纈沙坦對(duì)糖尿病大鼠足細(xì)胞保護(hù)作用的研究

黃珍珍，任 偉，王 艷，陳玉米，葉山東，邢 燕，胡 聞

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纈沙坦對(duì)糖尿病大鼠足細(xì)胞保護(hù)作用的研究

黃珍珍1，任 偉1，王 艷1，陳玉米1，葉山東2，邢 燕2，胡 聞3

目的 觀察纈沙坦對(duì)糖尿病大鼠足細(xì)胞相關(guān)蛋白表達(dá)的影響，探討腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑保護(hù)糖尿病大鼠足細(xì)胞的機(jī)制。方法 將36只健康雄性SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組。實(shí)驗(yàn)組使用鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)建立糖尿病大鼠模型，隨機(jī)將其分為糖尿病模型組、纈沙坦干預(yù)組。8周后分別檢測(cè)各組大鼠糖化血紅蛋白(HbA1C)、尿白蛋白(UALB)、尿肌酐(UCR)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(URBP)及腎臟肥大指數(shù)(KI)的變化，并計(jì)算尿白蛋白/肌酐(UACR)和尿視黃醇結(jié)合蛋白/肌酐(UBCR)，每周監(jiān)測(cè)各組血糖(BG)；8周后利用光鏡及電鏡觀察大鼠腎臟病理及足細(xì)胞形態(tài)變化；采用免疫組化、RT-PCR法分別檢測(cè)腎組織Podocin蛋白和 mRNA的表達(dá)。結(jié)果 與正常對(duì)照組比較，糖尿病模型組和纈沙坦干預(yù)組糖尿病大鼠BG、HbA1C、UACR、UBCR、KI均明顯增高(P<0.01)，腎臟皮質(zhì)Podocin mRNA及腎組織Podocin蛋白表達(dá)水平均顯著降低(P<0.01)，腎臟腎小球體積增大，基底膜增厚，足細(xì)胞病變較重；與糖尿病模型組比較，纈沙坦干預(yù)組除BG及HbA1C外，UACR、UBCR、KI均明顯降低(P<0.01)，腎臟皮質(zhì)Podocin mRNA及腎組織Podocin蛋白表達(dá)水平增高(P<0.01)，腎小球、小管間質(zhì)、基底膜及足細(xì)胞的病理?yè)p傷減輕。結(jié)論 纈沙坦對(duì)糖尿病大鼠腎臟足細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用，其部分機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)腎組織Podocin mRNA和蛋白表達(dá)。

糖尿病腎?。蛔慵?xì)胞；Podocin；纈沙坦

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是導(dǎo)致終末期腎臟疾病的重要原因，也是糖尿病患者最主要的微血管病變之一。臨床識(shí)別糖尿病腎病的早期指標(biāo)之一即微量蛋白尿，且蛋白尿可導(dǎo)致DN快速進(jìn)展。近年來(lái)，足細(xì)胞的損傷在糖尿病腎病蛋白尿產(chǎn)生中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。足細(xì)胞又名腎小球臟層上皮細(xì)胞，是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的一部分，研究[1]表明足細(xì)胞裂孔隔膜上的足細(xì)胞相關(guān)蛋白如Podocin、Nephrin表達(dá)及分布異常是導(dǎo)致DN蛋白尿形成的重要原因，并對(duì)維持腎小球?yàn)V過(guò)膜的完整性至關(guān)重要[2]。該研究通過(guò)觀察纈沙坦對(duì)糖尿病大鼠足細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化、腎組織足細(xì)胞分子Podocin表達(dá)的影響，進(jìn)一步探討纈沙坦對(duì)減少尿蛋白和腎臟足細(xì)胞保護(hù)作用的關(guān)系，旨在闡明纈沙坦對(duì)糖尿病腎病足細(xì)胞保護(hù)作用機(jī)制，為糖尿病腎病的防治提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康清潔級(jí)雄性SD大鼠36只，8周齡，體重(180±20)g，由安徽醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

1.2 動(dòng)物模型制備 適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，將36只SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組(n=10)、實(shí)驗(yàn)組(n=26)。禁食12 h后，實(shí)驗(yàn)組大鼠空腹?fàn)顟B(tài)下給予鏈尿佐菌素(streptozotocin，STZ)(美國(guó)Sigma公司)65 mg/kg腹腔一次性注射制備糖尿病大鼠模型，48～72 h后大鼠尾靜脈采血，隨機(jī)血糖≥16.7 mmol/L為糖尿病大鼠造模成功標(biāo)準(zhǔn)。最終20只造模成功，再將其隨機(jī)分為兩組：糖尿病模型組與纈沙坦干預(yù)組，每組10只。纈沙坦干預(yù)組每日給予纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，80 mg/粒) 20 mg/(kg·d)灌胃，正常對(duì)照組和糖尿病模型組每天僅予以灌服等量的飲用水，連續(xù)8周。每周檢測(cè)大鼠血糖，對(duì)血糖≥33.3 mmol/L大鼠皮下注射適量胰島素。

1.3 標(biāo)本收集與測(cè)定 各組大鼠于8周后留隨機(jī)尿標(biāo)本，保存于-40 ℃冰箱，用于測(cè)定尿白蛋白(urine albumin，UALB)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(urine retinol binding protein，URBP)、尿肌酐(urine creatinine，UCR)，并且為消除隨機(jī)尿標(biāo)本尿量對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，將UALB和URBP以UCR進(jìn)行校正，簡(jiǎn)稱(chēng)為尿白蛋白/尿肌酐(UACR)、尿視黃醇結(jié)合蛋白/尿肌酐(UBCR)。大鼠處死前稱(chēng)體重，在10%水合氯醛麻醉下經(jīng)腹主動(dòng)脈采血，用HPLC法測(cè)糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1C)。處死大鼠，稱(chēng)重左腎，測(cè)腎臟肥大指數(shù)(kidney hypertrophy index，KI)：左腎重/體重(mg/g)，并將其制備后用于光鏡和電鏡檢測(cè)。留取右腎，分離腎臟皮髓質(zhì)，速凍于液氮中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4 免疫組化檢測(cè) 采用Elivision法檢測(cè)腎組織中Podocin蛋白表達(dá)。將石蠟包埋的腎組織切片脫蠟、微波修復(fù)，3%過(guò)氧化氫孵10 min，滴加兔抗大鼠多克隆Podocin抗體(北京博奧森公司)，陰性對(duì)照用磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗，4 ℃過(guò)夜，PBS沖洗干凈，滴加抗兔IgG，顯微鏡下控制DAB溶液染色時(shí)間，陽(yáng)性部位呈棕黃色，蘇木精復(fù)染，脫水、干燥、透明，中性樹(shù)膠封片。每張切片在400倍下隨機(jī)采集10個(gè)連續(xù)不重復(fù)的視野，陽(yáng)性物質(zhì)的相對(duì)含量用全自動(dòng)圖像分析系統(tǒng)( Image Pro Plus 6.0)通過(guò)測(cè)量平均光密度值(average opticaldensity，AOD)來(lái)表達(dá)，作為各觀察標(biāo)本的Podocin表達(dá)水平。

1.5 RT-PCR法檢測(cè) 腎皮質(zhì)總RNA提取按Trizol試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。取2 μg RNA在逆轉(zhuǎn)錄酶催化下合成cDNA，用Podocin引物對(duì)cDNA進(jìn)行半定量PCR擴(kuò)增。Podocin上游引物：5′-TCAAGCCCTCTGGATTAG-3′， 下游引物： 5′-CTTCATGGTGGTTTGCAT-3′，產(chǎn)物392 bp。反應(yīng)條件：94 ℃預(yù)變性2 min，94 ℃變性30 s，52 ℃退火30 s，72 ℃延伸40 s，72 ℃終末延伸5 min，共30個(gè)循環(huán)。將PCR產(chǎn)物在1.5%瓊脂糖凝膠中進(jìn)行電泳，以GAPDH作為內(nèi)參，用Biosens 805型凝膠圖像分析軟件檢測(cè)電泳條帶的吸光度值，測(cè)定不同組大鼠腎皮質(zhì)Podocin mRNA表達(dá)情況。

1.6 腎臟病理檢查 光鏡：腎組織標(biāo)本經(jīng)4%多聚甲醛固定、浸蠟、包埋，2 μm厚度連續(xù)切片，HE染色，光鏡下觀察腎小球、腎小管的形態(tài)結(jié)構(gòu)。透射電鏡：腎皮質(zhì)切成約1 mm3大小組織塊，2.5%戊二醛固定，漂洗、脫水、切片，透射電鏡下觀察足細(xì)胞變化，并測(cè)定腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)平均厚度、足突融合率、足突平均寬度(foot process width，F(xiàn)PW)。

2 結(jié)果

2.1 各組一般指標(biāo)變化 8周后，與正常對(duì)照組比較，糖尿病模型組和纈沙坦干預(yù)組大鼠血糖、HbA1C、UACR、UBCR、KI均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與糖尿病模型組比較，纈沙坦干預(yù)組血糖及HbA1C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，UACK、UBCR、KI均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2 各組腎組織病理指標(biāo)變化 光鏡：正常對(duì)照組大鼠腎小球、腎小管及小管間質(zhì)形態(tài)結(jié)構(gòu)清楚，未見(jiàn)明顯病理學(xué)改變；糖尿病模型組腎小球體積增大，系膜基質(zhì)增生，基底膜彌漫增厚；纈沙坦干預(yù)組上述病理改變較糖尿病模型組明顯得到改善。電鏡：正常對(duì)照組足細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常，基底膜均勻，無(wú)增厚；糖尿病模型組足突增寬、融合，足細(xì)胞數(shù)減少、甚至消失，基底膜增厚；與糖尿病模型組比較，纈沙坦干預(yù)組上述病變程度有不同程度減輕，可見(jiàn)足細(xì)胞數(shù)恢復(fù)，少量足突細(xì)胞融合，基底膜無(wú)明顯增厚。見(jiàn)圖1。第8周，與正常對(duì)照組比較，糖尿病模型和纈沙坦干預(yù)組大鼠腎小球GBM平均厚度、足突融合率、FPW明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；纈沙坦干預(yù)組上述指標(biāo)與糖尿病模型組比較明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表1 各組大鼠8周末一般指標(biāo)變化

與正常對(duì)照組比較：**P<0.01；與糖尿病模型組比較：##P<0.01

表2 各組大鼠8周末電鏡觀察結(jié)果

與正常對(duì)照組比較：**P<0.01；與糖尿病模型組比較：##P<0.01

圖1 各組大鼠腎組織染色結(jié)果

圖2 免疫組化檢測(cè)各組大鼠腎臟Podocin表達(dá) ×400

2.3 各組Podocin蛋白水平變化 8周后，可見(jiàn)正常對(duì)照組 Podocin沿腎小球毛細(xì)血管袢呈線(xiàn)性分布，且強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)；糖尿病模型組Podocin分布不均勻，表達(dá)明顯減弱或缺失，AOD值明顯低于正常對(duì)照組(2.42±0.28vs5.38±0.10，P<0.01)；與糖尿病模型組比較，纈沙坦干預(yù)組Podocin表達(dá)增加，AOD值明顯高于糖尿病模型組(4.53±0.33vs2.42±0.28，P<0.01)。見(jiàn)圖2。

2.4 各組Podocin mRNA水平變化 8周后，各組大鼠腎皮質(zhì)中Podocin mRNA水平AOD分析顯示，糖尿病模型組大鼠腎皮質(zhì)表達(dá)顯著低于正常對(duì)照組(0.498±0.075vs0.982±0.051，P<0.01)；纈沙坦干預(yù)組大鼠表達(dá)顯著高于糖尿病模型組(0.668±0.025vs0.498±0.075，P<0.01)。見(jiàn)圖3。

3 討論

DN是糖尿病的重要并發(fā)癥，而且大多數(shù)DN將最終發(fā)展成為終末期腎臟疾病[3]。早期DN的主要臨床檢測(cè)指標(biāo)為尿微量白蛋白，而DN時(shí)蛋白尿的發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵因素為腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能出現(xiàn)障礙，腎小球?yàn)V過(guò)屏障由內(nèi)皮細(xì)胞、GBM和足細(xì)胞組成[4]。足細(xì)胞通過(guò)稀疏的足突附著于腎小球基底膜，而足細(xì)胞間的裂孔隔膜在腎小球選擇性濾過(guò)屏障中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[5]。其中Podocin是存在于裂孔隔膜上的重要分子，也是繼Nephrin之后被發(fā)現(xiàn)的一種跨膜蛋白，屬Stomatin家族，原位雜交顯示Podocin的編碼基因NPHS2幾乎全部表達(dá)在腎小球足細(xì)胞，而在其他組織部位未見(jiàn)表達(dá)[6]。

圖3 各組大鼠腎皮質(zhì)Podocin mRNA表達(dá)

A：GAPDH；B：Podocin；1：正常對(duì)照組；2：糖尿病模型組；3：纈沙坦干預(yù)組；與正常對(duì)照組比較：**P<0.01；與糖尿病模型組比較：##P<0.01

Podocin與Nephrin密切關(guān)聯(lián)，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，基因突變分析提示足細(xì)胞功能異常和蛋白尿的發(fā)生與Nephrin-Podocin信號(hào)傳導(dǎo)異常密切相關(guān)[7]。研究[8-10]顯示Podocin表達(dá)減少和分布異?？蓪?dǎo)致嚴(yán)重的蛋白尿、腎功能損傷及腎小球足突的融合，并且與蛋白尿程度呈負(fù)相關(guān)性。Baelde et al[ 11]發(fā)現(xiàn)，DN患者Podocin蛋白表達(dá)降低，且其表達(dá)減少與尿蛋白增加相關(guān)。因此觀察Podocin在腎組織的表達(dá)有重要意義。本研究8周時(shí)觀察到糖尿病模型組大鼠腎組織Podocin蛋白及Podocin mRNA表達(dá)顯著減少，腎臟病理?yè)p傷較重，出現(xiàn)足細(xì)胞數(shù)減少，足突增寬、融合，甚至消失，提示Podocin在維持足細(xì)胞的形態(tài)和功能上有重要意義。

目前腎臟疾病領(lǐng)域，治療DN蛋白尿的主要藥物為腎素-血管緊張素(renin angiotensin system，RAS)抑制劑，并且研究[12]顯示其作用機(jī)制除降低血壓、改善血流動(dòng)力學(xué)外，還與其足細(xì)胞的保護(hù)作用有關(guān)。Wang et al[13]通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)DN患者尿沉渣中足細(xì)胞相關(guān)分子(Nephrin和Podocin)的表達(dá)升高，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARB)治療后可減少尿沉渣中Nephrin排泄量，且尿液中Podocin表達(dá)的改變可能與DN預(yù)后有關(guān)。本研究選取的纈沙坦作為ARB類(lèi)藥物可通過(guò)阻斷血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)與血管緊張素Ⅱ1受體結(jié)合而抑制AngⅡ的致病作用。研究[14]顯示纈沙坦等RAS抑制劑不但對(duì)伴高血壓的DN患者有顯著減少蛋白尿的作用，而且還對(duì)血壓正常的DN患者蛋白尿有降低功效，提示RAS抑制劑可能存在獨(dú)立于降壓之外的降低DN蛋白尿的腎保護(hù)作用。另外，DN動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)[15]結(jié)果也顯示，RAS抑制劑在不同程度減少DN相關(guān)的nephrin在腎組織表達(dá)的同時(shí)可產(chǎn)生緩解蛋白尿的作用。

本研究進(jìn)一步觀察了纈沙坦對(duì)糖尿病大鼠的尿蛋白、腎臟病理及足細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)、腎組織Podocin蛋白表達(dá)的變化。結(jié)果顯示，糖尿病模型大鼠經(jīng)纈沙坦治療8周后，UALB、URBP排泄量及KI水平顯著低于糖尿病模型組；光鏡和電鏡下可見(jiàn)腎小球、腎小管間質(zhì)病理?yè)p傷得到緩解，足細(xì)胞肥大、凋亡，足突融合、消失，基底膜增厚等病理變化明顯改善；腎組織Podocin基本可恢復(fù)連續(xù)的線(xiàn)性分布，并且表達(dá)強(qiáng)度較糖尿病模型組明顯上調(diào)，提示纈沙坦對(duì)糖尿病大鼠腎組織有明顯的保護(hù)作用，考慮與纈沙坦可能通過(guò)阻斷Podocin表達(dá)下調(diào)，減輕足細(xì)胞損害，保護(hù)濾過(guò)膜的結(jié)構(gòu)與功能，從而改善蛋白尿。另外，本實(shí)驗(yàn)顯示8周時(shí)糖尿病模型組、纈沙坦干預(yù)組血糖和HbA1C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示糖代謝的變化與纈沙坦上調(diào)podocin表達(dá)及減輕腎臟損害無(wú)關(guān)。

綜上所述，本研究證實(shí)纈沙坦具有保護(hù)大鼠足細(xì)胞、減輕糖尿病大鼠尿蛋白排泄的作用，這可能與其上調(diào)足細(xì)胞Podocin蛋白及Podocin mRNA的表達(dá)有關(guān)。然而，本研究只在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了研究，并不能完整深入地解釋足細(xì)胞相關(guān)蛋白與DN蛋白尿產(chǎn)生之間的關(guān)聯(lián)，以及纈沙坦減少蛋白尿的具體機(jī)制，有待進(jìn)一步探討。

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Huang Zhenzhen,Ren Wei, Wang Yan, et al

Protective effect of valsartan on the podocytes of diabetic rats

(Dept of Nephrology, The Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230001)

Objective To observe the effects of valsartan on the podocin expression in podocytes of diabetic rats and to explore the mechanism of valsartan (an angiotensin Ⅱ receptor antagonist) on the kidney of diabetic rats. Methods Thirty-six healthy Sprague-Dawley (SD) rats were randomly divided into normal control group and experimental group. Rats in experimental group were given streptozocin(STZ) by intrapetitoneal injection to establish animal models of diabetes, then the rat models were randomly divided into DN group and valsartan-treated group .Furthermore,after 8 weeks，glycated hemoglobin (HbA1C),urinary albumin (UALB), urinary creatinine (UCR), urinary retinol binding protein (URBP) and kidney hypertrophy index(KI) were determined to eliminate the impact of urine volume，and the parameters mentioned above were expressed as UALB /UCR(UACR),URBP/UCR( UBCR). Blood glucose was measured weekly in all groups.Podocin protein and mRNA expression in renal tissues were measured by immunohistochemistry and RT-PCR. The renal histomorphology and the structural change of podocytes were observed through optic microscope and electron microscope. Results Compared to the normal control group, BG, UACR, UBCR, HbA1C, KI were markedly higher in DN group and valsartan-treated group (P<0.01). The renal Podocin protein and mRNA expression of kidney were significantly decreased (P<0.01). The renal pathological lesions of rats in DN group were obvious. Compared to DN group, except for BG and HbA1C, UACR, UBCR, KI were significantly decreased in valsartan-treated group (P<0.01). The renal Podocin protein and mRNA expression of kidney were significantly raised (P<0.01). The pathomorphologica change in golmerulus，tubules and podocytes showed a better improvement in valsartan-treated group. Conclusion Valsartan exerts the protective effect on the podocytes in diabetic rats, and the mechanism may be achieved by the up-regulatied expression of Podocin protein and mRNA.

diabetic nephropathy; podocyte; Podocin; valsartan

時(shí)間：2015-12-30 14:38

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20151230.1438.034.html

安徽省年度重點(diǎn)科研項(xiàng)目(編號(hào)：12070403059)

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院1腎內(nèi)科、2內(nèi)分泌科、3病理科，合肥 230001

黃珍珍，女，碩士研究生；

任 偉，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail: renweisn@163.com

R 587.24

A

1000-1492(2016)01-0073-05

2015-09-30接收