依帕司他治療糖尿病神經(jīng)病變下肢潰瘍的效果

陳鶴鳴 張曉軍 陳 浩 馬 珂

陜西省安康市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西安康725000

依帕司他治療糖尿病神經(jīng)病變下肢潰瘍的效果

陳鶴鳴 張曉軍 陳 浩 馬 珂

陜西省安康市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西安康725000

目的評(píng)估依帕司他改善糖尿病神經(jīng)病變下肢潰瘍的效果。方法選擇陜西省安康市中心醫(yī)院2011年7月～2015年6月收治的2型糖尿病神經(jīng)病變合并下肢潰瘍患者（Wagner分級(jí)1～2級(jí)）62例，將其隨機(jī)分為治療組（32例）和對(duì)照組（30例），對(duì)照組僅常規(guī)控制血糖，治療組在控制血糖的同時(shí)給予依帕司他口服，療程12周。分析兩組患者治療后潰瘍愈合率、潰瘍縮小百分比以及潰瘍縮小50%所需的時(shí)間。結(jié)果治療12周后，治療組潰瘍愈合率為40.6%，對(duì)照組為33.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.46）；治療組潰瘍縮小60%的患者占47.4%，高于對(duì)照組（15.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）；治療組潰瘍縮小50%所需的中位時(shí)間為33.5 d，明顯短于對(duì)照組（53.0 d），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）。結(jié)論依帕司他能夠縮短糖尿病神經(jīng)病變下肢潰瘍的愈合時(shí)間。

依帖司他曰糖尿病神經(jīng)病變?cè)幌轮珴?/p>

糖尿病神經(jīng)病變是常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥之一，病變可累及中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)，其中遠(yuǎn)端感覺(jué)神經(jīng)病變最為常見(jiàn)，占所有糖尿病神經(jīng)病變的50%以上［1］。病變多從肢體遠(yuǎn)端開(kāi)始，逐步向近端發(fā)展，呈手套襪子樣范圍分布，以感覺(jué)障礙為主，伴有程度不同的自主神經(jīng)癥狀，隨著癥狀的加重，患者對(duì)肢體遠(yuǎn)端各種意外損傷欠敏感，如燙傷、熱水燒傷、足部外傷引起潰瘍等等［2-5］。自主神經(jīng)病變引起的足不出汗致皮膚干裂，更易促進(jìn)潰瘍發(fā)生。足部潰瘍的繼發(fā)感染與動(dòng)脈血栓形成可造成壞死和壞疽，最終將導(dǎo)致截肢。糖尿病神經(jīng)病變主要發(fā)病機(jī)制之一就是高血糖狀態(tài)激活多元醇通路（polyol pathway，PP），進(jìn)而引起山梨醇堆積，山梨醇不易透過(guò)細(xì)胞膜，并導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生滲透性腫脹，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性受到損害，其集聚于神經(jīng)末梢，引起神經(jīng)變性［6-7］。有報(bào)道認(rèn)為，糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病足發(fā)生發(fā)展的高危因素之一［8］，足部潰瘍是目前臨床上最棘手的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生，愈合困難，復(fù)發(fā)率也高。因此如果能夠改善患者糖尿病引起的神經(jīng)變性將可能有助于治療合并的下肢潰瘍［9］。醛糖還原酶（aldose reductase，AR）作為多元醇代謝通路的關(guān)鍵限速酶，與其發(fā)病密切相關(guān)［2-6］。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明醛糖還原酶抑制劑（aldose reductase inhibitors，ARIs）可有效改善糖尿病患者多元醇代謝通路異常，從而達(dá)到預(yù)防和延緩糖尿病神經(jīng)病變的目的［10-11］。依帕司他（Epalrestat）是目前臨床常用的ARIs之一，有報(bào)道認(rèn)為，其能夠改善周圍神經(jīng)的功能，增加神經(jīng)纖維的數(shù)量，目前主要用于糖尿病神經(jīng)病變的治療［12-13］。但是最近一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明依帕司他能夠上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)而促進(jìn)糖尿病小鼠傷口的愈合［14］，提示其可能對(duì)于糖尿病下肢潰瘍具有一定療效。本研究通過(guò)觀察使用依帕司他的患者糖尿病足潰瘍的愈合情況，分析其改善糖尿病下肢潰瘍愈合的療效。

1 料與方法

1.1 一般資料

選取2011年7月～2015年6月安康市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我；”）內(nèi)分泌科收治的62例2型糖尿病下肢潰瘍患者（Wagner分級(jí)為1～2級(jí)），將其隨機(jī)分為兩組：治療組32例，對(duì)照組30例。兩組患者在年齡、性別、BMI、糖尿病并發(fā)癥以及潰瘍性質(zhì)方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。Wagner分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［15］：0級(jí)，有發(fā)生潰瘍高度危險(xiǎn)因素，目前無(wú)潰瘍；1級(jí)，足皮膚表面潰瘍，臨床上無(wú)感染；2級(jí)，較深的穿透性潰瘍，深達(dá)肌腱或關(guān)節(jié)囊暴露，常合并蜂窩組織炎，無(wú)骨髓炎或深部膿腫，潰瘍部位可存在一些特殊細(xì)菌，如厭氧菌、產(chǎn)氣桿菌；3級(jí)，深部潰瘍，常影響到骨組織并有深部膿腫或骨髓炎；4級(jí)，局限性壞疽（趾、足跟或前足背）；5級(jí)，全足廣泛壞疽?；颊呔蟇HO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)伴有下肢周圍神經(jīng)病變特咖，如肢體麻木、針刺樣或燒灼樣疼痛；肌萎縮或無(wú)力，深淺反射消失或減退；膝反射或腱反射消失或減退；肌電圖提示腓神經(jīng)傳導(dǎo)障礙；排除其他疾病所引起的下肢神經(jīng)病變，如頸腰椎病變（神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變）、腦梗死、格林-巴利綜合征，排除嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）等。本研究經(jīng)我；醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)，患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

入選患者均予以糖尿病健康教育，低鹽、低脂糖尿病飲食，在潰瘍創(chuàng)面減壓基礎(chǔ)上適度進(jìn)行床上或床下運(yùn)動(dòng)，血壓控制在130/80mmHg（1mmHg=0.133 kPa）以下。兩組患者均給予預(yù)混胰島素及口服藥控制血糖，使空腹血糖（FBG）＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPBG）＜10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7%。待血糖控制穩(wěn)定后，治療組給予依帕司他（商品名：唐林，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040840）飯前口服，50mg/次，3次/d，療程12周。對(duì)照組僅控制血糖。對(duì)于潰瘍測(cè)定與處理采用標(biāo)準(zhǔn)的慢性創(chuàng)面評(píng)估及處理方法，首先進(jìn)行潰瘍?cè)u(píng)估，包括潰瘍大小、位置、深度與潛行、滲出情況、潰瘍基底情況以及感染情況。潰瘍的處理在控制血糖的基礎(chǔ)上遵循TIME原則，即組織處理、控制炎癥和感染、濕度平衡、創(chuàng)緣處理。創(chuàng)面各階段處理均選用康樂(lè)保系列高級(jí)傷口敷料并行局部減壓。

1.3 觀察指標(biāo)

①潰瘍性質(zhì)，包括潰瘍最大長(zhǎng)徑、深部潰瘍比例以及大于8周潰瘍的比例。每天記錄潰瘍最大直徑，以毫米（mm）為單位表示，潰瘍最大直徑計(jì)算由三位醫(yī)生同時(shí)測(cè)量，取均值。②潰瘍愈合比例，潰瘍愈合定義為潰瘍面基本愈合，無(wú)可見(jiàn)表皮損、局部色素沉著。記錄患者潰瘍縮小程度，以潰瘍縮小百分比表示。潰瘍縮小百分比=治療后潰瘍的長(zhǎng)徑/治療前潰瘍的長(zhǎng)徑×100%。③記錄患者潰瘍縮小50%所需要的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間對(duì)比采用X2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 果

2.1 兩組治療后潰瘍愈合情況比較

治療組12周后潰瘍完全愈合13例，對(duì)照組10例，兩組治療后潰瘍愈合情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=1.12，P=0.46）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后潰瘍愈合情況比較［n（%）］

2.2 兩組未完全愈合患者治療12周后潰瘍縮小百分比情況比較

治療12周后，治療組潰瘍縮小60%以上的患者比例達(dá)47.4%，明顯高于對(duì)照組（15.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=6.64，P=0.04）。見(jiàn)表3。

表3 兩組未完全愈合患者治療12周后潰瘍縮小百分比情況比較［n（%）］

2.3 兩組12周內(nèi)潰瘍縮小50%所需要的中位時(shí)間比較

治療組有24例患者在12周內(nèi)潰瘍面積縮小至50%以上，對(duì)照組有19例；治療組所需要的中位時(shí)間為33.5 d，對(duì)照組為53.0 d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組12周內(nèi)潰瘍縮小50%所需要的中位時(shí)間比較

3 論

糖尿病性軟組織潰瘍以創(chuàng)面破壞深，常累及皮下脂肪、肌肉及深淺筋膜的綜合性損害又伴細(xì)菌性感染為其特征，多見(jiàn)于足部、尾椎部，亦可見(jiàn)于皮下組織薄弱處，因其患部微血管床受損供血不良，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)障礙，免疫功能低下，潰瘍周圍及其底部肉芽組織生長(zhǎng)緩慢，感染不易控制，組織易發(fā)生溶解性或液化性壞死，其分泌物常沿深筋膜的方向波及到遠(yuǎn)方損害［16-17］。此頑固性軟組織潰瘍?cè)谂R床上是糖尿病持續(xù)10年以上常并發(fā)的典型表現(xiàn)之一，后果嚴(yán)重，目前尚缺乏有效防治措施［4，18］。

糖尿病下肢潰瘍一旦形成，治療將非常棘手，因?yàn)槠浒l(fā)病涉及多種病變，包括微血管病變、局部屏障功能受損、細(xì)菌感染等，單一治療手段往往效果不佳。而糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病較為常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，＜50%的糖尿病患者會(huì)并發(fā)糖尿病神經(jīng)病變［19-20］，而研究提示［21-24］，糖尿病神經(jīng)病變不僅能夠引起足潰瘍、壞疽，最終導(dǎo)致截肢，還會(huì)導(dǎo)致已經(jīng)形成的潰瘍愈合延遲，為臨床治療帶來(lái)困難。

依帕司他是目前臨床常用治療糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物，對(duì)醛糖還原酶具有選擇性抑制作用，能抑制糖尿病周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)細(xì)胞中山梨醇的積累，改善患者的自覺(jué)癥狀和神經(jīng)功能障礙。最新的動(dòng)物研究提示［14］，依帕司他能加速糖尿病小鼠創(chuàng)面的愈合。因此，依帕司他能否通過(guò)改善糖尿病患者神經(jīng)病變來(lái)達(dá)到促進(jìn)糖尿病下肢潰瘍愈合的作用，值得關(guān)注。

本研究提示治療組和對(duì)照組治療12周后的潰瘍愈合率無(wú)明顯差異，但治療組潰瘍面積縮小百分比優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明其可能加速糖尿病下肢潰瘍的愈合，其相關(guān)機(jī)制還有待研究。通常認(rèn)為糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制之一是多元醇通路激活，高血糖引起神經(jīng)纖維山梨醇的蓄積及肌醇攝取降低，繼而引起Na+-K+-ATP酶的活性減弱，導(dǎo)致神經(jīng)病變。多元醇通路激活后消耗大量NAPDH，會(huì)引起磷酸戊糖途徑的NAPDH/ NAPD比例下降，還原性谷胱甘肽水平下降，神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)降低，從而導(dǎo)致傷口愈合延遲［6］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示［14，22］，糖尿病小鼠口服依帕司他較空白對(duì)照組的愈合速率快，研究者發(fā)現(xiàn)如果給予神經(jīng)生長(zhǎng)因子抑制劑，可以阻斷依帕司他對(duì)于潰瘍的改善效果，說(shuō)明依帕司他在改善神經(jīng)病變的同時(shí)能上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)，這也可能是促進(jìn)潰瘍愈合的重要機(jī)制。同時(shí)，本研究提示，治療組12周內(nèi)潰瘍縮小50%所需要的中位時(shí)間明顯短于對(duì)照組，這也從側(cè)面證實(shí)了依帕司他能夠促進(jìn)潰瘍愈合的效果。值得注意的是，本研究入選病例均為Wagner分級(jí)1～2級(jí)的患者，此類患者潰瘍、神經(jīng)病變處于部分可逆階段，依帕司他療效比較明顯，但對(duì)于Wagner分級(jí)2級(jí)及以上的患者，常合并深部感染、骨髓炎等，治療相當(dāng)困難，依帕司他的療效有待進(jìn)一步研究。

需要強(qiáng)調(diào)的是，糖尿病足潰瘍的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其治療也需要通過(guò)多種手段結(jié)合來(lái)達(dá)到促進(jìn)潰瘍愈合的目的。依帕司他只是從其中一方面來(lái)發(fā)揮作用，潰瘍的治療必須在控制血糖、局部換藥、清創(chuàng)等多種治療聯(lián)合基礎(chǔ)上進(jìn)行。此外，本研究入組的患者為合并神經(jīng)病變的足潰瘍患者，目前神經(jīng)病變WHO標(biāo)準(zhǔn)主要以臨床癥狀及肌電圖來(lái)評(píng)價(jià)，但某些早期的神經(jīng)病變患者沒(méi)有癥狀或者肌電圖異常，這部分患者應(yīng)用依帕司他是否能夠預(yù)防潰瘍形成也值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于合并Wagner 1～2級(jí)的下肢潰瘍糖尿病神經(jīng)病變患者，依帕司他能夠加速潰瘍的愈合過(guò)程。

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Effect of Epalrestat in im proving lower lim b ulcer in patients w ith diabetic neuropathy

CHEN Heming ZHANG Xiaojun CHEN Hao MA Ke
Departmentof Endocrinology，Center Hospital of Ankang City，Shaanxi Province，Ankang 725000，China

Objective To evaluate the effect of Epalrestat in improving lower limb ulcer in patients with diabetic neuropathy.M ethods Sixty two cases of patientswith diabetic neuropathy and lower limb ulcer（grade 1-2 according to the Wagner classification）admitted to Center Hospital of Ankang City from July 2011 to June 2015 were selected and randomly divided into treatment group（32 cases）and control group（30 cases）.The control group was treated with regular blood glucose control only，based on regular blood glucose control，the treatment group was treated with Epalrestat orally for 12 weeks.The ulcer healing rate，the ulcer lessening percentage and the time of ulcer lessening for 50%were analyzed.Resu lts After treatment for 12 weeks，the ulcer healing rate of treatment group was 40.6%，which of the control group was 33.3%，therewas no statistically significant difference between the two groups（P=0.46）.The percentage of ulcer lessening for 60%in the treatment group（47.4%）was significantly higher than that of control group（15.0%），the difference was statistically significant（P=0.04）.The time of ulcer lessening for 50%in the treatment group was 33.5 days，which was shorter than that of control group（53.0 days），the difference was statistically significant（P=0.04）.Conclusion Epalrestat can shorten the healing time of lower limb ulcer in patientswith diabetic neuropathy.

Epalrestat；Diabetic neuropathy；Lower limb ulcer

R587.2

A

1673-7210（2016）05（c）-0150-04

2016-01-22本文編輯：張瑜杰）

陜西省安康市科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2015AK04-05）。

陳鶴鳴（1980.11-），男，碩士，主要從事糖尿病并發(fā)癥的診治工作。