血管性血友病因子在冠心病中的研究進(jìn)展

楊進(jìn)山

甘肅省靜寧縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科甘肅靜寧743400

血管性血友病因子在冠心病中的研究進(jìn)展

楊進(jìn)山

甘肅省靜寧縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科甘肅靜寧743400

血管性血友病因子（vWF）是血管內(nèi)皮細(xì)胞活化以及損傷的重要標(biāo)志物。血液循環(huán)中的vWF基本由血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生活化或損傷，血漿vWF水平會(huì)明顯上升。血管內(nèi)皮細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化過程中有著重要作用，vWF在血栓形成過程中有著重要作用，有眾多關(guān)于vWF水平和動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病之間關(guān)系的研究，目前認(rèn)為vWF水平可能反映動(dòng)脈粥樣斑塊的程度，也與相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成有密切關(guān)系。多數(shù)研究支持vWF水平和冠心病之間有相關(guān)性，高vWF水平是動(dòng)脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，監(jiān)測(cè)vWF的水平可以判斷高凝狀態(tài)，評(píng)估冠心病的不良事件以及預(yù)后，可以對(duì)治療以及藥物開發(fā)起到幫助作用。

血管性血友病因子；動(dòng)脈粥樣硬化；冠心病；內(nèi)皮損傷

血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF），主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中合成。靜息狀態(tài)下vWF是以二硫鍵相連的多聚體形式儲(chǔ)存在Weibel-Palade小體內(nèi)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、異?；罨蚴艿侥傅任镔|(zhì)刺激時(shí)，vWF可以在30 min內(nèi)被釋放入血液循環(huán)［1］。vWF早期主要發(fā)現(xiàn)與血管性血友病相關(guān)，近年來(lái)的大量研究發(fā)現(xiàn)vWF水平上升是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，特別是在栓塞性心血管疾病和缺血性中風(fēng)中有大量的研究［2］。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary artery heart disease，CHD）是最常見的血栓性心臟疾病，冠狀動(dòng)脈發(fā)生嚴(yán)重粥樣硬化或痙攣，形成狹窄或阻塞，以及血栓形成造成管腔閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或梗塞的器質(zhì)性病變。本文就vWF在冠心病中的最新研究，特別是vWF實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)在冠心病中的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 vWF的結(jié)構(gòu)生理功能

1.1 vWF的結(jié)構(gòu)

vWF基因定位于12號(hào)染色體短臂末端，在體內(nèi)表現(xiàn)為多聚體，有多個(gè)亞單位組成。成熟亞單位含2050個(gè)氨基酸殘基，分子量＜為250 kD，多聚體分子量大小為500～20000 kD［1］。每一個(gè)vWF成熟亞單位都具有以下結(jié)合位咖凝血八因子（FactorⅧ）、膠原（Collagen）、血小板糖蛋白Ib（GP Ib）、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPIIb/Ⅲa）、肝素（Heparin）。見圖1。

圖1 vWF分子的結(jié)合位點(diǎn)

1.2 血漿和內(nèi)皮下的vWF

vWF在體內(nèi)或體外多種刺激因素下，會(huì)從內(nèi)皮細(xì)胞釋放，刺激因素包括缺氧，炎癥因子、組胺、內(nèi)毒素、淋巴細(xì)胞彈性蛋白酶、腎上腺素和凝血酶等［3］。血漿中vWF的抗原濃度＜為10 mg/L，正常人群的平均濃度為40%～140%。

1.3 vWF在凝血中的功能

vWF在血小板黏附到內(nèi)皮下結(jié)構(gòu)的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，vWF激活后，發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，可以與血小板膜糖蛋白Ⅰb結(jié)合，引起血小板粘附，同時(shí)導(dǎo)致血小板釋放促凝微粒，進(jìn)一步導(dǎo)致血栓形成［3］。血小板激活后，vWF與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，導(dǎo)致血小板與內(nèi)皮下層發(fā)生結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集。因此在凝血過程中vWF在初期止血起到重要作用，同時(shí)作為載體蛋白，vWF可穩(wěn)定凝血因子Ⅷ，并支持凝血因子的活化，在二期止血中起到作用。

2 vWF與動(dòng)脈粥樣斑塊和動(dòng)脈血栓

2.1 vW F與動(dòng)脈粥樣斑塊的形成

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前有脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、血栓形成和血小板聚集學(xué)說(shuō)、損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、單克隆學(xué)說(shuō)等。但很多研究顯示vWF在粥樣斑塊的病理形成過程中起到重要作用，vWF和血小板的結(jié)合在斑塊的早期發(fā)展中起重要作用。在高血脂兔和動(dòng)脈粥樣硬化鼠的模型中，發(fā)生斑塊位咖的血小板聚集明顯增強(qiáng)，先于斑塊形成。這主要可能由于內(nèi)皮細(xì)胞活化，但沒有內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及脫落。滅活vWF及阻止vWF和血小板結(jié)合都可以延遲斑塊的形成。vWF缺陷的小鼠模型中會(huì)出現(xiàn)較少的動(dòng)脈粥樣斑塊，進(jìn)一步提示vWF在動(dòng)脈粥樣斑塊形成中的作用［4-5］。

而在早期一個(gè)相對(duì)年輕的3型血管性血友?。╲on Willebrand Disease，vWD）人群中，沒有發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊的位置和大小和正常人群有所變化。當(dāng)然樣本較少，也有可能對(duì)結(jié)果造成影響［6］。

在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，患有亞臨床型動(dòng)脈粥樣硬化或粥樣板塊的人群去除所有炎性因素之后，vWF水平仍遠(yuǎn)高于正常人群［7］。測(cè)量患病人群中動(dòng)脈粥樣斑塊的鈣化面積，發(fā)現(xiàn)和vWF水平成高度的正相關(guān)［8-9］，冠心病患者通過冠脈造影結(jié)果的得分也與vWF水平成相關(guān)性，特別是穩(wěn)定性心絞痛患者，但與性別無(wú)關(guān)［11-12］。

從理論上講，血漿vWF水平升高反映內(nèi)皮細(xì)胞的活化，但vWF可能不是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生沒有直接關(guān)系，vWF的水平和ABO血性直接相關(guān)，早期的研究顯示，ABO血型與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生關(guān)聯(lián)非常弱。如果有動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，vWF的水平可能反映斑塊的程度，也與動(dòng)脈血栓的形成有密切關(guān)系。

2.2 vWF與動(dòng)脈血栓的形成

急性心梗和中風(fēng)均是在斑塊位置出現(xiàn)了阻塞性的栓子，vWF通過誘導(dǎo)血小板黏附以及聚集，作為Ⅷ因子的穩(wěn)定劑在栓子的形成過程中起到重要作用。在動(dòng)脈斑塊較大的人群中，vWF的水平與急性心梗和缺血性中風(fēng)有重要關(guān)系。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、vWF水平上升、高水平vWF會(huì)在血栓形成以及栓塞的過程中起到重要作用。最近的研究顯示，ABO抗原影響急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致白介素10水平的變化和急性冠脈綜合征的預(yù)后密切相關(guān)［10］，其中也可能有vWF的參與。在急性冠脈綜合征中，患者的1年預(yù)后與vWF水平直接相關(guān)［12］。在國(guó)內(nèi)新疆的一項(xiàng)超過128名冠心病患者的研究中，vWF水平與患者的高凝狀態(tài)密切相關(guān)，在非心臟手術(shù)的影響下，vWF水平高的患者有更高的可能性發(fā)生不良心臟事件［13］。

目前研究vWD患者中心梗和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)是否降低沒有統(tǒng)一的結(jié)論，但最近大規(guī)模一項(xiàng)研究，包含635名vWD患者的研究顯示，和兩個(gè)正常人比較，整體動(dòng)脈血栓事件（急性心梗，中風(fēng)和冠心?。┑陌l(fā)生率分別低39%和63%［14］。

3 vWF水平與CHD

急性心梗時(shí)vWF血漿中的水平會(huì)明顯升高，在新鮮形成的血栓中可以檢測(cè)到vWF，vWF在血小板栓子的形成過程中起到重要作用。大規(guī)模的多中心臨床研究顯示，vWF正常人群的水平為（110±17）%（n= 394），而冠心病患者的水平為（140±30）%（n=300），不穩(wěn)定心絞痛的人群水平為（156±41）%（n=345），急性心肌梗死的人群中水平為（196±39）%（n=877）。

3.1 vWF水平與CHD的臨床研究

Sonneveld等［2］總結(jié)了全球15項(xiàng)用于評(píng)估vWF水平和冠心病關(guān)系的大型前瞻性定群研究［2］，其中包括兩項(xiàng)參與人數(shù)分別為14 477和6428的ARIC研究和Reykjavik研究。

絕大多數(shù)研究結(jié)果支持vWF水平和冠心病之間有高度正相關(guān)性，高vWF水平是冠心病形成發(fā)展的高危因素。其中最為熟知的是ARIC研究，14 477名45～64歲之間的成人參與，起初所有人確診沒有冠心病，在平均長(zhǎng)達(dá)5年時(shí)間內(nèi)觀察是否有新發(fā)冠心病，最后發(fā)現(xiàn)1802例冠心病患者。初步結(jié)果顯示高的FIB、Ⅷ因子和vWF水平都增加冠心病的發(fā)生概率。但和傳統(tǒng)因素做關(guān)聯(lián)分析，這種相關(guān)性明顯減弱。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)高的vWF水平和缺血性中風(fēng)有明確的關(guān)系。

在PRIME研究中，招募了9578名50～59歲之間的健康人，跟蹤5年，根據(jù)vWF水平分成4組，水平最高的1組發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)比最低的1組高3倍。結(jié)果顯示vWF水平是冠心病的高危因素。

在Reykjavik［2，8］研究中，招募了19 000名33～60歲的人群，平均跟蹤了17.5年，結(jié)果顯示高的vWF水平和冠心病的發(fā)生成正相關(guān)。但是去掉年齡和性別的因素，關(guān)系會(huì)減弱。

高vWF水平是否獨(dú)立成為冠心病的高危因素，存在很多爭(zhēng)議，由于vWF是一種炎癥時(shí)相蛋白，而炎癥也是冠心病的高危因素，如果去掉C反應(yīng)蛋白（CRP）的因素，在部分實(shí)驗(yàn)中并不支持高的vWF作為冠心病的高危因素。但也有可能炎癥通過升高vWF水平進(jìn)一步加快冠心病的進(jìn)程［1-2］。

3.2 vW F水平與ACS的臨床研究

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）是冠心病的一種嚴(yán)重類型，以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，vWF由于在血栓形成過程中的重要作用，更能反映ACS患者急性血栓的形成［15-16］。

冠心病患者中vWF水平和急性心梗發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有良好的相關(guān)性，大量的研究也提示，vWF水平和心梗復(fù)發(fā)以及死亡率直接有明確的相關(guān)性［2，16］。

ECAT研究中，人群為經(jīng)過冠脈造影確診的不穩(wěn)定心絞痛患者，vWF水平最高和最低五分位數(shù)之間人群比較，去除其他危險(xiǎn)因素，心血管事件復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高達(dá)1.8。在Horn研究中，vWF水平和致死率有明確的相關(guān)性，是獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。

在急性心梗中，vWF水平隨著病程的發(fā)展會(huì)有明顯的變化，24 h內(nèi)會(huì)迅速升高，48～72 h會(huì)達(dá)到峰值，大＜14 d后會(huì)回到基礎(chǔ)值［16］；24 h值與基礎(chǔ)值比較的上升程度與心衰沒有明確地關(guān)系，但與30 d內(nèi)死亡率密切相關(guān)［17］。

部分研究中顯示，ACS通過藥物治療能夠降低vWF水平的上升會(huì)顯著改善預(yù)后。使用低分子量肝素或者水蛭素治療不穩(wěn)定心絞痛，和普通肝素比較，可以減緩vWF的上升，可以顯著改善患者的預(yù)后［16］，使用低分子量肝素配合溶栓治療急性心梗，降低vWF水平，在30 d的跟蹤觀察中，會(huì)明顯降低死亡率和減少心梗復(fù)發(fā)［17］。也有研究對(duì)此有所爭(zhēng)議［17］。

3.3 vW F水平監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用

以前對(duì)vWF抗原水平和活性的測(cè)定主要被應(yīng)用于血管性血友病的診斷和分型［20］，由于國(guó)內(nèi)對(duì)血管性血友病的認(rèn)識(shí)不足，患者就診率較低，臨床對(duì)此疾病不重視，vWF檢測(cè)在臨床上的應(yīng)用范圍有限，但隨著臨床認(rèn)知的提高，vWF的檢測(cè)正在被實(shí)驗(yàn)室和臨床所接受。而vWF水平監(jiān)測(cè)在心血管疾病中，特別是冠心病中的應(yīng)用只是在初步階段［18］，達(dá)成更多共識(shí)仍然需要更多的時(shí)間。

就目前的研究狀況，多數(shù)研究顯示在正常人群中，vWF水平和冠心病的發(fā)生只是一個(gè)弱相關(guān)性，如果作為常規(guī)篩查，沒有明確的證據(jù)支持［2，18］。但在高危人群中，如粥樣動(dòng)脈硬化的病人中，進(jìn)行vWF水平檢測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)急性心血管事件，如急性心梗，不穩(wěn)定性心絞痛等［2，18］。在急性心梗中進(jìn)行監(jiān)測(cè)有助于預(yù)后的判斷［2］。

vWF水平不僅可以進(jìn)行抗原含量的檢測(cè)，同時(shí)可以進(jìn)行活性的檢測(cè)（vWF：Rco），目前也有研究進(jìn)行活性和疾病關(guān)系的研究［18-28］。如果vWF和CRP，或者其他心臟指標(biāo)聯(lián)合使用，可能對(duì)冠心病的監(jiān)測(cè)有更好的效果［2，18］。

4 結(jié)

大量研究顯示，血漿vWF水平是一個(gè)非常有用的急性冠脈綜合癥的早期診斷和早期預(yù)防的指標(biāo)，然而真正用于臨床依然需要很多的工作。

首先，沒有清晰的證據(jù)發(fā)現(xiàn)vWF水平變化和動(dòng)脈栓塞發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，這個(gè)問題在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型可能無(wú)法解決，需要更多在基因水平的工作，目前已有很多關(guān)于vWF基因變異和冠心病之間的研究在進(jìn)行。

其次，vWF是一個(gè)炎癥時(shí)相蛋白，運(yùn)動(dòng)、喝酒都會(huì)導(dǎo)致升高，還受很多生理因素的影響，如血型、年齡等，如何建立vWF針對(duì)冠心病或者急性心梗的正常值范圍需要長(zhǎng)期和細(xì)致的工作，需要臨床以及檢驗(yàn)科室的合作。

盡管有明確的證據(jù)支持vWF水平和冠心病之間的關(guān)系，但致病機(jī)制存在很多不清楚的地方，比如和炎癥之間的關(guān)系，大量流行病數(shù)據(jù)之間的矛盾等。目前大多數(shù)數(shù)據(jù)都來(lái)自國(guó)外，中國(guó)人群的數(shù)據(jù)僅有少量，如果能夠有大量中國(guó)人群的數(shù)據(jù)，也許會(huì)對(duì)問題的解決有很多幫助。

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vW F research progress in CHD

YANG Jinshan
Department of Clinical Laboratory，Jingning People's Hospital，Gansu Province，Jingning 743400，China

Von Willebrand factor（vWF）is an important biomarker of endothelial cell activation and cell damage.vWF is primaryly synthesized by endothelial cell.The level significantly increases when there are damages of the vascular endothelium cell.Since endothelial cell plays a crucial role in atherosclerosis，vWF has important function on thrombus formation.Numerous scientific studies evaluated the relationship between vWF level，Atherosclerosis and Coronary heart diseases（CHD）.Some authors have noted that high vWF levels are encountered during cardiovascular disorders and artery thrombus formation，it is a high risk factor of CHD.Some studies have revealed related vWF level to different degrees of carotid artery atherosclerotic plaque.Monitoring of vWF level can estimate hyper coagulation state，evaluate the adverse events and prognosis of CHD，and help with the CHD drug development.

Von W illebrand factor；Atherosclerosis；Atherosclerosis and Coronary heart diseases；Endothelial cell damage

R541.4

A

1673-7210（2016）05（c）-0068-04

2016-01-20本文編輯：趙魯楓）