丹參川芎嗪注射液對比丹參多酚酸鹽注射液治療腦梗死的臨床療效及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

肖潔，胡明

丹參川芎嗪注射液對比丹參多酚酸鹽注射液治療腦梗死的臨床療效及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

肖潔1，胡明1

目的 評價(jià)丹參川芎嗪與丹參多酚酸鹽對腦梗死患者的臨床療效及成本效果比。方法 檢索CBM、CNKI、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫查找有關(guān)丹參川芎嗪和丹參多酚酸鹽治療腦梗死的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時(shí)間截止到2014年11月，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取資料，以間接Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)兩種藥物治療腦梗死的臨床療效；成本僅指直接成本，包括常規(guī)治療、給藥、檢查以及住院費(fèi)。結(jié)果 間接Meta分析結(jié)果顯示，丹參川芎嗪與丹參多酚酸鹽治療腦梗死的有效率分別為89.25%和85.16%；治療腦梗死的成本分別是4130.36元和5185.23元；成本效果比分別為46.28和60.89，敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)論與丹參多酚酸鹽注射液相比，在治療腦梗死方面，丹參川芎嗪注射液可能更具有療效及經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢。

丹參；川芎嗪；丹參多酚酸鹽；腦梗死；間接Meta分析

腦梗死是中老年人長期殘疾的首要原因[1]，嚴(yán)重危害患者的生存，預(yù)防和治療腦梗死成為人們研究的重點(diǎn)[2]。丹參川芎嗪注射液是丹參素與川芎嗪的單體復(fù)合制劑，有抗血小板聚集，改善微循環(huán)以及抗心肌缺血和心肌梗死的作用?，F(xiàn)有臨床試驗(yàn)[3]表明丹參川芎嗪注射液能夠改善腦梗死患者神經(jīng)功能，有效治療腦梗死。丹參多酚酸鹽作為一種新藥，可通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)抗氧化酶的活性，起到神經(jīng)保護(hù)作用[4,5]。丹參川芎嗪與丹參多酚酸鹽作為常規(guī)治療的輔助藥物相對于單獨(dú)的常規(guī)治療可提高腦梗死患者的有效率，改善血流變學(xué)指標(biāo)或神經(jīng)功能評分等，但對兩者治療腦梗死的臨床療效進(jìn)行直接比較的研究較少。為比較兩者治療腦梗死的療效和經(jīng)濟(jì)性，本研究采用間接比較的方法評價(jià)丹參川芎嗪與丹參多酚酸鹽的臨床療效，測算成本，計(jì)算兩種藥物的成本效果比。

1　資料和方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索CBM、CNKI、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為建庫至2014年11月，檢索詞“丹參川芎嗪+腦梗死/腦梗塞/腦卒中/腦血栓/腦中風(fēng)/腔隙性腦梗死”，丹參多酚酸鹽治療腦梗死的文獻(xiàn)檢索策略與丹參川芎嗪相似。

1.2文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型 研究類型國內(nèi)公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），不論是否采用盲法或者分配隱藏。

1.2.2研究對象 腦梗死患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2010年）[6]缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)或1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《各類腦血管病診斷要點(diǎn)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT或MRI掃描確診為腦梗死。

1.2.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組給予丹參多酚酸鹽/丹參川芎嗪+常規(guī)治療，給藥方案為：①丹參多酚酸鹽200 mg，0.9%生理鹽水或5%葡萄糖注射液250 ml，ivgtt，qd；②丹參川芎嗪10 ml或15 ml，0.9%生理鹽水或5%葡萄糖注射液250 ml，ivgtt，qd；對照組給予常規(guī)治療(不限制給藥方案)。療程14 d。

1.2.4結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率。要求納入研究根據(jù)1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》[8]對研究對象進(jìn)行療效判斷并計(jì)算有效率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：基本痊愈（功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級），顯著進(jìn)步（功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級）進(jìn)步（功能缺損評分減少18%～45%），無變化（功能缺損評分減少17%左右），惡化（功能缺損評分增多18%以上）。有效率計(jì)算公式為：有效率=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）÷總?cè)藬?shù)

1.2.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述性研究；②重復(fù)發(fā)表的研究；③未能獲取全文的研究；④不能提取本研究所需數(shù)據(jù)的研究。

1.4質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.2推薦的RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括：①隨機(jī)序列產(chǎn)生；②分配隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。針對每篇納入文獻(xiàn)，對上述6項(xiàng)作出“高風(fēng)險(xiǎn)（High Risk）”、“低風(fēng)險(xiǎn)（Low Risk）”和“不清楚（Unclear Risk）”的判斷。由兩位評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，如遇分歧由第三方裁決。

1.5統(tǒng)計(jì)方法 本研究使用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，采用相對危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)尺度，并用95%置信區(qū)間（CI）表達(dá)。

1.6間接比較 間接比較（indirect comparison）[9,10]是指通過干預(yù)措施B vs. A和干預(yù)措施C vs. A的結(jié)果，間接得出B vs. C的相對效果的一種方法。在間接Meta分析中，計(jì)數(shù)資料采用RR值作為效應(yīng)指標(biāo)，通過A方案計(jì)算B和C各自的有效率等指標(biāo)，即RRBC=RRBA/RRCA。為了盡可能消除A方案和B方案之間基線數(shù)據(jù)的差異，這種方法使用所有A的加權(quán)有效率PA=ΣwiPi/Σwi，（其中權(quán)重wi等于方差的倒數(shù)）乘以RRBA、RRCA，得到B和C各自的有效率PB、PC避免了A的有效率在BA組、CA組間可能存在的差異。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 在CBM、CNKI、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫中，檢索到丹參多酚酸鹽的文獻(xiàn)共61篇查；丹參川芎嗪的文獻(xiàn)共129篇。根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，丹參多酚酸鹽初步納入21篇，丹參川芎嗪納入11篇。根據(jù)制定的數(shù)據(jù)編錄表提取數(shù)據(jù)后，最終納入丹參多酚酸鹽的研究7[11-17]篇，丹參川芎嗪的研究6[18-23]篇。納入文獻(xiàn)的基本情況（表1、表2）。

2.2質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)見下表2，納入的研究中有3項(xiàng)未提及隨機(jī)或者采用的是半隨機(jī)：焦俊利等[12]按照入院先后分組，余春艷等[21]采用半隨機(jī)方法分組，米玉霞等[16]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其余的研究均未描述隨機(jī)分組方法。各研究均未對分配方案隱藏及盲法進(jìn)行描述。各研究退出/失訪人數(shù)均為0，結(jié)果數(shù)據(jù)完整。

2.3有效率的Meta分析結(jié)果

2.3.1丹參川芎嗪與常規(guī)治療組的Meta分析結(jié)果在不限制常規(guī)治療方案的情況下，計(jì)算丹參川芎嗪與常規(guī)治療的效應(yīng)差異，共納入6篇研究，共有患者539例，其中丹參川芎嗪組272例，常規(guī)治療組267例。

異質(zhì)性檢驗(yàn)中，I2=0%，說明納入研究無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，Meta分析結(jié)果顯示合并效應(yīng)值RR=1.31（95%CI：1.19～1.46，P＜0.00001）（圖1），表明丹參川芎嗪與常規(guī)治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，對納入的6篇文獻(xiàn)的臨床有效率繪制漏斗圖，見圖2。漏斗圖顯示對稱性較好，說明研究結(jié)果受到發(fā)表偏倚的影響較小。

2.3.2丹參多酚酸鹽與常規(guī)治療組的Meta分析結(jié)果 在不限制常規(guī)治療方案的情況下，計(jì)算丹參多酚酸鹽與常規(guī)治療的效應(yīng)差異，共納入7篇研究，共有患者780例，其中丹參多酚酸鹽組391例，常規(guī)治療組389例。

異質(zhì)性檢驗(yàn)中，I2=0%，說明納入研究無異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，Meta分析結(jié)果顯示合并效應(yīng)值RR=1.25（95%CI：1.15～1.35，P＜0.00001）（圖3），表明丹參多酚酸鹽與常規(guī)治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，對納入的7篇文獻(xiàn)的臨床有效率繪制漏斗圖，見圖4。漏斗圖顯示對稱性不太好，提示研究結(jié)果可能受到發(fā)表偏倚的影響。

2.4間接Meta分析結(jié)果 計(jì)算常規(guī)治療X的加權(quán)有效率PX=ΣwiPi/Σwi（其中權(quán)重wi等于方差的倒數(shù)）。丹參川芎嗪（A）的加權(quán)有效率PA=PX*RRAX，丹參多酚酸鹽（B）的加權(quán)有效率PB=PX*RRBX。本研究采用每個(gè)研究的常規(guī)治療組樣本量大小作為權(quán)重，并與各文獻(xiàn)中的常規(guī)治療組有效率相乘[24]，計(jì)算得到常規(guī)治療的加權(quán)平均有效率為68.13%，丹參川芎嗪與丹參多酚酸鹽的有效率分別為89.25%和85.16%。

表1　納入研究的基本信息

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

圖1　丹參川芎嗪注射液對比常規(guī)治療腦梗死臨床有效率Meta分析森林圖

圖2　丹參川芎嗪注射液對比常規(guī)治療腦梗死臨床有效率Meta分析漏斗圖

圖3　丹參多酚酸鹽注射液對比常規(guī)治療腦梗死臨床有效率Meta分析森林圖

3　成本-效果分析

3.1成本指標(biāo)及依據(jù) 本研究采用全視會(huì)視角。成本僅包括直接醫(yī)療成本，不計(jì)算直接非醫(yī)療成本及間接成本。各藥物治療方案的直接醫(yī)療成本包括常規(guī)治療費(fèi)，給藥、檢查、醫(yī)療服務(wù)等費(fèi)用。因納入研究的文獻(xiàn)中常規(guī)治療方案不盡相同，本研究采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組撰寫的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2010年）[6]為依據(jù)，提取其檢查項(xiàng)目、常規(guī)治療藥物等，參考二甲、三甲醫(yī)院實(shí)際治療方案，征求臨床藥學(xué)專家意見后確定具體項(xiàng)目。

圖4　丹參多酚酸鹽注射液對比常規(guī)治療腦梗死臨床有效率Meta分析漏斗圖

3.2成本測算方法 提取納入文獻(xiàn)的丹參川芎嗪注射液、丹參多酚酸鹽注射液給藥劑量、療程等信息，按下列公式計(jì)算：常規(guī)治療成本=日均治療費(fèi)用×療程天數(shù)；給藥成本=日均藥費(fèi)×療程天數(shù)；住院成本=床位費(fèi)×療程天數(shù)；檢查成本＝次均檢查費(fèi)用×檢查次數(shù)；總成本＝常規(guī)治療成本+給藥成本+住院成本+檢查成本。若納入研究的給藥方案療程不同，分別計(jì)算不同療程成本指標(biāo)。其中藥品價(jià)格通過藥智網(wǎng)[25]進(jìn)行檢索并收集各省市中標(biāo)信息及價(jià)格，統(tǒng)計(jì)最高中標(biāo)價(jià)、最低中標(biāo)價(jià)、平均價(jià)。常規(guī)治療、檢查項(xiàng)目參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2010年）[6]，單價(jià)參考各省公布的醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目價(jià)格公示，結(jié)合國內(nèi)三甲醫(yī)院、二甲醫(yī)院平均價(jià)格水平確定。

3.3成本測算

3.3.1療程計(jì)算 基于文獻(xiàn)得到，丹參川芎嗪與丹參多酚酸鹽治療腦梗死療程為14 d，個(gè)別為15 d，基于各文獻(xiàn)提取得到的各治療組的療程與病例數(shù)，計(jì)算得到丹參川芎嗪組平均療程14.21 d，丹參多酚酸鹽平均療程為14.18 d。

3.3.2劑量計(jì)算 納入文獻(xiàn)中，丹參川芎嗪組的劑量有10 ml和15 ml，計(jì)算得到的劑量為11.9 ml。3.3.3 常規(guī)治療檢測項(xiàng)目及費(fèi)用 以患者入院后行必要常規(guī)治療檢測1次計(jì)量，項(xiàng)目及費(fèi)用見表3。

3.3.4常規(guī)治療醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目及成本 兩組方案常規(guī)醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目及費(fèi)用計(jì)算如表4。

3.3.5常規(guī)治療藥物及成本 常規(guī)藥物及費(fèi)用計(jì)算如表5。其中，藥物平均中標(biāo)價(jià)通過藥智網(wǎng)[25]藥品中標(biāo)數(shù)據(jù)查詢，計(jì)算2013～2014年同規(guī)格產(chǎn)品的平均中標(biāo)價(jià)。

3.3.6待評價(jià)藥品及成本 通過藥智網(wǎng)[25]藥品中標(biāo)數(shù)據(jù)（時(shí)間范圍：2013年1月～2015年6月）查詢，選擇目前正在執(zhí)行中的中標(biāo)價(jià)，丹參川芎嗪注射液采用貴州拜特有限公司的產(chǎn)品中標(biāo)價(jià)，丹參多酚酸鹽注射液采用上海綠谷制藥有限公司的產(chǎn)品中標(biāo)價(jià)，取其最高價(jià)、最低價(jià)及平均價(jià)進(jìn)行測算。兩種待評價(jià)藥品的成本計(jì)算結(jié)果見表6。

3.4兩種治療方案總成本 綜上，兩種治療方案總成本為常規(guī)治療的成本和待評價(jià)藥品的成本之和，計(jì)算結(jié)果見表7。

3.5成本-效果比 基于前述指標(biāo)，丹參川芎嗪與丹參多酚酸鹽成本－效果分析結(jié)果見表8。分析顯示，每產(chǎn)生1%的有效率，丹參川芎嗪治療方案的成本低于丹參多酚酸鹽，故丹參川芎嗪更為經(jīng)濟(jì)有效。因丹參川芎嗪治療方案成本更低且效果更優(yōu)，無需增量成本效果分析[26]。

3.6敏感性分析 基于文獻(xiàn)[27-30]及丹參川芎嗪與丹參多酚酸鹽成本數(shù)據(jù)，分別選用丹參川芎嗪與丹參多酚酸鹽有效率95%CI低限、95%CI高限，市場價(jià)格最高值，市場價(jià)格最低值，以及價(jià)格同時(shí)下降15%等11種情形進(jìn)行單因素敏感性分析，并與基線水平進(jìn)行比較。各因素變動(dòng)結(jié)果見表9。敏感性分析結(jié)果見圖5。圖5顯示，當(dāng)上述因素向可能引起結(jié)果變化的方向變動(dòng)時(shí)，原CER分析結(jié)果仍然穩(wěn)定。

表3　腦梗死常規(guī)治療項(xiàng)目及費(fèi)用

表4　腦梗死常規(guī)治療項(xiàng)目及費(fèi)用

表5　腦梗死常規(guī)治療藥物及費(fèi)用

表6　丹參川芎嗪注射液與丹參多酚酸鹽注射液藥物費(fèi)用

4　討論

4.1臨床療效評價(jià) 本研究采用間接Meta分析方法，對兩種藥物治療方案分別與常規(guī)治療方案比較研究的文獻(xiàn)，在盡可能保持其它條件一致的前提下進(jìn)行間接比較。綜合文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)間接比較結(jié)果顯示，丹參川芎嗪治療腦梗死的有效率高于丹參多酚酸鹽，提示相對于丹參多酚酸鹽，丹參川芎嗪治療腦梗死臨床療效更優(yōu)。由于納入研究文獻(xiàn)的局限性，還應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.2藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià) 目前中成藥治療腦梗死的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究尚未見開展，本研究基于腦梗死臨床治療指南及腦梗死臨床實(shí)踐情況，確定腦梗死常規(guī)治療方案并測算治療費(fèi)用，結(jié)合兩種藥物價(jià)格測算，計(jì)算得到腦梗死藥物治療方案的總體費(fèi)用。測算顯示，每產(chǎn)生1%的有效率，丹參川芎嗪治療方案的成本低于丹參多酚酸鹽，顯示丹參川芎嗪藥物經(jīng)濟(jì)性更優(yōu)。敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定。該結(jié)果主要基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及治療方案估計(jì)測算，基于隨機(jī)臨床試驗(yàn)或?qū)嶋H臨床試驗(yàn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究也有待開展，以進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。

4.3藥物安全性 丹參川芎嗪組納入的6篇文獻(xiàn)中，有4篇未提及不良反應(yīng)，2篇沒有發(fā)生不良反應(yīng)，丹參多酚酸鹽組納入的7篇文獻(xiàn)中，5篇未提及不良反應(yīng)，1篇未發(fā)生不良反應(yīng)，1篇試驗(yàn)組70例發(fā)生1例不良反應(yīng)。整體不良反應(yīng)率較低，更完善的安全性評價(jià)有待進(jìn)一步研究。

丹參川芎嗪注射液能通過降低肌體溶血磷酸酯（LPA）的生成，抑制血小板P選擇素（CD62p）的表達(dá)，進(jìn)一步減少和預(yù)防血栓形成，改善病變部位及周圍微循環(huán)和腦血流供應(yīng)，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，有利于預(yù)后[31]。本研究采用基于Meta分析的間接比較和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，研究顯示相對于常規(guī)治療以及丹參多酚酸鹽治療方案，丹參川芎嗪注射液治療腦梗死可能具有更高的有效性和經(jīng)濟(jì)性。

表7　丹參川芎嗪注射液與丹參多酚酸鹽注射液治療腦梗死的總費(fèi)用

治療方案成本（C，元）成本效果比（CER）效果（E，%）丹參川芎嗪注射液4156.989.2546.58丹參多酚酸鹽注射液5185.2385.1660.89

圖5　丹參川芎嗪注射液與丹參多酚酸鹽注射液治療腦梗死的CER的敏感性分析

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表9　各指標(biāo)敏感性變化賦值

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本文編輯：翁鴻，田國祥

Clinical efficacy and pharmacoeconomic evaluation of danshen chuanxiongqin injection versus salvianolate injection for cerebral infarction

XIAO Jie*, HU Ming.
*West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu, 610041, China.

HU Ming, E-mail: huming@scu.edu.cn

Objective To investigate cost-effectiveness ratio and clinical efficacy of danshen chuanxiongqin injection versus Salvianolate injection for cerebral infarction. Methods We searched databases (up to November, 2014) including CBM, CNKI, VIP, and Wanfang for the randomized controlled trials (RCTs) of comparison between danshen chuanxiongqin injection and Salvianolate injection. Literatures were screened based on inclusion and exclusion criteria, then information were extracted. Clinical efficacy of the two drugs was evaluated by indirect meta-analysis. Direct cost included the cost of conventional treatment, drug, examination and hospitalization expenses. Results Based on result of indirect meta-analysis, the success rates were 89.25% for danshen Chuanxiongqin injection and 85.16% for Salvianolate injection, while the costs were 4130.36 and 5185.23 CNY, respectively. The cost-effectiveness ratio of two drugs were 46.28 and 60.89. And the results of sensitivity analysis were stable. Conclusion Compared to Salvianolate injection, Danshen Chuanxiongqin injection was probably more eutherapeutic and cost-effective for cerebral infarction.

Salvia; ligustrazine; Salvianolate; Cerebral infarction; Indirect meta-analysis

R743.33

A

1674-4055(2016)10-1171-06

1610041 成都,四川大學(xué)華西藥學(xué)院

胡明,E-mail：huming@scu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.10.06

1.3數(shù)據(jù)提取 運(yùn)用Microsoft Excel 2007軟件創(chuàng)建數(shù)據(jù)提取表，記錄和第一作者及發(fā)表時(shí)間，并收集以下三個(gè)方面的數(shù)據(jù)：(1)受試對象：樣本量、各組人數(shù)、年齡、性別；(2)干預(yù)措施：基礎(chǔ)治療、劑量、用法、療程；(3)研究結(jié)果：有效例數(shù)。