線加速器(VARIAN公司產(chǎn)品)實施。放療期間每周檢查患者固定裝置情況,如遇問題及時與放療技師溝通并調(diào)整,放療至40 Gy時行胸部定位CT復查,了解腫瘤大小,以便調(diào)整靶區(qū)。

    1.4基線評估

    所有患者放療前均進行全面的病史采集及病情評估,記錄年齡、性別、PS評分、病理類型及分期、腫瘤位置及直徑、吸煙史、化療史、肺功能等一般臨床資料。根據(jù)劑量體積直方圖(DVH)記錄雙肺、患側(cè)肺及健側(cè)肺V5、V10、V15、V20、V30、V40、MLD以及PTV等。

    1.5放射性肺損傷的評估

    全組隨訪時間最短6個月,最長15個月。所有患者放療期間及結(jié)束后2個月內(nèi)每周隨訪1次,觀察是否出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、胸悶等放射性肺損傷癥狀。放療第4周、放療結(jié)束后1個月、3個月、6個月復查胸部CT。根據(jù)美國腫瘤協(xié)作組(RTOG)診斷標準對放射性肺損傷進行診斷和分級,評價終點為2級及以上放射性肺炎和放射性肺纖維化。

    1.6統(tǒng)計學處理

    采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗,計數(shù)資料采用χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線(ROC)分析曲線下面積(AUC),評估各連續(xù)變量型參數(shù)的預測效度,根據(jù)Youden指數(shù)判定最佳臨界值。以P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1放射性肺損傷發(fā)生情況

    103例患者共發(fā)生RILI 49例,其中放射性肺炎40例,放射性肺纖維化9例;≥2級RILI 27例(2級19例,3級8例),其中放射性肺炎23例,放射性肺纖維化4例,總發(fā)生率為26.2%(27/103)。

    2.2劑量學參數(shù)與放射性肺損傷的關系

    通過放療計劃及DVH圖獲得PTV體積、全肺、患側(cè)肺、健側(cè)肺的劑量體積參數(shù)和MLD。其中發(fā)生≥2級RILI患者的雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5的相對肺體積均高于<2級RILI患者,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其余參數(shù)兩者差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

    表1 劑量學參數(shù)與RILI的關系(±s)

    表1 劑量學參數(shù)與RILI的關系(±s)

    劑量學參數(shù)≥2級<2級P PTV大?。╟m3)447±161405±2300.492雙肺V5(%)60±1352±110.010雙肺V10(%)44±1237±110.213雙肺V15(%)32±827±90.215雙肺V20(%)24±420±70.177雙肺V30(%)17±313±50.054雙肺V40(%)12±28±40.058雙肺MLD(cGy)1 463±2071 174±3030.042患側(cè)肺V5(%)70±1562±130.041患側(cè)肺V10(%)60±1351±110.001患側(cè)肺V15(%)51±1045±80.057患側(cè)肺V20(%)39±538±60.511患側(cè)肺V30(%)29±429±60.691

    (續(xù)表)

    2.3ROC曲線分析結(jié)果

    取上述有統(tǒng)計學意義的劑量學參數(shù),制作其ROC曲線并計算AUC,結(jié)果雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5的AUC分別為0.714、0.673、0.690、0.693、0.737。見圖1。根據(jù)敏感度和特異度計算Youden指數(shù),雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5的Youden指數(shù)分別為0.412、0.326、0.412、0.443、0.412,最佳臨界值分別為52.22%、1 486.75 cGy、62.03%、55.67%、43.60%。見表2。

    表2 各劑量學參數(shù)預測RILI的ROC曲線分析結(jié)果

    以最佳臨界值為截點,進一步對雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5發(fā)生2級及以上放射性肺損傷進行亞組分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),雙肺V5≥52.22%、雙肺MLD≥1 486.75 cGy、患側(cè)肺V5≥62.03%、健側(cè)肺V5≥43.60%、患側(cè)肺V10≥55.67%均可導致≥2級RILI發(fā)生率升高(P<0.001)。見表3。

    表3 各劑量學參數(shù)≥2級RILI發(fā)生率的比較[n(%)]

    3 討論

    肺是一個并聯(lián)組織,由眾多相互平行的功能單位組成,其中一部分遭到破壞不會影響其他部分功能,放射性肺損傷的發(fā)生與超過肺耐受量的肺體積大小有關。正常肺組織受照射劑量越高,受照體積越大,發(fā)生放射性肺損傷的風險越大。DVH可較直觀地反映靶區(qū)及重要器官的高劑量照射體積,是目前評估放療計劃優(yōu)劣的重要參考。研究認為,雙肺V20、V30與放射性肺損傷嚴重程度相關,是其發(fā)生的相關劑量學參數(shù)[5,6]。Tsujino等[7]研究發(fā)現(xiàn),雙肺V20≤20%、21%~25%、26%~30%和≥31%的2級以上放射性肺損傷發(fā)生率分別為0、7.1%、25%和42.9%。而當雙肺V20截斷值為32.18%時,其預測RILI發(fā)生的敏感度、特異度及AUC分別為85.71%、67.92%、0.765[8]。Zhuang等[9]分析24例接受放療的ⅢA期以上NSCLC患者的劑量學參數(shù),發(fā)現(xiàn)雙肺V30≥17%與雙肺V30<17%的RILI發(fā)生率差異顯著(P=0.002)。目前多數(shù)研究認為V20、V30作為RILI的預測因子,其預測作用較為肯定,故在臨床上進行放療計劃時通常限定雙肺V20≤30%、V30≤20%[10,11]。本研究在制定放療計劃時亦做相同限定,因此2級以上RILI患者與未發(fā)生RILI患者的V20、V30等高劑量區(qū)體積未見明顯差異。

    三維適形和調(diào)強放療技術通過調(diào)整射野數(shù)目、角度及形狀以優(yōu)化放療計劃、提高靶區(qū)適形性,從而提高靶區(qū)劑量。但與此同時對周圍正常組織的照射劑量也增加,特別是由3~4野改為5~7野時,正常組織受照射體積增大,放療呈現(xiàn)“小劑量大體積”的特點。有研究發(fā)現(xiàn)雙肺V5和V10等低劑量區(qū)參數(shù)與放射性肺損傷的發(fā)生顯著相關[12],甚至認為“小劑量大體積”較“大劑量小體積”模式的放射性肺損傷更嚴重。因此低劑量區(qū)參數(shù)作為預測放射性肺損傷的指標受到關注。Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn),雙肺V5≤42%和雙肺V5>42% 3級及以上RILI的發(fā)生率分別為3%和38%(P=0.001),多因素分析發(fā)現(xiàn),雙肺V5與3級及以上RILI發(fā)生有關。本研究加入單側(cè)肺的劑量體積參數(shù),單因素分析結(jié)果提示雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5與放射性肺損傷的發(fā)生可能存在相關性。進一步制作ROC曲線并計算曲線下面積,結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙肺V5、雙肺MLD、患側(cè)肺V5、患側(cè)肺V10、健側(cè)肺V5是預測放射性肺損傷有價值的指標。進一步以其最佳臨界值為截點,發(fā)現(xiàn)當雙肺V5≥52.22%、患側(cè)肺V5≥62.03%、健側(cè)肺V5≥43.60%、患側(cè)肺V10≥55.67%時均可導致2級及以上RILI發(fā)生率升高。提示在制定放療計劃時,不僅要限定V20、V30,還應該關注小劑量分散到全肺的情況,必要時應對放療計劃進行優(yōu)化,犧牲一些適形度,盡可能減小低劑量照射區(qū)體積,以減少RILI發(fā)生。

    MLD是指全肺受照射的平均劑量,關春文[14]研究認為雙肺MLD>20 Gy是肺癌放療所致放射性肺損傷的危險因素。王靜波等[15]研究發(fā)現(xiàn)MLD與RILI發(fā)生相關,全肺MLD>17.5 Gy是2級及以上RILI的獨立危險因素。本研究雙肺MLD最佳臨界值為1 486.75 cGy,當MLD≥1 486.75 cGy時,57.1%的患者出現(xiàn)2級及以上RILI;當雙肺MLD<1 486.75 cGy時,2級及以上RILI的發(fā)生率下降到18.3%,兩組差異有統(tǒng)計學意義,提示MLD超過1 486.75 cGy時,RILI發(fā)生率亦可能增加。

    綜上所述,放射性肺損傷是NSCLC患者放療常見的并發(fā)癥,劑量學參數(shù)MLD及低劑量區(qū)體積參數(shù)(V5、V10)與RILI發(fā)生有關,且對預測RILI發(fā)生有一定價值,建議在制定放療計劃時,不僅要限定V20、V30、MLD等常規(guī)參數(shù),亦應注意低劑量區(qū)體積大小,以減少正常肺組織尤其是健側(cè)肺受低劑量照射的體積,從而減少全肺受照射的平均劑量。但因本研究樣本量有限,有關結(jié)論尚需進一步驗證。

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    [2016-07-27收稿][2016-08-20修回][編輯羅惠予]

    Relationship between low-dose radioactive zone volume and radiation-induced lung injury in patients with non-small cell lung cancer

    Lv Qiubo1,Wang Bingsheng2,Liu Xiufang,Zhao Zenghu,Zhang Hai(1Graduate School of Chengde Medical College,Chengde 067000,P.R. China;2Department of Radiotherapy,the 251st Hospital of PLA,Zhangjiakou 075000,P.R.China)
    Corresponding author:Wang Bingsheng.E-mail:357244529@qq.com

    Objective To analyze the relationship between low-dose radiation dosimetry parameters and occurrence of radiation-induced lung injury in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods Medical records were retrospectively analyzed for 103 patients with NSCLC who5,0.714;double lung MLD,0.673;ipsilateral lung V5,0.690;ipsilateral lung V10,0.693;and healthy contralateral lung V5,0.737.Incidence of radiationinduced lung injury was significantly higher in patients with double lung V5≥52.22%,double lung MLD≥1 486.75 cGy,ipsilateral lung V5≥62.03%,healthy contralateral lung V5≥43.60%,or ipsilateral lung V10≥55.67%.Conclusion Radical radiotherapy planning should take into account the influence of low-dose radiation on risk of radiation-induced lung injury.Except common parameters,such as V20,V30and MLD,V5should also be considered.

    radiation therapy.Single-factor analysis was used to explore correlations of dosimetric parameters and occurrence of grade 2 or higher radiation-induced lung injury.Parameters that significantly predicted injury were assessed for their predictive ability by examining the area under the receiver operating characteristic curve(AUC).Results Of the 103 patients,27(26.2%)experienced radiationinduced lung injury of grade 2 or higher.Dosimetric parameters showed the following AUCs for predicting such injury:double lung V

    Lung neoplasm;Radiotherapy;Lung low-dose radioactive zone volume;Radiation-induced lung injury;Predictors

    R734.2

    A

    1674-5671(2016)05-05

    10.3969/j.issn.1674-5671.2016.05.08

    王炳勝。E-mail:357244529@qq.com

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