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    妊娠期糖尿病與血清炎癥因子水平的相關(guān)性分析

    2016-11-22 12:14:31馮凱娣王登蘭王江榮阮紅英
    關(guān)鍵詞:抵抗胰島素炎癥

    馮凱娣 王登蘭 王江榮 阮紅英

    1.烏魯木齊市婦幼保?。划a(chǎn)科,新疆烏魯木齊830001;2.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科,

    新疆烏魯木齊830063;3.烏魯木齊市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,新疆烏魯木齊830011

    妊娠期糖尿病與血清炎癥因子水平的相關(guān)性分析

    馮凱娣1王登蘭2王江榮3阮紅英3

    1.烏魯木齊市婦幼保??;產(chǎn)科,新疆烏魯木齊830001;2.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科,

    新疆烏魯木齊830063;3.烏魯木齊市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,新疆烏魯木齊830011

    目的探討妊娠期糖尿?。℅DM)患者血清炎癥因子水平與血糖水平的相關(guān)性。方法選取2014年7月~2015年7月新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診并定期進(jìn)行產(chǎn)前檢查的中晚期孕婦100例作為研究對(duì)象,通過(guò)孕婦糖耐量的結(jié)果將其分為GDM組66例和正常糖耐量(NGT)組34例。分別檢測(cè)兩組對(duì)象血清中超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和糖化血紅蛋白(HbA1c)的水平,根據(jù)GDM組患者孕28周時(shí)HbA1c水平的不同,將患者分為兩組:血糖控制較差組(HbA1c≥7.0%)和血糖控制較好組(HbA1c<7.0%),比較兩組的血清炎癥因子水平及GDM組中不同血糖水平與其血清炎癥因子水平的相關(guān)性。結(jié)果GDM組血清hs-CRP、SAA、IL-1β水平明顯高于NGT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);GDM組中血糖控制較差組患者的hs-CRP、SAA、IL-1β水平顯著高于血糖控制較好組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論GDM患者的血清hs-CRP、SAA、IL-1β水平顯著增高,并且是影響血糖水平變化的重要因素,提示hs-CRP、SAA、IL-1β可能通過(guò)多種機(jī)制參與并加重GDM。

    妊娠期糖尿??;超敏C反應(yīng)蛋白;血清淀粉樣蛋白A;白細(xì)胞介素-1β

    妊娠期糖尿?。╣estational diabetesmellitus,GDM)是指妊娠前無(wú)糖耐量異常和糖尿病,在妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖尿病和糖耐量異常者,<占妊娠婦女總數(shù)的4%[1-3]。它是一種特殊類(lèi)型的糖尿病,對(duì)孕婦和胎兒的影響較大,GDM可引起孕婦流產(chǎn)、感染、羊水過(guò)多、酮癥酸中毒等,造成巨大兒、胎兒畸形、生長(zhǎng)受限、早產(chǎn),嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)死胎等并發(fā)癥[4],其危害嚴(yán)重,新生兒易發(fā)生低血糖和呼吸窘迫綜合征。近年來(lái)隨著生活水平的提高,生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,GDM的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì),已成為危害母嬰健康的主要危險(xiǎn)因素。其發(fā)病的原因與機(jī)制尚未完全闡明,多數(shù)研究[5]認(rèn)為其發(fā)生與胰島素分泌異常及胰島素抵抗有關(guān)。通過(guò)對(duì)胰島素作用信號(hào)通路的進(jìn)一步研究[6],發(fā)現(xiàn)糖尿病是一種自身免疫反應(yīng)和多種炎癥因子介導(dǎo)的炎癥性疾病,一些細(xì)胞因子與炎癥因子均通過(guò)不同途徑參與了胰島素抵抗過(guò)程和GDM的發(fā)生,這說(shuō)明炎性反應(yīng)在GDM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著一定的作用。本研究通過(guò)檢測(cè)GDM孕婦與正常孕婦血清炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的表達(dá)水平及GDM患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平,并通過(guò)觀察炎癥因子水平與血糖水平之間的關(guān)系來(lái)進(jìn)一步探討炎癥因子在GDM發(fā)生、發(fā)展中的意義。

    1 料與方法

    1.1 一般資料

    選取2014年7月~2015年7月在新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科就診并定期進(jìn)行產(chǎn)前檢查的100例中晚期孕婦作為研究對(duì)象,均于孕28周進(jìn)行葡萄糖篩查實(shí)驗(yàn),結(jié)果異常者隨后進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn),根據(jù)糖耐量的結(jié)果分為GDM組66例,平均年齡(28.2±3.8)歲,孕齡28周;同期接受檢查的正常糖耐量(NGT)組34例,平均年齡(29.3±3.2)歲,孕齡28周。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū),試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案獲得新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組年齡、孕齡、體重指數(shù)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    經(jīng)過(guò)空腹葡萄糖篩檢及75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn),測(cè)出空腹血糖、餐后1 h血糖、餐后2 h血糖,及餐后3 h血糖濃度(空腹血糖:5.6 mmol/L;餐后1 h血糖:10.3mmol/L;餐后2 h血糖:8.6mmol/L、餐后3 h血糖:6.7mmol/L)。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果:如有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上數(shù)值高于或等于正常標(biāo)準(zhǔn)值,則診斷為GDM。

    1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

    有慢性病史,如慢性呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、肝腎疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病、高血壓病,及近期使用過(guò)糖皮質(zhì)激素者。

    1.4 方法

    兩組研究對(duì)象均于分組后1周內(nèi)在試驗(yàn)前禁食8~12 h,次日清晨空腹抽取靜脈血5mL,血標(biāo)本靜置1 h后以2000 r/min,離心10 min,分離血清,貯存于-80℃冰箱保存待用。采用上海雙贏生物科技有限公司的人hs-CRP酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)試劑盒、人血清淀粉樣蛋白A(SAA)ELISA檢測(cè)試劑盒、IL-1βELISA定量檢測(cè)試劑盒分別檢測(cè)兩組孕婦的血清hs-CRP、SAA和IL-1β水平;采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖及餐后2 h血糖;采用免疫比濁法檢測(cè)HbA1c。操作過(guò)程嚴(yán)格執(zhí)行試劑使用說(shuō)明書(shū)和相關(guān)儀器操作規(guī)程。根據(jù)GDM組患者孕28周時(shí)的血糖水平,將患者分為兩組:血糖控制較差組(HbA1c≥7.0%)和血糖控制較好組(HbA1c<7.0%),比較兩組患者餐前和餐后2 h血糖、hs-CRP、SAA和IL-1β水平。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示,組間比較采用X2檢驗(yàn);相關(guān)性檢驗(yàn)用雙變量的Pearson相關(guān)分析;以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 果

    2.1 血清hs-CRP、SAA和IL-1β水平比較

    孕28周GDM組患者血清hs-CRP、SAA和IL-1β水平顯著高于NGT組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

    表1 GDM組與NGT組血清炎癥因子水平比較

    表1 GDM組與NGT組血清炎癥因子水平比較

    注:與NGT組比較,*P<0.05;NGT:正常糖耐量;GDM:妊娠期糖尿??;hs-CRP:超敏C反應(yīng)蛋白;SAA:人血清淀粉樣蛋白A;IL-1β:白細(xì)胞介素-1β

    組別例數(shù)hs-CRP(μg/mL)SAA(mg/mL)IL-1β(pg/mL)GDM組NGT組66 34 4.86±2.53*3.68±1.57 8.26±2.72*4.51±1.86 76.05±26.32*46.30±32.09

    2.2 GDM組患者血清炎癥因子與血糖水平的關(guān)系

    血糖控制較差組餐前和餐后2 h血糖水平均高于血糖控制較好組,且血糖控制較差組患者h(yuǎn)s-CRP、SAA、IL-1β水平顯著高于血糖控制較好組。見(jiàn)表2、3。

    表2 不同血糖水平的GDM患者血糖水平比較

    表2 不同血糖水平的GDM患者血糖水平比較

    注:GDM:妊娠期糖尿??;HbA1c:糖化血紅蛋白

    組別例數(shù)餐前(mmol/L)餐后2 h(mmol/L)HbA1c(%)血糖控制較好組血糖控制較差組28 38 5.82±1.03 7.48±1.27 8.76±0.92 11.31±0.86 6.45±0.32 8.07±0.29

    表3 不同血糖水平的妊娠期糖尿病患者血清炎癥因子水平比較

    表3 不同血糖水平的妊娠期糖尿病患者血清炎癥因子水平比較

    注:與血糖控制較好組比較,*P<0.05;hs-CRP:超敏C反應(yīng)蛋白;SAA:人血清淀粉樣蛋白A;IL-1β:白細(xì)胞介素-1β

    組別例數(shù)hs-CRP(μg/mL)SAA(mg/mL)IL-1β(pg/mL)血糖控制較好組血糖控制較差組28 38 1.82±0.53 2.68±0.64*29.78±2.62 42.37±0.86*27.39±4.25 38.07±6.42*

    3 論

    GDM是一種臨床上常見(jiàn)的妊娠期并發(fā)癥,它是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍生兒發(fā)病率和死亡率增高的原因之一[7]。GDM有兩種情況,一種是孕產(chǎn)婦在妊娠前就已經(jīng)存在糖尿病,被稱(chēng)為糖尿病合并妊娠,另一種GDM是孕產(chǎn)婦在妊娠前糖代謝是正常的,或者存在潛在糖耐量減退的情況,但是直到妊娠期才出現(xiàn)糖尿病,則被稱(chēng)為GDM,大多數(shù)患者均為后者,這種情況在產(chǎn)后會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)。近年來(lái),隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,人們的飲食結(jié)構(gòu)、生活方式及工作節(jié)奏的改變,GDM的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),但其發(fā)病的確切機(jī)制至今尚未明確,可能與多種因素有關(guān)[8]。

    有相關(guān)研究表明,中國(guó)人與非胰島素依賴(lài)性糖尿病相關(guān)聯(lián)的基因有4個(gè),分別為胰島素受體基因、葡萄糖激酶基因、載脂蛋白AI、B基因[9]。一項(xiàng)單卵雙生子中糖尿病發(fā)病一致性的研究表明[10],雙生子中1人會(huì)在50歲后發(fā)生糖尿病,而另1人則晚發(fā)幾年,多數(shù)為非胰島素依賴(lài)性糖尿病,此項(xiàng)研究表明,在糖尿病的病因中遺傳因素占有舉足輕重的地位,因此遺傳因素也屬于GDM中的病因。目前國(guó)內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)[11-14],GDM與胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷密切相關(guān),正常孕婦妊娠期間會(huì)發(fā)生生理性的胰島素抵抗,這種抵抗作用于孕24~28周快速增強(qiáng),孕32~34周達(dá)到高峰,有助于胎兒的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),分娩后逐漸消失。目前認(rèn)為,妊娠晚期胰島素抵抗的發(fā)生與妊娠后體內(nèi)抗胰島素激素水平的改變有關(guān),而GDM患者較正常妊娠婦女存在更嚴(yán)重的胰島素抵抗。此外,近年來(lái)有研究者[14]通過(guò)對(duì)GDM患者胰島素作用信號(hào)通路的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),GDM不僅是一種高血糖病,而且患者機(jī)體的炎癥狀態(tài)對(duì)妊娠期出現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常也有一定的預(yù)測(cè)作用,這表明GDM也可能是一種炎癥性疾病,是細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng),炎癥在其發(fā)病過(guò)程中起介導(dǎo)作用。Wolf等[15]的研究也發(fā)現(xiàn),GDM患者妊娠期白細(xì)胞的檢測(cè)水平較正常孕婦明顯升高,并且提出了妊娠早期高水平的C-反應(yīng)蛋白是GDM的預(yù)測(cè)因子;而且Qiu等[16]對(duì)妊娠期的851名孕婦進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于CRP與GDM關(guān)系的前瞻性研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠早期的CRP水平與GDM的發(fā)生之間,存在一定的關(guān)系。這說(shuō)明炎癥因子及炎性反應(yīng)可能是胰島素抵抗的啟動(dòng)因子,在GDM的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

    炎癥導(dǎo)致GDM可能的機(jī)制有:①肥胖是一種輕度炎癥的表現(xiàn),通過(guò)受體介導(dǎo)激活c-jun氨基酸激酶和NF-κB激酶,β旁路-JNK旁路使得胰島素受體底物-1絲氨酸磷酸化,抑制了傳導(dǎo)通路的正常信號(hào),使大量的炎癥介質(zhì)的目標(biāo)基因表達(dá),從而導(dǎo)致胰島素抵抗[17]。②炎癥對(duì)胰島素本身的分泌沒(méi)有影響,它可能是通過(guò)對(duì)炎癥因子的影響,使得胰島素作用的靶組織對(duì)胰島素的敏感性降低,從而導(dǎo)致糖尿?。?8]。③炎癥通過(guò)刺激糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素及反調(diào)節(jié)激素的分泌,從而引起胰島素抵抗及高血糖,因此對(duì)于GDM來(lái)說(shuō),炎癥是一個(gè)獨(dú)立的影響因素[19]。

    hs-CRP是炎癥因子刺激肝臟巨噬細(xì)胞合成分泌的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一,是一種敏感的非特異的炎性反應(yīng)標(biāo)志物,具有調(diào)理感染和激活補(bǔ)體的作用,并參與細(xì)胞凋亡、同時(shí)刺激單核細(xì)胞表面的組織因子表達(dá)并直接參與放大免疫反應(yīng)等作用,可以反映炎性反應(yīng)的程度[20],除此之外,它還可以直接損傷動(dòng)脈管壁,導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增加,并最終導(dǎo)致胰島素抵抗[21],從而促進(jìn)GDM的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果顯示,GDM患者血清hs-CRP水平明顯高于NGT組,提示GDM的發(fā)生與妊娠婦女血清中的hs-CRP水平具有一定的關(guān)系。IL-1β是體內(nèi)重要的一種細(xì)胞炎癥因子,它主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,在炎性反應(yīng)和自然免疫過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[22],國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),GDM孕婦的血清和臍血及胎盤(pán)組織中的IL-1β的表達(dá)水平明顯比正常孕婦組的表達(dá)水平高[23],表明IL-1β與GDM的發(fā)生發(fā)展可能存在有密切的聯(lián)系,與本研究的研究結(jié)果一致。SAA主要是在人的脂肪細(xì)胞中表達(dá),它是一種新的促炎性細(xì)胞因子,在胰島素抵抗及2型糖尿病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[24],SAA通過(guò)內(nèi)分泌和旁分泌的作用激活肝臟、骨骼肌以及脂肪組織中的IKKβ/NF-κB炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路,促發(fā)炎性反應(yīng),使機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗;也可通過(guò)與肝臟、骨骼肌和脂肪組織中的Tanis蛋白相互作用,進(jìn)一步減弱胰島素對(duì)糖異生限速酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的抑制作用而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[25-28]。本研究發(fā)現(xiàn),GDM組患者血清中的SAA水平明顯高于正常妊娠組。由此,本研究推測(cè)SAA通過(guò)誘發(fā)炎性反應(yīng)并干擾體內(nèi)胰島素信號(hào)的傳導(dǎo),進(jìn)而引起母體胰島素的抵抗,參與GDM的發(fā)生、發(fā)展。

    本研究結(jié)果顯示,GDM患者血清中的hs-CRP、IL-1β、SAA水平,均明顯高于正常妊娠組,提示炎癥因子hs-CRP、IL-1β、SAA水平的增高與GDM的發(fā)生、發(fā)展之間有著一定的關(guān)系,本研究結(jié)果也表明血糖控制較差(HbA1c≥7.0%)的GDM患者的hs-CRP、SAA、IL-1β水平顯著高于血糖控制較好(HbA1c<7.0%)的GDM患者,提示GDM患者的血糖水平與炎癥因子水平之間有著一定的關(guān)聯(lián)性,這進(jìn)一步表明GDM是一種慢性炎癥性疾病,提示炎癥因子hs-CRP、SAA、IL-1β可能通過(guò)多種機(jī)制參與GDM的發(fā)生和發(fā)展,隨著對(duì)炎癥因子更深層次的研究,將為GDM的診斷及治療提供新的方向和理論基礎(chǔ)。

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    Correlation analysis of gestational diabetes and serum levels of inflammatory cytokines

    FENG Kaidi1WANG Denglan2WANG Jiangrong3RUAN Hongying3
    1.Department of Obstetrics,Urumqi Maternal and Child Health Hospital,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830001,China;2.Department of Obstetrics,the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830063,China;3.Department of Obstetrics,the First People's Hospital of Urumqi,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830011,China

    Objective To investigate the correlation between the level of serum inflammatory factors and gestational diabetesmellitus(GDM).Methods From July 2014 to July 2015,100 middle and late pregnantwomen given regular prenatal care in the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University were divided into GDM group(66 patients)and normal glucose tolerance(NGT)group(34 patients)by the results of the glucose tolerance.The levels of high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP),serum amyloid A(SAA),interleukin-1β(IL-1β)and glycated hemoglobin(HbA1c)of two groups were detected.The pregnantwomen of the GDM group were divided into two groups according to level of HbA1cat 28 weeks:66 cases of poor glycemic control group(HbA1c≥7.0%)and 34 cases of better blood glucose control group(HbA1c<7.0%).The levels of inflammatory cytokines were compared between two groups,then the correlation between levels of blood glucose and inflammatory cytokines of GDM group was analyzed.Resu lts Levels of hs-CRP,SAA and IL-1βin the GDM group were higher than those of the NGT group,the differences were statistically significant(P<0.05);the levels of hs-CRP,SAA and IL-1βof patients in the poor glycemic control group were higher than those of the better blood glucose control group,the differenceswere statistically significant(P<0.05). Conclusion Serum levels of hs-CRP,SAA,IL-1βof patientswith GDM are significantly higher,is an important influence factors of blood glucose levels,and prompt that hs-CRP,SAA,IL-1βmay aggravat the GDM through a variety of mechanisms.

    Gestational diabetesmellitus;High-sensitive C-reactive protein;Serum amyloid A;Interleukin-1β

    R714.256

    A

    1673-7210(2016)05(c)-0116-04

    2016-02-08本文編輯:任念)

    新疆維吾爾自治區(qū)科技支疆項(xiàng)目(201491117)。

    阮紅英(1971.07-),女,主任醫(yī)師,碩士,主要從事婦產(chǎn)科方面的研究。

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