腎細胞癌治療用藥物開發(fā)的發(fā)展態(tài)勢分析

楊 露 毛開云 范月蕾（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

腎細胞癌治療用藥物開發(fā)的發(fā)展態(tài)勢分析

楊 露 毛開云 范月蕾（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

楊露，碩士，助理館員。主要從事生物醫(yī)藥及化學化工領域的產業(yè)分析與技術情報研究。

E-mail:yanglu@sibs.ac.cn

腎細胞癌占成人惡性腫瘤的2%～3%，位居泌尿系惡性腫瘤的第2位，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%。截至2016年6月20日，全球各醫(yī)藥企業(yè)和研究機構至少已經針對近175個靶標的209種抗腎細胞癌治療用藥進行研發(fā)，文章就其中抗腎細胞癌藥物的主要靶標、開發(fā)企業(yè)及市場前景等進行了分析。

癌癥仍是嚴重威脅人類健康的公共健康問題，正在逐漸超越心腦血管疾病成為首要死亡因素。隨著全球范圍內老齡化程度的加深，癌癥患病率和死亡率明顯增加，因此全面深入開展癌癥發(fā)病機制和治療措施的研究以減少癌癥的發(fā)生及造成的危害具有重要意義。腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是起源于實質泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤，全世界每年有20多萬新增病例，死亡病例超過10萬，我國每年也有4萬～5萬新發(fā)病例。最為嚴重的是，在過去的10年中腎細胞癌全球發(fā)生率每年以2%速度增長，成為

增速最快的腫瘤之一。

1 腎細胞癌治療用藥的主要靶標

靶向治療藥物如血管內皮生長因子與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的抑制劑已經顯示出強大的治療效果，為轉移性腎細胞癌患者提供了全新的治療選擇。

對于早期患者，靶向藥物能夠與放療療法起到協(xié)同作用；對于手術后患者，能夠激活免疫細胞，殺滅腫瘤細胞；但對于晚期腎細胞癌患者，免疫療法的有效率較低。多靶點小分子抗腫瘤藥物，能夠與腫瘤細胞特定靶點相互作用，通過特定手段最終達到阻斷腫瘤細胞生長和增殖的目的，靶向藥物對于延長患者的生存期、提高生存治療有重要的意義。已知的抗腎細胞癌藥物主要靶標如下。①抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶抑制劑不僅可以抑制腫瘤血管形成，而且對腎癌免疫微環(huán)境起到調節(jié)作用。腎癌及其周圍組織所形成的抑制性的免疫微環(huán)境是疾病進展、治療耐受的重要原因。酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷磷酸化信號轉導子及轉錄激活因子3、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子等信號通路，減少具有免疫抑制功能的骨髓源性抑制細胞，加強自然殺傷性T細胞功能。酪氨酸激酶抑制劑還可以抑制調節(jié)性T細胞，起到增強細胞免疫的作用。酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合免疫治療有可能成為治療轉移性腎癌的新趨勢。②刺激腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子通過抑制E-鈣黏素，上調波形蛋白，激活MMP9等腫瘤侵襲活性，誘導上皮間質轉化，促進腎癌細胞株的致瘤性。③拮抗成纖維細胞生長因子和人血管內皮細胞生長因子。在腎細胞癌患者中，成纖維細胞生長因子和人血管內皮細胞生長因子在癌組織中表達，也能夠在病人的血、尿中測到，且隨腫瘤的分級、分期升高而升高。有促進腎癌組織新血管形成，加速腎癌增殖和轉移的作用，因此其對腎細胞癌可起到一定的抑制作用。④白細胞介素和免疫調節(jié)。白細胞介素最早發(fā)現(xiàn)在白細胞中表達作為細胞間信號傳遞的手段。免疫系統(tǒng)的功能在很大程度上依賴于白細胞介素，它可以抑制腫瘤細胞的增殖，并且能夠抑制腫瘤血管的生成。迄今為止，全球已對至少175個靶標進行了腎細胞癌治療用藥物的開發(fā)（表1僅列出部分研究較多的靶標）。

表1 部分抗腎細胞癌藥物靶標

表1 部分抗腎細胞癌藥物靶標 （續(xù)表）

表1 部分抗腎細胞癌藥物靶標 （續(xù)表）

2 腎細胞癌治療用藥的開發(fā)企業(yè)

截至2016年6月20日，全球共有54個腎細胞癌治療用藥物在世界多個國家和地區(qū)上市。從已上市藥物的技術類型來看，目前已上市的腎細胞癌治療用藥物中生物技術藥物約占50%，且大多數(shù)藥物也可用于其他癌癥疾病的治療。表2列出了部分目前已上市的腎細胞癌治療用藥物。從開發(fā)企業(yè)來看，腎細胞癌上市藥物多由歐美及日本等大型藥企開發(fā)，涉及較

多的靶標包括成纖維細胞生長因子受體、血管內皮生長因子受體、酪氨酸激酶受體等。不少原研企業(yè)的很多產品已經轉讓給其他企業(yè)進行開發(fā)，且目前有不少企業(yè)正針對同一藥物進行開發(fā)。

表2 全球部分已上市的腎細胞癌治療用藥及其對應企業(yè)

表2 全球部分已上市的腎細胞癌治療用藥及其對應企業(yè) （續(xù)表）

表2 全球部分已上市的腎細胞癌治療用藥及其對應企業(yè) （續(xù)表）

表2 全球部分已上市的腎細胞癌治療用藥及其對應企業(yè) （續(xù)表）

表3 我國本土企業(yè)腎細胞癌治療用藥的開發(fā)態(tài)勢

國內有三家公司從事腎細胞癌治療用藥物的開發(fā)，北京凱因科技股份有限公司針對干擾素和白細胞介素開發(fā)了腎細胞癌治療用藥物。目前重組人干擾素α-2b已上市，人重組白細胞介素-15還處于藥物發(fā)現(xiàn)階段。此外，深圳市海王英特龍生物技術股份有限公司也對白細胞介素和干擾素配體進行了抗腎細胞癌藥物的開發(fā)，已上市。上海華新生物高技術有限公司也針對白細胞介素配體進行藥物的開發(fā)，已上市（表3）。

3 腎細胞癌治療用藥的市場前景

腎細胞癌的發(fā)病率僅次于膀胱癌。流行病學研究結果顯示，各國或各地區(qū)腎細胞癌的發(fā)病率不同。總體上發(fā)達國家發(fā)病率高于發(fā)展中國家，城市地區(qū)高于農村地區(qū)，男女患病比例約為2∶1，高發(fā)年齡為50～70歲。全球領先的制藥與醫(yī)療保健顧問公司Decision Resources發(fā)布的報告顯示，到2021年，小分子腫瘤血管生成抑制劑將主導RCC藥物市場。2011年，此類藥物占有68%的市場份額；2017年占有率將達到頂峰，接近85%。從腎細胞癌治療用藥物的市場前景來看，nivolumab、 lenalidomide、ibrutinib 和pembrolizumab均是腎細胞癌治療用藥物中發(fā)展前景較好的重磅藥物，隨著藥物適應證的不斷擴展，在未來5年內上述藥物的銷售額將直線攀升，其中nivolumab和lenalidomide 的銷售額或將突破百億美元（圖1）。

［致謝：本研究由2015年科技創(chuàng)新戰(zhàn)略研究專項（ZLY2015037）資助。］

圖1 部分腎細胞癌治療用藥的銷售額及市場預測

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.04.009