維生素E聯(lián)合他莫昔芬治療特發(fā)性少弱精癥患者的前瞻性隨機(jī)對照研究

王志強(qiáng) 關(guān)雁 楊杰 曾廣啟 陜文生

【摘要】目的：評估維生素E作為抗氧化劑和他莫昔芬作為抗雌激素組合治療對精子濃度和活力的可能效果，并與只用一種藥物的特發(fā)性少弱精子癥患者進(jìn)行對比。方法：90例特發(fā)性少弱精子癥患者隨機(jī)平均分為三組，A組：服用維生素E（300mg/d）6個月；B組：服用他莫昔芬（20mg/d）6個月；C組：服用相同劑量的兩種藥物組合6個月。所有患者均接受了以下內(nèi)容：詢問病史、全身和生殖器檢查、精液分析、血清促卵泡激素、總睪酮、陰囊超聲。精液檢查在治療開始時、治療結(jié)束后3個月和結(jié)束后6個月分別進(jìn)行。結(jié)果：與治療前相比，服用維生素E的小組，6個月的治療后平均精子濃度沒有顯著增加。另一方面，在6個月的治療后，其他兩個小組的平均精子濃度顯著改善，且聯(lián)合治療組更明顯（P<0.01）。在前向運(yùn)動精子比例方面，所有患者群體中都有所改善，且在聯(lián)合治療組更明顯。對于服用維生素E組，這一數(shù)字是（28.07±9.65）%（P<0.01）。對于服用他莫昔芬組，這一數(shù)字為（33.33±14.10）%（P<0.01），在聯(lián)合治療組，是（40.50±17.54）%（P<0.01）。結(jié)論：結(jié)合抗氧化和抗雌激素療法對于我們選定的患有不明原因的少弱精子癥患者治療有效。

【關(guān)鍵詞】 少弱精子癥；維生素E；他莫昔芬；隨機(jī)對照研究

【Abstract】Objectives： To evaluate any possible effects of combining vitamin E as antioxidant and tamoxifen citrate as antiestrogen on spermatozoa concentration and motility in comparison to give either of medications alone in patients with idiopathic oligoasthenozoospermia. Methods： Ninety patients with idiopathic oligoasthenozoospermia were randomized into equally three groups： Group A received vitamin E（ 300 mg/ day ） for 6 months； Group B received tamoxifen citrate （25 mg / day） for 6 months； Group C received combination of both drugs in the same doses for 6 months. All patients were subjected to the following： history taking， general and genital examination， semen analysis， serum FSH， total testosterone， and scrotal ultrasound. Semen examination was performed at the start of treatment and was repeated after 3 months and after 6 months of treatment. Results： Compared with before treatment， vitamin E group was insignificantly increased in mean sperm concentration after 6 months of treatment. On the other hand， there was a significant improve in mean sperm concentration in the other two groups after 6 months of treatment， with more significance in combination therapy group （P < 0.01）. In the aspect of percentage of progressively motile sperm， the percentage of progressively motile sperm improved in all patients groups， with more significance in combination therapy group. In vitamin E group， it was 28.07±9.65% （P < 0.01）. For those in clomiphene citrate group， it was 33.33±14.10% （P < 0.01） and 40.50±17.54% （P < 0.01） in combination therapy group. Conclusion： Combining antioxidant and antiestrogen therapy is a valid option for the treatment of a selected group of men with unexplained isolated oligoasthenozoospermia.

【Key words】Oligoasthenozoospermia； Vitamin E； Tamoxifen citrate； Randomized controlled trial

【中圖分類號】R698【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

世界衛(wèi)生組織（WHO）對不孕不育的定義是：一對夫妻在同居了1年或以上的有規(guī)律且未避孕的性生活后仍然無法懷孕[1]。我們對導(dǎo)致男性不育的原因仍然知之甚少，而患者往往診斷為特發(fā)性少弱精子癥[2]。現(xiàn)在一般認(rèn)為，男性不育癥的最常見的原因是特發(fā)性少弱精子癥[3]。這些患者目前并沒有與生育問題相關(guān)的既往史，并且他們的體檢及內(nèi)分泌化驗結(jié)果正常。

目前已經(jīng)研發(fā)了多種藥物以試圖改善精子質(zhì)量，進(jìn)而改善在這種情況下的男性生育潛力[4]。常用藥物包括抗雌激素類藥物、雄激素治療、左旋肉堿和抗氧化劑。特發(fā)性男性不育癥的經(jīng)驗醫(yī)學(xué)治療仍然是一個有爭議的問題。

抗雌激素劑是最常用的治療特發(fā)性不育癥藥物?？勾萍に貏┠芘c雌激素競爭雌激素受體，從而阻斷雌激素的作用，這可以增加GnRH的釋放，來間接刺激FSH和LH分泌。同時能刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生睪酮，促進(jìn)生精細(xì)胞的增值[4]。兩個非甾體抗雌激素，他莫昔芬和克羅米芬，已被評估為用于經(jīng)驗性治療特發(fā)性男性不育癥[5]。他莫昔芬是一種合成的非類固醇類藥物，其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，雖然它有輕微的雌激素作用，但它主要是用作抗雌激素。

抗氧化劑是天然存在或合成的生物分子，其可以避免形成自由基、清除自由基，或促進(jìn)其在體內(nèi)的分解來防止自由基誘導(dǎo)的損傷。它們的中和能力可以抵擋高活性自由基的有害作用，或者可以將活性氧轉(zhuǎn)換成不同且危害較小的分子。幾個臨床試驗已經(jīng)研究了補(bǔ)充抗氧化劑在治療氧化應(yīng)激誘導(dǎo)男性因素不育癥方面的潛能[6]?？寡趸瘎┑牡统杀竞拖鄬Φ惋L(fēng)險的毒性對病人和醫(yī)生來說非常具有吸引力。

維生素E是脂溶性維生素，其抗氧化性可以防止維生素A和必需脂肪酸氧化，并防止組織破壞。研究表明，通過維生素E治療后，可以增加精子活力和體外受精的潛能[7]。1資料和方法

1.1研究對象

我們對90例1年都不受孕的特發(fā)性少弱精子癥患者，進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對照研究。研究中的所有患者均接受了全面的病史采集，包括隱睪史、流行性腮腺炎、性傳播疾病、外傷、睪丸扭轉(zhuǎn)、以往的骨盆或腹部手術(shù)和職業(yè)史。他們都接受了一般性檢查和生殖器檢查來查明不孕不育的可能原因，如男性乳房發(fā)育癥、腹股溝疝、尿道下裂、尿道上裂、陰莖硬結(jié)癥或陰莖彎曲等其他疾病。實(shí)驗室檢查，精液分析至少進(jìn)行兩次，需要禁欲3～4d，此外，血清FSH、總睪酮、陰囊超聲都會進(jìn)行檢測。

本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，參與對象均簽知情同意書。

1.2病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照2010年WTO的《人類精液檢查與處理實(shí)驗室手冊》，包括所有至少1年持續(xù)性特發(fā)性少弱精子癥的原發(fā)不孕患者（即精子密度每毫升小于1500萬，精子前向活力<32%，具有正常精子的形態(tài)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有明顯的全身性疾病、內(nèi)分泌疾病、生殖道感染、精索靜脈曲張，患有隱睪史、睪丸炎、青春期后期的腮腺炎或抗精子抗體或其他已知男性不育癥的病因。此外吸煙者也被排除在該研究之外。重度吸煙者若需要參與此項研究需至少戒煙6個月。

1.3治療方法

患者以1∶1∶1的方式被隨機(jī)分為三個小組（A組、B組和C組），也就是第一個進(jìn)入門診的病人納入到A組，第二個到B組，第三個到C組，而不管他們的精液分析。A組包括30例患者，只接受維生素E（浙江新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字H33020187）治療，300mg/d。B組包括30名患者，只接受他莫昔芬（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021472）治療，20mg/d。C組包括30名患者，并服用相同劑量的2種組合藥物。

研究的治療周期6個月。所有的患者都會在治療開始時接受精液分析，此外在結(jié)束治療后3個月和6個月還會進(jìn)行2次精液分析。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有顯著性。

2結(jié)果

維生素E治療組的男性平均年齡為（27.27±4.83）歲，他莫昔芬治療組為（28.40±4.91）歲，而聯(lián)合用藥組為（28.53±4.76）歲，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

用藥前，所有治療組精子濃度的平均基線沒有顯著差異。在維生素E治療組是（7.87±2.64）×106/ mL，在他莫昔芬治療組是（7.48±2.94）×106/ mL，而在聯(lián)合治療組是（7.82±2.34）×106/mL，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。關(guān)于用藥前的精子前向活力，所有治療組中的平均基線精子前向活力沒有顯著差異。在維生素E組患者中，是（21.67±6.99）%，在他莫昔芬治療組中是（23.00±6.90）%，在聯(lián)合治療組中是（23.67± 8.19）%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

關(guān)于治療前后的精子濃度，服用維生素E治療（A組）的患者，精子濃度在治療3個月和6個月后與治療前平均基線相比沒有顯著增加（P>0.05）。另一方面，其他兩組的精子濃度在治療3個月和6個月后與治療前平均基線相比，增加有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

關(guān)于治療前后的精子前向活力，精子前向活力在所有患者群體中都有了改善，其中聯(lián)合治療組更顯著，且各組與治療前平均基線相比，增加有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表3。

當(dāng)治療后結(jié)合兩者的精子數(shù)量和前向活力的提高，我們可以發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個月治療后，在維生素E治療組中，只有3例患者（10%）的整體平均精子數(shù)量和前向活力得到了改善，在他莫昔芬組中有7例患者得到改善（23.33%），而在聯(lián)合治療組中有12例（40%）。

3討論

在這項研究中，我們試圖評估以他莫昔芬用作抗雌激素和維生素E用作抗氧化的聯(lián)合治療對男性特發(fā)性不育癥治療的有效性。如果證明有效，則這種治療方案價格便宜、安全，且服用方便。同時，我們也嘗試評估單獨(dú)一種藥物對精子活力和精子濃度所帶來的效果。

他莫昔芬是治療特發(fā)性男性不育癥常用的藥物之一。它的內(nèi)源性雌激素效應(yīng)很小，較同類的克羅米芬雌激素效應(yīng)弱，推薦劑量范圍10～30mg/d[8]。

氧化應(yīng)激的作用，特別是具有抗氧化能力的維生素已被廣泛用于治療生育障礙[8]。另外，活性氧和其他氧化劑分子對精子活力和膜完整性的有害影響已經(jīng)得到了很好的文獻(xiàn)報道[9]。

Chua等[10]研究了他莫昔芬對男性原發(fā)性不孕的效果，對他莫昔芬作為經(jīng)驗治療特發(fā)性男性不育癥做了Meta分析，結(jié)果表明，雌激素拮抗劑經(jīng)驗性治療特發(fā)性男性不育癥會增加自然受孕率，增加精子的濃度和精子的活力，且相關(guān)的不良反應(yīng)事件的發(fā)生率低。

另一方面，單獨(dú)服用維生素E治療也已經(jīng)被多次研究過。在一項研究中[11]，維生素E作為唯一抗氧化劑補(bǔ)充物進(jìn)行研究，每日劑量為300mg，持續(xù)26個周，這項研究結(jié)果報道精子活力和妊娠率都有改善。陳向鋒等[13]觀察天然維生素E作為少弱精子癥輔助用藥的臨床療效，評估其治療男性不育癥的安全性與有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)天然維生素E作為特發(fā)性少弱精子癥輔助用藥安全有效，能夠改善精子濃度和前向運(yùn)動精子比例，有助于提高女方自然受孕。在另外四項研究中與其他抗氧化劑組合使用[13-16]，四項研究中有兩項研究精子的活力有所改善，四項研究中有一項研究精子濃度有所改善。

除了以往的研究，許多研究發(fā)現(xiàn)，在單獨(dú)服用維生素E或單獨(dú)服用他莫昔芬或聯(lián)合服用治療特發(fā)性男性不育癥時，精液參數(shù)特別是精子的數(shù)量和活力沒有變化或沒有顯著變化。1999年，Rolf等[17]研究了連續(xù)服用6個月維生素C和E組合對不育男性精子密度、活動率、形態(tài)的觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑，在所有精液參數(shù)中都沒有改善。

最近的一篇報道[18]關(guān)于評估以循證為基礎(chǔ)的治療男性不育的闡述，這些研究有很多方法上的困難。一個主要問題是大多數(shù)研究的時間短，研究的群體規(guī)模有限。

在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)，抗雌激素（他莫昔芬）和抗氧化劑（維生素E）的組合在改善特發(fā)性少弱精子癥患者中的精液參數(shù)遠(yuǎn)比單獨(dú)服用效果更好。另一個發(fā)現(xiàn)是，雖然我們發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)服用維生素E對提高精子的濃度幾乎沒有影響，這也與Rolf等人的研究相一致，但是我們同時發(fā)現(xiàn)，維生素E主要能通過其抗氧化性能來提高精子活力，但取得效果仍低于服用他莫昔芬。此外，我們研究的局限性包括相對較小的樣本＼＼沒有安慰劑組以及沒有各組的懷孕率。

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（收稿日期：2015-10-30）