運(yùn)動、APOE　4調(diào)控下的散發(fā)型阿爾茲海默病相關(guān)機(jī)制研究

Related Mechanism Research of Distributing Type of Alzheimer’s

Disease under the Control of Sports and APOE　4

?？∪?，陳彩珍，徐　波

Niu Junru, Chen Caizhen, Xu Bo

運(yùn)動、APOE4調(diào)控下的散發(fā)型阿爾茲海默病相關(guān)機(jī)制研究

Related Mechanism Research of Distributing Type of Alzheimer’s

Disease under the Control of Sports and APOE4

?？∪?，陳彩珍，徐波

Niu Junru, Chen Caizhen, Xu Bo

作者單位：華東師范大學(xué)，上海200241

前言

阿爾茲海默病(AD)屬于慢性神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)于老年，但成年人也可能患AD。按照發(fā)病的時(shí)間可將AD劃分為早發(fā)型和遲發(fā)型阿爾茨海默病，而根據(jù)是否具有聚集性將AD分為家族性阿爾茨海默病(FAD)和散發(fā)型阿爾茨海默病(SAD)，SAD占絕大多數(shù)，而FAD 的發(fā)病率低于2%[1]。載脂蛋白基因多態(tài)與SAD有密切關(guān)系，尤其是載脂蛋白E第四等位基因(APOE4)。此外，至今仍沒有一種藥物能有效地治愈AD，而研究者卻發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可通過不同途徑減緩AD病理進(jìn)程。此外，運(yùn)動也可有效作用于APOE4-AD，這為SAD的研究提供了新的思路。本研究以APOE4為切入點(diǎn)，對運(yùn)動與SAD的關(guān)系進(jìn)行更加深入的剖析，并針對相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步探討。

1APOE4和阿爾茲海默病

研究表明APOE4攜帶者記憶力下降程度較非攜帶者更為明顯。在性別和年齡方面，女性APOE4攜帶者更容易發(fā)展SAD；且隨著年齡的增長，攜帶者體內(nèi)APOE4 水平也會隨之增高。此外APOE4并非單一作用SAD而參與SAD病理進(jìn)程的多個(gè)方面。

國外研究表明APOE4-AD患者腦內(nèi)可溶性的Aβ水平相對于APOE2(2.3倍)、APOE3(6.9倍)攜帶者及患者明顯要高[2]。與APOE3相比，APOE4更易于與Aβ結(jié)合并促進(jìn)斑塊的形成，更易形成APOE4-Aβ結(jié)合體進(jìn)一步增強(qiáng)Aβ神經(jīng)毒性作用，促進(jìn)AD的發(fā)生[2]。此外APOE4與SAD發(fā)病另一病理進(jìn)程Tau蛋白的過度磷酸化也有密切相關(guān)。研究表明AD患者體內(nèi)APOE4相對較高，APOE3與tau蛋白的結(jié)合受到APOE4抑制，tau蛋白過度磷酸化水平上調(diào)，繼而引發(fā)神經(jīng)退行性病變等一系列后續(xù)變化[3]。

早期研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦部會出現(xiàn)不同程度的萎縮現(xiàn)象。Nicola發(fā)現(xiàn)隨著APOE4負(fù)載的加強(qiáng)，APOE4患者和小鼠模型腦內(nèi)灰質(zhì)和大腦前顳葉雙側(cè)體積呈不同程度縮小，并強(qiáng)調(diào)大腦的萎縮現(xiàn)象并非僅表現(xiàn)在年齡上而更多的表現(xiàn)在APOE4負(fù)載上[4]。Zhen kun-wen等人認(rèn)為，APOE4對神經(jīng)突觸的募集作用相對于APOE3較差，APOE4的過多存在，造成個(gè)體神經(jīng)突觸的募集能力下降直接導(dǎo)致神經(jīng)突觸的凋亡，進(jìn)一步推進(jìn)腦萎縮進(jìn)程[2]。Kamino等人認(rèn)為APOE4-AD患者腦部處于非正常低水平腦血糖代謝現(xiàn)象與線粒體丙二醛脫氫酶 2缺陷相關(guān)，而該酶與APOE4在AD發(fā)病過程中起協(xié)同作用[5]。由于APOE4引發(fā)的能量代謝紊亂導(dǎo)致的患者腦部營養(yǎng)供應(yīng)不足，加之大腦對血糖的依賴性，這一過程也可引發(fā)腦部一系列神經(jīng)病變的發(fā)生。此外AD患者所呈現(xiàn)的腦萎縮、神經(jīng)元退行等病理現(xiàn)象也可能與線粒體能量代謝紊亂相關(guān)，而眾多途徑之間也可能存在相互作用關(guān)系，可看出APOE4對AD患者病理性變化的影響并非是單方面的，而發(fā)生于AD各病理進(jìn)程。

2運(yùn)動與阿爾茲海默病

相較APOE4作用AD，運(yùn)動起著截然相反的作用。有研究指出經(jīng)運(yùn)動干預(yù)后AD小鼠海馬Aβ水平和淀粉樣斑塊顯著減少。運(yùn)動可通過直接作用Aβ上游APP水解途徑對Aβ沉淀起到一定程度的抑制作用。與運(yùn)動作用Aβ相似，運(yùn)動亦可改善AD中tau蛋白過度磷酸化的現(xiàn)象，提高小鼠學(xué)習(xí)記憶。此外，近年來由于神經(jīng)影像工具的廣泛應(yīng)用，運(yùn)動可增大腦前顳葉和海馬區(qū)體積也已成不爭的事實(shí)。運(yùn)動對AD的作用同樣表現(xiàn)在其與線粒體之間的關(guān)系上，研究表明，跑輪運(yùn)動可促進(jìn)線粒體的合成作用，如提高ATP合成效率、線粒體膜電位水平及線粒體呼吸作用等[6]。

運(yùn)動對AD氧化應(yīng)激也有改善作用。Lydia等人得出跑臺運(yùn)動可顯著降低3xTg-AD雄性小鼠腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平，同時(shí)改善其氨基丁酸-A受體障礙。此外，因AD的發(fā)病機(jī)制尚存爭議，近年來有研究者提出神經(jīng)炎癥誘發(fā)AD的可能性假說。而Eun-Bum 等人發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可對UPR(unfolded protein response)整個(gè)信號通路起到調(diào)節(jié)作用，其中包括下調(diào)JNK、MAPK、TNFα、LI1α等因子；下調(diào)UPR凋亡途徑及由炎癥反應(yīng)所致的Aβ相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑[7]。這一發(fā)現(xiàn)的提出不僅針對AD，同時(shí)也為其他慢性疾病炎癥控制提供了新的思路。

3運(yùn)動對APOE4-AD的作用

APOE4在AD中扮演著破壞者的角色，而運(yùn)動在AD中卻起著禁衛(wèi)軍的作用，那么APOE4與運(yùn)動之間是否也存在著一定的相互作用關(guān)系？Kathryn等人對APOE3、APOE4型小鼠進(jìn)行了為期六周的跑輪實(shí)驗(yàn)。APOE4小鼠的記憶能力的提高水平顯著高于APOE3小鼠，且海馬中體腦性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、突觸素分泌水平均上調(diào)[8]。該研究進(jìn)一步指出，與APOE4運(yùn)動小鼠相比，安靜組APOE4小鼠腦內(nèi)酪氨酸激酶受體(TrkB)僅為運(yùn)動小鼠的50%[8]。在此，運(yùn)動對BDNF及突觸素的上調(diào)作用在AD中可能是作為最終共同通路來提高患者認(rèn)知能力。通過持續(xù)上調(diào)海馬及腦相應(yīng)區(qū)域BDNF水平從而激活下游信號通路，隨后Trkb受體信號激活導(dǎo)致P21蛋白活化激酶迅速磷酸化從而提高突觸數(shù)量及密度以促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶[9]。相對于運(yùn)動組，APOE4安靜組小鼠TrkB水平降低，認(rèn)知也同樣處于低水平狀態(tài)，對于這一現(xiàn)象，可能是APOE4安靜小鼠在神經(jīng)元募集過程中資源消耗相比APOE3小鼠更多，而運(yùn)動可能對這些因子的作用在此過程中起到更強(qiáng)的反補(bǔ)作用，從而在總體上表現(xiàn)為APOE4小鼠表現(xiàn)為認(rèn)知能力提高，這只是假設(shè)需實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

Denise等人對210名認(rèn)知正常的成年人進(jìn)行觀察，得出與非攜帶者相比，APOE4攜帶者腦脊液有較多的PiB(Pittsburg Compound B)粘合物和較低水平的腦脊液Aβ42水平[10]。通過PET-PIB評估后發(fā)現(xiàn)長期久坐加之APOE4基因負(fù)荷可加大淀粉樣沉淀風(fēng)險(xiǎn)[10]。在此APOE4易于增加Aβ沉淀及降低神經(jīng)突觸可塑性等固有的神經(jīng)生理特征的破壞作用因?yàn)檫\(yùn)動而得到了改善，這一問題是值得進(jìn)一步探究的，即使具體機(jī)制并不明確，但此影響作用可能與運(yùn)動作用其相關(guān)前體蛋白代謝直接關(guān)聯(lián)，如前文提到的神經(jīng)營養(yǎng)因子以及與神經(jīng)炎癥、腦血管功能等相關(guān)因子。因此，運(yùn)動對APOE4-AD個(gè)體淀粉樣沉淀的風(fēng)險(xiǎn)控制可能是大有益處的。

在電生理方面的研究依然有相關(guān)研究證據(jù)。Sean等人對APOE4攜帶者進(jìn)行了斯滕伯格工作記憶測試和MEG腦磁波描記器測試。多次測試結(jié)果均表明，運(yùn)動與基因型交互作用可縮短攜帶者右腦皮質(zhì)反應(yīng)時(shí)間，而對非攜帶者運(yùn)動效應(yīng)卻不明顯，此外相對非攜帶者攜帶者顳葉區(qū)域激活水平較低[11]，這也可能是攜帶者面臨更大AD風(fēng)險(xiǎn)，而運(yùn)動可以很好的改善攜帶者這一癥狀。另有研究表明APOE4攜帶者有事件相關(guān)電位延遲現(xiàn)象，而較高的運(yùn)動水平可緩和基于傳統(tǒng)傳輸速度的APOE基因型差異[12]。在此運(yùn)動可能作為一種補(bǔ)償機(jī)制，補(bǔ)償由于APOE4基因負(fù)荷造成的腦電激活低下的狀況，既對于非攜帶者運(yùn)動沒有此效應(yīng)，那么這種補(bǔ)償效應(yīng)則是運(yùn)動與基因共同加載下才能實(shí)現(xiàn)的。那么相對于已發(fā)性SAD，運(yùn)動對于未發(fā)性的APOE4-AD的影響作用顯得尤為重要。

4結(jié)論與展望

AD綜合發(fā)病的特征決定了其在藥物靶向治療方面的局限性，而運(yùn)動對SAD綜合病理特征的整體調(diào)節(jié)作用卻顯示出其極大的優(yōu)越性，尤其對APOE4-AD的作用效果更為突出。鑒于APOE4的破壞者的角色及運(yùn)動對APOE4-AD的保護(hù)作用，做出假設(shè)：運(yùn)動是通過直接影響APOE4水平對APOE4-AD患者及攜帶者腦部病變起到一定的預(yù)防和干預(yù)作用？ 若假設(shè)成立，是否可在今后的運(yùn)動干預(yù)研究過程中可以APOE4為基準(zhǔn)，通過觀測APOE4水平及相關(guān)信號通路分子變化來反觀運(yùn)動干預(yù)效果，從而可從分子水平將運(yùn)動對AD的干預(yù)方式細(xì)化到運(yùn)動方式、強(qiáng)度、時(shí)間等，亦可效仿糖尿病的運(yùn)動治療，制定科學(xué)的運(yùn)動處方，推進(jìn)SAD的科學(xué)預(yù)防和干預(yù)。與此同時(shí)，在逐步完善了解運(yùn)動對SAD干預(yù)的具體機(jī)制后，AD的治療可將藥物與運(yùn)動共用，以便慢慢走出AD難以治愈的困境。

參考文獻(xiàn)：

[1]任昌菊, 張超, 鄢金柱，等. 載脂蛋白E基因多態(tài)性與中國人群散發(fā)型阿爾茨海默病相關(guān)性的Meta分析[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志. 2014, 14(7): 813-820.

[2]Hashimoto, Tadafumi,Serrano-Pozo.Apolipoprotein E, especially ApolipoproteinE4, increase Oligomerization of Amyloid peptide[J]. The Journal of Neuroscience, 2012, 32(43): 15181-15192.

[3]鄭昆文,趙重波. 載脂蛋白E在阿爾茨海默病發(fā)病中的作用[J].中國臨床康復(fù), 2005, 9(33): 187-189.

[4]Nicola Filippini, Anil Rao, Sally Wetten, et al. Anatomically-distinct genetic associations of APOE4allele load with regional cortical atrophy in Alzheimer’s disease[J]. NeuroImage, 2009, 44(3): 724-728.

[5]Kamino K, Nagasaka K, Imagawa M, et al. Deficiency in mitochondrial aldehyde dehydrogenase increase the risk for late-onset Alzheimer’s disease in the Japanese population[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2000, 273(1): 192- 6.

[6]Ding Q, Vaynman S, Souda P, et al. Exercise affects energy metabolism and neural plasticity-related proteins in the hippocampus as revealed by proteomic analysis[J]. The European journal of neuroscience, 2006. 24(5): 1265-1276.

[7]Eun-Bum Kang, In-Su Kwon, Jung-Hoon Koo, et al. Treadmill exercise represses neuronal cell death and inflammation during Ab-induced ER stress by regulating unfolded protein response in aged presenilin 2 mutant mice Apoptosis[J]. 2013, 18(11): 1332-1347.

[8]Kathryn Nichola, Deenya, Joseph Seifb, et al. Exercise improves cognition and hippocampal plasticity in APOE4 mice[J]. Alzheimer’s & Dementia, 2009, 5(4): 287-294.

[9]Chen LY, Rex C, Casale MS, et al. Changes in synaptic morphology accompany act in signaling during LTP[J]. J Neurosci, 2007, 27(20): 5363-5372.

[10]Denise Head, Bugg, Goate, et al. Exercise engagement as a moderator of APOE effect on amyloid deposition. Arch Neurol[J]. 2012. 69(5): 636-643.

[11]Deeny, Poeppel, Zimmerman, et al. Exercise, APOE, and working memory: MEG and behavioral evidence for benefit of exercise in epsilon4 carriers[J]. Biol Psychol, 2008, 78(2): 179-87.

[12]Spirduso WW. Physical fitness, aging, and psychomotor speed: a review[J]. J Gerontology, 1980. 35(6): 850-865.

East China Normal University, Shanghai 200241, China.

摘要：隨著阿爾茨海默病(AD)預(yù)防與干預(yù)性研究的深入，運(yùn)動已逐步發(fā)展為AD繼藥物治療之后的第二種干預(yù)手段。近年來人們發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動不僅可對單純性AD起到干預(yù)作用，同時(shí)也在APOE4-AD中發(fā)揮著一定作用，但相關(guān)機(jī)制并不清楚。本文以APOE4為切入點(diǎn)，總結(jié)收集近幾年相關(guān)研究成果，進(jìn)一步剖析運(yùn)動、APOE4與SAD之間相互作用機(jī)制。并在此基礎(chǔ)上提出假設(shè)即：運(yùn)動是否是通過直接作用APOE4而對SAD病理進(jìn)程起到一個(gè)整體的調(diào)節(jié)作用，為AD的防治提供新的思路。

關(guān)鍵詞：阿爾茲海默病；APOE4；運(yùn)動

Abstract:With the deepening of prevention and intervention research of Alzheimer’s Disease (AD), sports has gradually developed as the second intervention method after drug treatment for AD. In recent years, it has been found that sports not only has intervening effect on AD, but at the same time has some effect on APOE4 - AD; yet the mechanism is not clear. With APOE4 as the breakthrough point, this article collects related research results in recent years to further analyze the mutual interaction mechanism among sports, APOE4 and SAD. On such basis, the paper proposes the assumption: whether exercise directly works on APOE4, thus generally regulating SAD pathological processes. The paper aims to provide new thoughts for AD prevention and controlling.

Key words:Alzheimer’s Disease; APOE4; sports

doi:10.3969/ j.issn.1005-0256.2016.01.002

中圖分類號：G804

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1005-0256(2016)01-0003-2

作者簡介：第一?？∪?1990-),女，山西太原人，在讀碩士研究生，研究方向：運(yùn)動和適應(yīng)。

基金項(xiàng)目：青少年健康評價(jià)與運(yùn)動干預(yù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目(項(xiàng)目編號:40500-541235-14203/004)