新輔助化療、術(shù)中動(dòng)脈灌注化療對(duì)結(jié)直腸癌患者VEGF的影響

丁小兵 李玉梅 鄒葉青

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新輔助化療、術(shù)中動(dòng)脈灌注化療對(duì)結(jié)直腸癌患者VEGF的影響

丁小兵 李玉梅 鄒葉青

目的 探討新輔助化療、術(shù)中動(dòng)脈灌注化療對(duì)結(jié)直腸癌患者VEGF的影響及臨床意義。方法 收集井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院結(jié)直腸癌病例117例，隨機(jī)分為新輔助化療組61例、術(shù)中動(dòng)脈灌注化療組56例，健康人群36例作為空白對(duì)照組。比較各組治療前、手術(shù)1周后VEGF水平差異。結(jié)果 健康人群組VEGF濃度明顯低于結(jié)直腸癌組(P<0.05)。新輔助化療前后VEGF無(wú)明顯差別(P>0.05)，術(shù)中動(dòng)脈灌注化療后VEGF水平明顯低于術(shù)前(P<0.05)。結(jié)論 新輔助化療不能顯著降低VEGF水平，術(shù)中動(dòng)脈灌注化療能顯著降低VEGF水平。術(shù)中動(dòng)脈灌注化療有望降低結(jié)直腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率，是安全有效，簡(jiǎn)單易行的。

新輔助化療；術(shù)中動(dòng)脈灌注化療；結(jié)直腸癌；VEGF

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1678～1680)

目前根治性結(jié)直腸癌切除術(shù)后5年生存率約為50%，中低位直腸癌40%[1]，Ⅳ期患者更是低于 10%[2]。5年生存率低的主要原因是術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。如何有效地降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高結(jié)直腸癌患者的無(wú)病生存期，是腫瘤科醫(yī)生面臨的難題。在腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的眾多因素中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是目前鑒定出來(lái)的最強(qiáng)效、特異性最高的促腫瘤血管生成因子，是預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素[3]。VEGF水平與性別、病理類型、年齡無(wú)關(guān)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Dukes分期成正相關(guān)[4]。本研究通過(guò)檢測(cè)VEGF水平，來(lái)評(píng)價(jià)新輔助化療、術(shù)中動(dòng)脈灌注化療的療效，為結(jié)直腸癌的有效治療探尋適宜途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年3月至2014年9月井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院普外科及南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院胃腸外科收治的術(shù)前分期Ⅱ，Ⅲ期結(jié)直腸癌患者117例。符合下列入組條件：①電子結(jié)腸鏡及病理檢查提示結(jié)直腸癌；②CT檢查提示無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，根據(jù)CT，MRI,超聲內(nèi)鏡術(shù)前分期為Ⅱ，Ⅲ期；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月，主要臟器功能正常；④未接受放化療及其他治療；⑤ECOG評(píng)分≤2分；⑥患者及家屬知情同意。病例隨機(jī)分為新輔助化療組61例，術(shù)中動(dòng)脈灌注化療組56例。各組患者在年齡、腫瘤類型及TNM分期方面無(wú)明顯差異。見表1。

表1 新輔助化療組與術(shù)中動(dòng)脈灌注組一般資料比較/例

1.2 方法

①新輔助化療組使用FOLFEX6方案(OXA 100 mg/m22 h D1, CF 400 mg/m2D1, 5-FU 2 400 mg/m246 h D1,D2)化療2個(gè)周期,2個(gè)周期結(jié)束后休息3周手術(shù)；②手術(shù)方式為根治術(shù)；③區(qū)域動(dòng)脈灌注化療方法：術(shù)中將腫瘤主要供血?jiǎng)用}離心端結(jié)扎，奧沙利鉑100 mg用43 ℃ 5% GS 40 ml溶解稀釋、 5-FU 750 mg用43 ℃ 0.9% Nacl 配成50 ml溶液，經(jīng)動(dòng)脈注入病灶。

1.3 檢測(cè)

各組病例分別于接受治療前及手術(shù)后1周采取空腹外周靜脈3 ml，混勻后，5 000 r/min離心 10 min,吸取血清冷凍存儲(chǔ)于-20 ℃冰箱中以待檢。采用上海恒遠(yuǎn)生化試劑有限公司提供的ELISA試劑盒，按操作說(shuō)明檢測(cè)VEGF濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

新輔助化療組1例出現(xiàn)急性腸梗阻，1例不能耐受化療副反應(yīng)退組，其余病例都如期手術(shù)，手術(shù)方式為根治術(shù)。

2.1 結(jié)直腸癌病例組與健康人群組VEGF比較

結(jié)直腸癌病例組VEGF為(216.69±30.64)pg/ml，明顯高于健康人群組(63.57±15.23)pg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=28.86，P<0.05)。

2.2 結(jié)直腸癌患者新輔助化療組治療前后VEGF比較

新輔助化療組治療前VEGF(均數(shù))為(221.59±21.14)pg /ml，與治療后VEGF(均數(shù))的(214.85±25.41)pg/ml比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.59，P>0.05)。

2.3 術(shù)中動(dòng)脈灌注組治療前后VEGF比較

術(shù)中動(dòng)脈灌注組治療前VEGF(均數(shù))為(236.25±18.54)pg/ml，與治療后VEGF(均數(shù))(124.54±20.14)pg/ml比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=30.54，P<0.05)。

2.4 手術(shù)并發(fā)癥

新輔助化療組術(shù)后出現(xiàn)炎性腸梗阻2例，切口感染3例，切口液化3例，吻合口漏1例；動(dòng)脈灌注組術(shù)后出現(xiàn)炎性腸梗阻3例，切口感染2例，切口液化3例，吻合口漏1例。

3 討論

結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素，多步驟的復(fù)雜過(guò)程。腫瘤血管的形成是腫瘤生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移潛能的關(guān)鍵因素。血管內(nèi)皮因子通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、增加血管通透性、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移，在腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。VEGF水平的測(cè)定對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移有重要意義。研究表明[5]VEGF與大腸癌患者無(wú)病生存率和總體生存率顯著相關(guān)，可作為大腸癌預(yù)后判斷因子，與預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)，特異性較CEA,CA1-99高。故本研究通過(guò)VEGF水平的檢測(cè)來(lái)判定治療效果。

目前結(jié)直腸癌的治療仍是以手術(shù)為主，放療、化療、靶向治療等治療為輔的綜合治療。提高手術(shù)切除率，降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率是腫瘤治療的核心。近10年來(lái)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)[6-7]：新輔助化療(主要是經(jīng)靜脈的全身化療)對(duì)結(jié)直腸癌的治療有一定療效。近來(lái)更多的文獻(xiàn)資料表明[8-9]新輔助化療主要作用在于使腫瘤縮小、降期，提高腫瘤切除率，尤其是低位直腸癌的保肛率，但對(duì)腫瘤的總體生存率無(wú)顯著改善。

本研究表明新輔助化療組術(shù)后VEGF水平較治療前無(wú)顯著差異性。究其原因主要是結(jié)腸癌對(duì)靜脈化療不敏感?？鼓[瘤藥物經(jīng)靜脈注射后經(jīng)漫長(zhǎng)途徑到達(dá)靶器官時(shí)，已有相當(dāng)數(shù)量的藥物與血漿蛋白結(jié)合而使其具有生物活性的游離藥物量減少，從而降低療效。國(guó)內(nèi)肖紅等[10]通過(guò)對(duì)低位直腸癌進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，患者術(shù)后1、3、5年生存率較直接手術(shù)組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，新輔助化療組術(shù)后平均生存期和中位生存期較之也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，2015年版《結(jié)直腸癌診療規(guī)范》指出[11]：推薦新輔助放化療僅適用于距肛門<12 cm 的直腸癌。除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移外，不推薦結(jié)腸癌患者術(shù)前行新輔助治療。

抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力取決于藥物在靶區(qū)或靶器官的濃度。近年來(lái)開展的術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈灌注化療(PRAC)通過(guò)介入技術(shù)超選擇性插管至腫瘤的供應(yīng)血管進(jìn)行動(dòng)脈灌注化療藥物，具有給藥集中，藥效高，不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)顧晉等[12]通過(guò)PRAC較單純手術(shù)組能顯著延長(zhǎng)結(jié)直腸癌患者1年、3年生存率。但PRAC同時(shí)具有穿刺點(diǎn)血腫、術(shù)中靶血管選擇困難、肺栓塞、腸壞死等并發(fā)癥。此外PRAC技術(shù)，設(shè)備要求高，患者負(fù)擔(dān)重，二級(jí)醫(yī)院不易開展。我們通過(guò)術(shù)中選擇腫瘤的主要血供血管進(jìn)行灌注化療，顯著降低了患者的VEGF水平，具有簡(jiǎn)單易操作，且不增加患者負(fù)擔(dān)的優(yōu)點(diǎn)。

術(shù)中微小癌組織殘留被認(rèn)為是術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要原因。 肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，對(duì)于直徑小于0.5 cm的病灶目前影像學(xué)檢查很難檢出。因而，許多患者在切除原發(fā)腫瘤之后的窗口期又出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶(肝臟)。術(shù)中通過(guò)高選擇性地動(dòng)脈灌注化療，注藥后2 min即可出現(xiàn)峰濃度，腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物敏感性升高。同時(shí)43 ℃的抗腫瘤藥物增大了腫瘤細(xì)胞膜的通透性，提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的攝取，極大地增強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。區(qū)域動(dòng)脈灌注化療除了提高腫瘤局部化療藥物濃度抑制醫(yī)源性轉(zhuǎn)移外，較高的化療藥物經(jīng)門靜脈回流到肝臟，對(duì)預(yù)防肝轉(zhuǎn)移起非常重要作用。

此外，術(shù)中動(dòng)脈灌注化療組與術(shù)前新輔助化療組對(duì)比，術(shù)后并發(fā)癥無(wú)明顯增多。杜江等[13]通過(guò)對(duì)患者術(shù)后骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能、吻合口漏等指標(biāo)的觀測(cè)提出：術(shù)中動(dòng)脈灌注化療是安全的，并不會(huì)增加并發(fā)癥的發(fā)生率?？梢姡g(shù)中動(dòng)脈灌注化療對(duì)結(jié)直腸癌的治療是安全有效，簡(jiǎn)單易行的。

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(編輯：甘 艷)

Effect of Neoadjuvant Chemotherapy and Intra-arterial Infusion Chemotherapy on VEGF of Colorectal Cancer

DINGXiaobing,LIYumei,ZouYeqing.

JinggangshanUniversityAffiliatedHospital,Ji’an,343000

Objective To investigate the effect and clinical significance of neoadjuvant chemotherapy(NC) and intra-arterial infusion chemotherapy(IC) on vascular endothelial growth factor(VEGF) of colorectal cancer.Methods 117 cases of colorectal cancer were randomly divided into NC group (61 cases) and IC group(56 cases),36 cases of healthy people were the blank control group.VEGF level before treatment and 1 weeks after operation were compared.Results Concentration of VEGF in healthy patients was significantly lower than that of colorectal cancer group (P<0.05).There was no significant difference in VEGF before and after NC (P>0.05).The level of VEGF after IC was significantly lower than before operation (P<0.05).Conclusion NC can not significantly reduce VEGF level,IC can significantly reduce it.Intra-arterial infusion chemotherapy may reduce the recurrence rate of colorectal cancer after operation ,and it is safe ,effective and feasible.

Neoadjuvant chemotherapy；Intra-arterial infusion chemotherapy；Colorectal cancer；Vascular endothelial growth factor(VEGF)

343000 井岡山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(丁小兵，李玉梅)；330006 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院(鄒葉青)

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.10.032

R735.3+5；R735.3+7

A

1001-5930(2016)10-1678-03

2016-02-24

2016-07-18)