Ezrin蛋白在頭頸部腫瘤中的研究進(jìn)展

曹鳳祥　戴德

Ezrin蛋白在頭頸部腫瘤中的研究進(jìn)展

曹鳳祥①戴德①

Ezrin蛋白是ERM蛋白家族（Ezrin，Radixin和Moesin）中的重要成員，在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性行為中發(fā)揮重要作用，是多系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素。目前許多研究表明：頭頸部惡性腫瘤中Ezrin蛋白的表達(dá)均顯著增加，并且與其臨床TNM分期及其病理分級(jí)呈正相關(guān)。這提示Ezrin蛋白對(duì)頭頸部惡性腫瘤的診斷、判斷預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值。

Ezrin蛋白； 鼻咽癌； 喉癌； 食管癌； 甲狀腺乳頭狀癌

First-author’s address：Guangdong Medical University Affiliated Hospital，Zhanjiang 524000，China

ERM家族蛋白質(zhì)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的膜細(xì)胞骨架連接蛋白質(zhì)，是4.1蛋白超家族的一部分，分布于細(xì)胞間、卵裂溝及微絨毛集中的地方和胞膜波動(dòng)處[1-2]；ERM家族蛋白一方面參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程包括肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組、細(xì)胞生存、運(yùn)動(dòng)、遷移、黏附和膜突變，另一方面扮演著細(xì)胞內(nèi)支架的重要角色，參與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及與其他膜磷脂相互作用[3-4]。腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移是多系統(tǒng)、多步驟和多因素作用的結(jié)果，大多數(shù)腫瘤患者死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，Ezrin蛋白與多種人類(lèi)腫瘤的惡性進(jìn)展密切相關(guān)。本文就Ezrin蛋白在頭頸部腫瘤中的研究進(jìn)展予以綜述。

1　Ezrin蛋白概述

Ezrin蛋白是ERM蛋白家族中的一個(gè)重要信號(hào)分子，分子長(zhǎng)度為585個(gè)氨基酸，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞生存、黏附、遷移和入侵；Ezrin蛋白作為膜細(xì)胞肌動(dòng)骨架連接蛋白通過(guò)大量的生長(zhǎng)因子CD44、CD46受體和細(xì)胞黏附分子ICAM-1等促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]；例如在乳腺癌，Ezrin蛋白原本位于正常細(xì)胞頂端結(jié)構(gòu)被轉(zhuǎn)移至異常定位的細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)上，導(dǎo)致上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化使細(xì)胞失去正常分化，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展[6]。Ezrin是由Bretscher在1983年于雞的小腸上皮細(xì)胞刷狀緣內(nèi)首次純化出來(lái)并命名的，識(shí)別關(guān)鍵的調(diào)控分子對(duì)于了解惡性腫瘤的播散轉(zhuǎn)移干預(yù)措施至關(guān)重要，Ezrin蛋白作為一個(gè)渠道之間的信號(hào)轉(zhuǎn)移相關(guān)細(xì)胞表面分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的組件首先在骨肉瘤及橫紋肌肉瘤中發(fā)現(xiàn)的[7-8]。這表明，Ezrin蛋白在ERM家族對(duì)于調(diào)節(jié)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)后方面起到關(guān)鍵性的作用。

2　Ezrin蛋白的生物學(xué)功能

2.1Ezrin蛋白參與腫瘤轉(zhuǎn)移的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 （1）Rho途徑：磷酸化后的Ezrin蛋白發(fā)生構(gòu)像轉(zhuǎn)變，Rho的信號(hào)通路被激活，研究已經(jīng)證明，Rho信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)于腫瘤的轉(zhuǎn)移起到重要作用。Chen等[9]發(fā)現(xiàn)，阻斷Rho通路激酶介導(dǎo)的Ezrin蛋白的磷酸化可以降低肝臟腫瘤的轉(zhuǎn)移；（2）P13-K/Akt通路：即磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3-kinase，P13K）/蛋白質(zhì)絲、蘇氨酸激酶（Akt）通路，該通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以控制細(xì)胞的存活[10]。P13K通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化，它在磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)第3位加磷酸產(chǎn)生磷脂酰肌醇3，4二磷酸，而Akt作為后者的效應(yīng)分子，其N(xiāo)端的PH區(qū)（pleekstrin domain）可與磷脂酰肌醇結(jié)合，激活A(yù)kt而起到抑制細(xì)胞凋亡的作用，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

2.2Ezrin蛋白參與細(xì)胞黏附及細(xì)胞骨架連接 腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定植靶器官的過(guò)程中還需要細(xì)胞膜黏附和細(xì)胞骨架蛋白發(fā)揮作用。Ezrin蛋白一方面可以通過(guò)橋接細(xì)胞膜蛋白和細(xì)胞骨架蛋白（主要為肌動(dòng)蛋白），從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移和分化；另一方面在與腫瘤細(xì)胞的作用過(guò)程中，Ezrin蛋白還可以通過(guò)與腫瘤表面直接接觸后作用于其表面的黏附因子，進(jìn)一步影響腫瘤的分化、侵襲性及轉(zhuǎn)移[11-12]。

3　Ezrin蛋白與頭頸部腫瘤

3.1Ezrin蛋白與鼻咽癌 鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一類(lèi)在東南亞及我國(guó)南方尤其是珠江流域地區(qū)最為多發(fā)的頭頸部鼻咽黏膜惡性腫瘤。該病具有惡性程度高、侵襲力強(qiáng)、轉(zhuǎn)移率高、臨床癥狀復(fù)雜、漏誤診率高等特點(diǎn)。大多數(shù)鼻咽癌患者在治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有文獻(xiàn)報(bào)道Ezrin蛋白在鼻咽癌的高表達(dá)量與鼻咽癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率方面成正相關(guān)，如Wang等[13]發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白表達(dá)與鼻咽癌患者的臨床病理特點(diǎn)、疾病進(jìn)展的時(shí)間和總存活率相關(guān)，表明Ezrin蛋白對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后顯著相關(guān)，可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和侵襲；張艷平等[14]通過(guò)對(duì)比來(lái)自鼻咽癌和慢性鼻咽炎患者鼻咽組織中Ezrin蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果顯示在鼻咽癌患者的鼻咽組織細(xì)胞膜和胞漿中均呈現(xiàn)Ezrin蛋白的顯著陽(yáng)性表達(dá)，這表明Ezrin蛋白的表達(dá)與鼻咽癌的發(fā)病明顯相關(guān)。臨床可將Ezrin蛋白作為一項(xiàng)重要的鼻咽癌腫瘤發(fā)生標(biāo)志物，通過(guò)檢測(cè)Ezrin蛋白在鼻咽組織中的表達(dá)來(lái)早期診斷鼻咽癌的發(fā)病和判斷其預(yù)后效果，并可進(jìn)一步研發(fā)基于Ezrin蛋白的抗腫瘤藥物，對(duì)臨床預(yù)防和治療鼻咽癌具有重要意義。

3.2Ezrin蛋白與喉癌 喉癌大部分起源于喉上皮組織，它在中國(guó)的北方地區(qū)頭頸部腫瘤發(fā)病率中位居第二，浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是影響其預(yù)后的主要原因[15]。Gao等[16]通過(guò)Western blotting、反轉(zhuǎn)錄-多聚酶聯(lián)反應(yīng)和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)喉鱗癌組織及相鄰的非癌喉組織中的Ezrin蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示喉鱗癌組織Ezrin的蛋白和mRNA水平較正常喉組織中高，其石蠟包埋的喉鱗癌標(biāo)本中Ezrin蛋白的表達(dá)也明顯增高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究也發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白還在≥60歲組及T3+T4組中表達(dá)增強(qiáng)。同時(shí)，Wang等[17]以同樣的方法檢測(cè)喉癌組織、鄰近正常組織及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中Ezrin蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果證明Ezrin蛋白在三者中的表達(dá)顯著不同，喉癌組織表達(dá)明顯高于癌旁鄰近正常組織，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)表達(dá)也明顯高于喉癌組織，這證明Ezrin蛋白表達(dá)明顯與TNM分期、浸潤(rùn)深度及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。以上足以證明Ezrin蛋白不僅是一種癌基因，而且Ezrin蛋白高表達(dá)與喉鱗癌的入侵和轉(zhuǎn)移相關(guān)，Ezrin蛋白在喉癌患者的預(yù)后和治療中可能是重要的分子標(biāo)記物。

Ezrin促進(jìn)喉癌發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制如下：細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)及細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附，參與胞內(nèi)及胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（TGF-B通路、MARK通路、Twist通路）及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，接受生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子和miRNAs的調(diào)控[18-19]。Ezrin蛋白在多種上皮腫瘤中呈陽(yáng)性表達(dá)，表明Ezrin蛋白在促進(jìn)喉鱗癌侵襲和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中表達(dá)量持續(xù)增高[20]。

3.3Ezrin蛋白與食管癌 食管鱗狀細(xì)胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是一種常見(jiàn)的食道癌，其預(yù)后不良主要是由于轉(zhuǎn)移。目前的分期不足以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ESCC的臨床結(jié)果并確定治療方案，因此，識(shí)別ESCC高?；颊吆透纳瓶傮w疾病的預(yù)后是當(dāng)前臨床研究的迫切需求[21]。但目前通過(guò)Ezrin蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞與基質(zhì)之間黏附分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，在細(xì)胞周期中對(duì)ESCC進(jìn)展、入侵和轉(zhuǎn)移研究進(jìn)行總結(jié)。該實(shí)驗(yàn)利用原位雜交和免疫組化法檢測(cè)Ezrin蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌的表達(dá)，結(jié)果顯示Ezrin蛋白的表達(dá)水平在食管鱗癌和癌旁正常上皮組織在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是不同的。在上皮組織中，Ezrin蛋白在棘細(xì)胞和多核細(xì)胞中高度表達(dá)，并在基底細(xì)胞弱表達(dá)或缺失；在癌癥組織，Ezrin表達(dá)主要是在相鄰細(xì)胞膜的細(xì)胞質(zhì)中，在細(xì)胞膜上很少表達(dá)[22]。該研究表明Ezrin蛋白表達(dá)與ESCC侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與患者年齡、性別、腫瘤大小及分化程度無(wú)關(guān)。因此，Ezrin蛋白表達(dá)的檢測(cè)可用于確定ESCC的早期預(yù)后。

3.4Ezrin蛋白與甲狀腺乳頭狀癌 甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinomas，PTC）是甲狀腺癌中最常見(jiàn)的一種，整體治療效果和預(yù)后較好，但由于大部分患者晚期出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響預(yù)后[23]。Liu等[24]采用免疫組織化學(xué)SP法，分析Ezrin蛋白在甲狀腺乳頭狀癌和癌旁正常組織中的表達(dá)。結(jié)果表明，Ezrin蛋白在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達(dá)顯著高于鄰近正常組織，并且Ezrin蛋白的表達(dá)與患者的入侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)，說(shuō)明Ezrin蛋白的表達(dá)可能成為甲狀腺乳頭狀癌的入侵、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的重要指標(biāo)。

3.5Ezrin蛋白與頭頸部其他腫瘤 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin在口腔鱗狀細(xì)胞癌、涎腺腺樣囊性癌的癌組織中表達(dá)較正常上皮組織中明顯增加，提示Ezrin蛋白可能是一種致癌基因?qū)е骂^頸部腫瘤的發(fā)生[25-26]。文獻(xiàn)[27]報(bào)道，Ezrin的高表達(dá)與頭頸部鱗癌的不良生存明顯相關(guān)（P=0.04），其預(yù)后作用機(jī)制是復(fù)雜的。

綜上所述，Ezrin蛋白廣泛參與頭頸部腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移等過(guò)程的多個(gè)環(huán)節(jié)，表明其與頭頸部腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)。在所有真核生物中，細(xì)胞質(zhì)對(duì)維持細(xì)胞的結(jié)構(gòu)完整性具有重要作用，Ezrin蛋白是一類(lèi)參與皮質(zhì)肌動(dòng)蛋白膜細(xì)胞骨架的高度同源蛋白，它在調(diào)節(jié)黏附分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移扮演重要的角色。此外，頭頸部腫瘤主要以鱗狀細(xì)胞癌為主，其細(xì)胞質(zhì)的異常表達(dá)與生存預(yù)后有關(guān)，有研究表明細(xì)胞質(zhì)的異常定位可能導(dǎo)致惡性腫瘤表型入侵，但其機(jī)制還未明確，尚有待進(jìn)一步闡明。未來(lái)可將Ezrin蛋白作為一種新的腫瘤生物學(xué)標(biāo)記物并有望為腫瘤的基因治療和新藥物的開(kāi)發(fā)找到新的突破點(diǎn)，為頭頸部惡性腫瘤的診斷、預(yù)防、治療及預(yù)后提供新的方法。

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The Research Progress of Ezrin Protrin in Head and Neck Cancer/

CAO Feng-xiang，DAI De.//
Medical Innovation of China，2016，13（30）：145-148

Ezrin protein is ERM protein family（Ezrin，Radixin and Moesin） important member，in mediating cancer cell differentiation，proliferation，invasion and metastasis of malignant behavior plays an important role，and is multiple system malignant tumor occurrence and development of a key factor.Many studies have shown that the expression of Ezrin protein is significantly increased in multi-system malignancies and their clinical TNM staging and pathological grading are positively correlated at present.This suggests Ezrin protein diagnosis and prognosis of head and neck malignant tumor has important clinical value.

Ezrin protein； Nasopharyngeal carcinoma； Laryngeal carcinoma； Esophageal carcinoma； Papillary thyroid carcinoma

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.30.041

①?gòu)V東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 廣東 湛江 524000

戴德

（2016-08-05） （本文編輯：李穎）