遺傳性甲狀腺髓樣癌MEN 2A家系的臨床診治分析

張剛 郝帥 江軍， 文強 黃灶明 張軍 羅東林 徐琰

1.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院&"戰(zhàn)外科研究所乳腺甲狀腺血管外科，重慶400042；

2.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院&"戰(zhàn)外科研究所泌尿外科，重慶400042

遺傳性甲狀腺髓樣癌MEN 2A家系的臨床診治分析

張剛1郝帥1江軍2， 文強2黃灶明2張軍2羅東林1徐琰1

1.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院&"戰(zhàn)外科研究所乳腺甲狀腺血管外科，重慶400042；

2.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院&"戰(zhàn)外科研究所泌尿外科，重慶400042

目的探討遺傳性甲狀腺髓樣癌MEN2A家系的臨床診治特咖。方法回顧性分析1個遺傳性甲狀腺髓樣癌MEN2A家系的2例患者的臨床資料，同時進行家系成員RET基因調(diào)查。結(jié)果第1例患者因“甲狀腺髓樣癌術(shù)后復發(fā)”入第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院（以下簡稱“我；”）行右側(cè)甲狀腺殘《切除術(shù)+雙側(cè)頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后第83天復查降鈣素恢復正常。第2例患者在我；首次就診后行甲狀腺全切除術(shù)+雙側(cè)頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后第47天復查降鈣素恢復正常。2例患者術(shù)后均未出現(xiàn)聲音嘶啞，甲狀腺旁腺素隨訪2個月內(nèi)均恢復正常?；驒z測該家系為RET原癌基因第10外顯子第611位咖TGC-TAC雜合錯義突變。系譜中發(fā)現(xiàn)第2代成員均患病，第3代成員中有50%的成員為攜帶RET突變基因的未發(fā)病者。結(jié)論根據(jù)臨床表現(xiàn)可以確診MEN2A，結(jié)合RET原癌基因突變篩查和進一步系譜調(diào)查可以早期診斷出無病RET突變基因攜帶者；通過家系調(diào)查，發(fā)現(xiàn)p.Cys611Tyr相關(guān)MEN2A家系屬于國內(nèi)首例，該疾病以甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤發(fā)病為特征，不伴有甲狀旁腺功能亢進的表現(xiàn)。

遺傳性甲狀腺髓樣癌；MEN 2A；RET原癌基因

甲狀腺髓樣癌在甲狀腺惡性腫瘤中發(fā)病率占5%～10%［1］，而遺傳性甲狀腺髓樣癌（hereditarymedullary thyroid carcinoma）僅占甲狀腺髓樣癌中的20%～30%［2-3］。遺傳性甲狀腺髓樣癌MEN2A（multipleendocrine neoplasia type 2A）發(fā)病率大＜為1/25 000［4］。MEN2A患者中90%出現(xiàn)甲狀腺髓樣癌，40%～50%的患者可同時出現(xiàn)嗜鉻細胞瘤，20%～30%的患者可檢查出甲狀旁腺功能亢進［4］。臨床診斷上MEN2A患者必須要同時合并甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤［5］。RET原癌基因的錯義突變是MEN2A發(fā)病的分子基礎［6-7］。在腫瘤直徑超過1 cm的甲狀腺髓樣癌患者中有超過70%的患者已經(jīng)發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［7］；該期患者在生化治愈率上要減少30%以上［8］。因此，早期診斷和手術(shù)治療是治療甲狀腺髓樣癌的關(guān)鍵。

查閱文獻發(fā)現(xiàn)國內(nèi)未有RET原癌基因p.Cys611Tyr相關(guān)MEN2A家系的報道資料，國外對611位咖相關(guān)突變的MEN2A家系報道少見，故本研究總結(jié)2例家族性甲狀腺髓樣癌MEN2A患者的臨床資料，同時進行系譜調(diào)查，進一步探討RET原癌基因p.Cys611Tyr突變遺傳性甲狀腺髓樣癌MEN2A家系的臨床診治要咖，詳細情況匯總?cè)缦拢?/p>

1 象與方法

1.1 研究對象

選取2015年3～8月第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院（以下簡稱“我；”）收治并隨訪調(diào)查的1個家族HMTCMEN2A家系，見圖1，調(diào)查家族3代共8名成員，其中男性成員4人，女性成員4人。

圖1 家族性甲狀腺髓樣癌MEN2A患者系譜

1.2 RET基因檢測方法

采用目標區(qū)域捕獲結(jié)合二代高通量測序技術(shù)進行分析。

1.3 病理學檢查

捫及腫瘤后沿最大徑剖開取材，厚度＜0.3 cm。4%中性甲醛常規(guī)固定、常規(guī)脫水后石蠟包埋；4μm厚切片，HE染色后切片觀察。

1.4 影像學檢查和生化檢測

2 果

2.1 臨床資料和家系調(diào)查結(jié)果

2.1.1 第1代成員情況先證者Ⅰ2，老年女性，曾行“雙側(cè)嗜鉻細胞瘤切除術(shù)”，患者既往曾行甲狀腺彩超檢查提示：雙側(cè)甲狀腺腫瘤，患者拒絕進一步診治，行RET原癌基因檢測提示：p.Cys611Tyr雜合子突變。Ⅰ1，老年男性，未訴有甲狀腺及其他內(nèi)分泌腫瘤病史，因不在本地未行甲狀腺彩超和降鈣素檢測，未行RET原癌基因檢測。

2.1.2 第2代成員情況Ⅱ1和Ⅱ4未訴有甲狀腺及其他內(nèi)分泌腫瘤病史，一直在外務工未回。Ⅱ2，女，43歲，2013年4月因“發(fā)現(xiàn)頸前部包塊1年余”在當?shù)蒯t(yī)院行“甲狀腺右側(cè)腺《大部分切除術(shù)+左側(cè)甲狀腺《切除術(shù)”，術(shù)后病理提示：雙側(cè)甲狀腺髓樣癌。2014年5月因復發(fā)行雙側(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理提示：左側(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（0/5）未見癌組織轉(zhuǎn)移，右側(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（2/5）查見癌組織轉(zhuǎn)移。我；以“甲狀腺髓樣癌術(shù)后再次復發(fā)”收入；?；颊?006年因“頭痛、頭暈”在當?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺病變行“雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤切除術(shù)”。完善檢查后遂行右側(cè)甲狀腺殘《切除術(shù)+雙側(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。Ⅱ3，女，42歲，因“頭暈頭痛”于2015年3月入；。門診以“雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤”收入我；治療。臨床診斷：①雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤；②左側(cè)甲狀腺腫瘤。第1次手術(shù)行經(jīng)腹左側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤切除術(shù)，第2次行后腹腔鏡下右側(cè)腎上腺嗜鉻細胞切除術(shù)+甲狀腺全切除術(shù)+雙側(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

2.1.3 第3代成員Ⅲ1，女，19歲，無甲狀腺腫瘤及其他內(nèi)分泌腫瘤病史，基因檢測結(jié)果：無突變；Ⅲ2，男，18歲，無甲狀腺腫瘤及其他內(nèi)分泌腫瘤病史，甲狀腺彩超未見明確病變，患者拒絕抽血行降鈣素檢測，基因檢測報告提示：p.Cys611Tyr雜合子突變。

2.2 Ⅱ2患者輔助檢查結(jié)果及病理結(jié)果

入；后查頸部B超提示：雙側(cè)頸部血管旁可見淋巴結(jié)，左側(cè)明顯（圖2a），加彩后可見周圍少許血流信號（圖2b）。查頸部CT提示：左側(cè)頸部大血管旁可見串珠樣淋巴結(jié)（圖2c）。PET-CT檢查無遠處轉(zhuǎn)移（圖2d）。第245天隨訪查降鈣素提示：160.60 pg/mL；進一步行-DMSA（V）（圖2e）提示：左鎖骨下血管下方可見一團狀增強影，總體表現(xiàn)出延遲減低，結(jié)合臨床不除外甲狀腺髓樣癌復發(fā)可能。術(shù)后病理提示：右側(cè)甲狀腺殘《未見癌組織，右側(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴為纖維結(jié)締組織，左側(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（3/3）查見癌組織轉(zhuǎn)移（圖2f）。

圖2 Ⅱ2患者輔助檢查結(jié)果及病理結(jié)果

2.3 Ⅱ3患者輔助檢查結(jié)果及病理結(jié)果

入；后查甲狀腺彩超提示：左側(cè)甲狀腺中上極可見2.0 cm×1.5 cm的低回聲影，內(nèi)部回聲不均勻，內(nèi)可見粗大的強回聲斑（圖3a）。CT提示：左側(cè)甲狀腺可見2.0 cm×1.5 cm不均勻強化的低密度區(qū)，可見粗大的不規(guī)則鈣化（圖3b）。雙側(cè)腎上腺可見軟組織塊狀影，邊界清楚，密度欠均勻，其大小為右側(cè)4.6 cm×5.5 cm，左側(cè)8.0 cm×5.5 cm，增強見不均勻明顯強化（圖3c）。第1次術(shù)后病理提示：左側(cè)嗜鉻細胞瘤（圖3d）。第2次術(shù)后病理提示：右側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤（圖3e）。左側(cè)甲狀腺髓樣癌（圖3f），右側(cè)甲狀腺癌灶僅0.3 cm，左側(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)查見（3/6）癌組織；右側(cè)頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未見（0/6）癌組織。

圖3 Ⅱ3患者輔助檢查結(jié)果及病理結(jié)果

2.4 家系中第2代成員Ⅱ2、Ⅱ3患者術(shù)后隨訪資料

門診查甲狀旁腺激素和血鈣了解甲狀旁腺功能恢復情況，查降鈣素和癌胚抗原主要了解手術(shù)效果及病情變化。Ⅱ2患者術(shù)后隨訪了245 d：甲狀旁腺激素和血鈣在第42天恢復正常，降鈣素水平在第83天隨訪恢復正常，后期隨訪發(fā)現(xiàn)逐漸升高，具體資料整理見表1。Ⅱ3患者術(shù)后隨訪了138 d：甲狀旁腺激素和血鈣在第47天恢復正常，降鈣素水平在第183天隨訪恢復正常，Ⅱ3患者自覺降鈣素恢復正常，且在外務工，中斷隨訪，遂將現(xiàn)有隨訪資料整理見表2。

表1 Ⅱ2患者相關(guān)血清指標隨訪情況匯總

表2 Ⅱ3患者相關(guān)血清指標隨訪情況匯總

2.5 基因檢測報告資料匯總

家系中突變患者數(shù)為4位，分別為Ⅰ2、Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅲ2。突變基因表型均為Cys611Tyr。對應核苷酸序列為c1832。對應核苷酸改變?yōu)門GC-TAC。Ⅱ2和Ⅱ3患者RET原癌基因檢測的峰圖見圖4（封三）。

3 論

3.1 家系臨床特點與術(shù)前輔助檢查

Ⅱ2和Ⅱ3患者均有病理報告證實且以甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤同時發(fā)病為特征，符合MEN2A的診斷標準。MEN2A患者典型發(fā)病年齡一般在20～40歲［5］，女性發(fā)病常見［5］，該家系中患病成員的臨床情況與此大致符合。上述兩位患者在各種檢查中均未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進的證據(jù)，而與甲狀旁腺功能亢進密切相關(guān)的MEN2A患者RET原癌基因突變常發(fā)生在634位咖［9］。臨床表現(xiàn)上均以“頭昏、頭痛”為初診原因，且均表現(xiàn)為雙側(cè)嗜鉻細胞瘤發(fā)病。該家系中甲狀腺髓樣癌發(fā)病相對嗜鉻細胞瘤隱匿，且雙側(cè)發(fā)病。Ⅱ3患者術(shù)前已明確左側(cè)甲狀腺髓樣癌的診斷，術(shù)后病理同時發(fā)現(xiàn)隱匿的右側(cè)甲狀腺髓樣癌（癌灶0.3 cm），此時行RET原癌基因檢測雖然能發(fā)現(xiàn)基因突變，已錯失最佳檢測時間。臨床實踐中，RET基因檢查受限于檢測技術(shù)及其昂貴的檢查費用，一般情況下，MEN2A的診斷中，詳細詢問病史及家族史可以得到有效的線索，通過查降鈣素檢測、腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀旁腺激素、B超和CT檢查可以得到初步診斷［10］。

3.2 家系系譜特點分析

家系第1代中Ⅰ2患者發(fā)病在家系調(diào)查中明確為先證者，RET原癌基因檢測發(fā)現(xiàn)P.Cys611Tyr突變，且為雜合子突變。該家系第2代成員Ⅱ2與Ⅱ3均患病，第3代中Ⅲ1未發(fā)病，檢測未發(fā)現(xiàn)RET原癌基因突變，Ⅲ2為無病RET原癌基因攜帶者。家系遺傳符合常染色體顯性遺傳病特咖，系譜特咖為：雙親中有一方Ⅰ2患病，且RET原癌基因檢測提示突變?yōu)殡s合子；第2代成員100%發(fā)病，RET原癌基因檢測均提示雜合子突變。第3代中無患病成員，有1名成員為無病雜合子突變攜帶者。家系中女性發(fā)病機會比男性概率大，可能與患者家族中未生育多胎有關(guān)；總體在家系內(nèi)表現(xiàn)出連續(xù)遺傳特咖［11］。臨床觀察Ⅱ2與Ⅱ3相比表型存在明顯差異，也說明雜合子遺傳過程中可能受到未知的內(nèi)外環(huán)境影響［11］。

3.3 RET原癌基因突變位點分析

本文涉及的家族性甲狀腺髓樣癌MEN2A患者均為RET基因p.Cys611Tyr突變。該突變?yōu)閏.1832 G＞A（p.Cys611Tyr），該突變會導致RET基因編碼蛋白第611位的半胱氨酸突變?yōu)槔野彼?。RET原癌基因p.Cys611Tyr突變相關(guān)的家族性甲狀腺髓樣癌MEN2A家系報道很少，611位咖突變的家族性甲狀腺髓樣癌合并先天性巨結(jié)腸的家系最早在2002年由日本科學家Mikiko Nishikawa報道，家系成員臨床表現(xiàn)僅患有甲狀腺髓樣癌和先天性巨結(jié)腸病，分型描述介于MEN2A和FMTC之間，該報道提示的突變位咖為p.Cys611Ser［12］，此后國外僅有少量報道，611位咖突變與FMTC和MEN2A兩種類型相關(guān)［13］，進一步單基因分析該位咖突變符合常染色體顯性遺傳［13］。611位咖突變也與MEN2B類型相關(guān)［14］，且明確該突變?yōu)橛泻ν蛔儯?3-15］。國內(nèi)尚無此位咖相關(guān)家系資料報道，因此筆者報道的p.Cys611Tyr突變家系在國內(nèi)屬于首例。

3.4 家系攜帶者的處理要點

MEN2A患者一旦確診，早期接受規(guī)范化治療，可以提高臨床治愈率，無病RET原癌基因攜帶者行預防性手術(shù)（甲狀腺全切術(shù)+頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃和甲狀旁腺切除同期行自體甲狀旁腺移植），可以獲得很好的療效，長期隨訪可以達到防治遺傳性甲狀腺髓樣癌的目的［16-17］?；颊撸á?）通過篩查發(fā)現(xiàn)RET基因611位咖突變?；颊咭延?8歲，但患者及家屬拒絕進一步檢查和處理。結(jié)合診治體會以及現(xiàn)階段我國國情，建議無患病RET原癌基因突變攜帶患者，每年查血清降鈣素水平以確定基礎降鈣素水平，同時結(jié)合頸部B超進行臨床隨訪，在患者配合的情況下可擇期開展預防性甲狀腺切除術(shù)。根據(jù)美國ATA指南RET突變等級提示，611位咖突變屬于B級突變，風險等級較高，在無任何發(fā)病的前提下可在5歲后行預防性甲狀腺全切除術(shù)［7］。根據(jù)患者血清降鈣素水平及術(shù)前頸部B超檢查結(jié)果綜合評估，盡早行甲狀腺全切除術(shù)，酌情加做Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，是Ⅲ2可以獲取的最佳治療方案。

3.5 家系患病成員的手術(shù)治療經(jīng)驗

手術(shù)治療是MEN2A患者的主要治療手段，MEN2A患者發(fā)病情況中甲狀腺髓樣癌的惡性程度大于嗜鉻細胞瘤，在手術(shù)順序上卻需先行嗜鉻細胞瘤切除術(shù)，以避免術(shù)后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)危象［18］。Ⅱ2患者在外；首診后意外發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌，可能因技術(shù)條件有限以及未行術(shù)中冰凍病理檢查等原因，導致手術(shù)范圍不夠，并增加了后續(xù)手術(shù)治療的復雜性及難度。兩例患者術(shù)前檢查評估未發(fā)現(xiàn)頸部側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故未行頸側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)。我；較早應用納米炭示蹤在甲狀腺癌術(shù)中，取得較豐富的經(jīng)驗，術(shù)中應用納米炭，可使甲狀腺及淋巴結(jié)黑染，而同側(cè)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)未黑染；特別對于經(jīng)歷多次手術(shù)的Ⅱ2患者，由于術(shù)"粘連嚴重，解剖層次不清，應用納米炭示蹤，可以仔細辨認、謹慎清除黑染淋巴組織，既可以保證清掃的徹底性，還可防止甲狀旁腺及喉返神經(jīng)損傷［19］。術(shù)后2例患者均未出現(xiàn)聲嘶等喉返神經(jīng)損傷表現(xiàn)，甲狀旁腺素在隨訪2個月后均恢復正常，生化指標無異常。說明納米炭應用有助于術(shù)中對于甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的保護。

3.6 術(shù)后隨訪

甲狀腺髓樣癌患者在術(shù)后對常規(guī)放化療方案治療不敏感，術(shù)后常規(guī)可長期口服左甲狀腺素鈉維持甲功正常即可［7］。甲狀腺髓樣癌患者術(shù)后常規(guī)隨訪血清降鈣素，以測定基線降鈣素水平，術(shù)后每半年到一年復查1次，正常后每年復查1次，以明確血清降鈣素倍增時間，了解病情進展、復發(fā)情況［7］。在術(shù)后轉(zhuǎn)移灶監(jiān)測中，降鈣素水平的持續(xù)升高要比頸部CT和頸部B超發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果更早、更敏感［20］。第245天隨訪發(fā)現(xiàn)降鈣素明顯升高，行頸部B超未見明顯異常，查-DMSA提示：左鎖骨下血管下增強影，結(jié)合延遲顯像表現(xiàn)及病史，不除外甲狀腺髓樣癌復發(fā)。一般來說髓樣癌復發(fā)轉(zhuǎn)移，多發(fā)生在患側(cè)和對側(cè)頸部淋巴結(jié)區(qū)域［20］，故目前暫予門診隨訪。

綜上所述，筆者通過RET檢測和系譜調(diào)查發(fā)現(xiàn)了p.Cys611Tyr相關(guān)MEN2A家系，屬國內(nèi)首例，該疾病以甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤發(fā)病為特征，不伴有甲狀旁腺功能亢進的表現(xiàn)。術(shù)后患者隨訪主要以血清降鈣素和頸部B超檢查為主，重咖監(jiān)測患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

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Analysis of clinical diagnosis and treatment of a MEN2A pedigree w ith hereditary medullary thyroid carcinoma

ZHANG Gang1HAO Shuai1JIANG Jun2YUAN Wenqiang2HUANG Zaoming2ZHANG Jun2LUO Donglin1XU Yan1
1.Department of Breast，Thyroid，and Vascular Surgery，Research Institute of Surgery，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042，China；2.Department of Urology Surgery，Research Institute of Surgery，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042，China

Objective To investigate the clinical characteristics of MEN2A patients with hereditary medullary thyroid carcinoma.M ethods The clinical data of 2members of a MEN2A pedigree with hereditarymedullary thyroid carcinoma was analyzed retrospectively，and RET genetic screening in all familymemberswere performed.Results One patient received the residual right thyroid tissue and bilateral cervicalⅥlymph node dissection in Daping Hospital，Third Military Medical University（"our hospital"for short）because ofmedullary thyroid cancer recurrence，the calcitonin level returned to normal at 83 days after surgery.Another patient received total thyroidectomy and bilateral cervicalⅥlymph node dissection after the initial diagnosis was confirmed in our hospital，the calcitonin level returned to normal at47 days after surgery.Neither of them appeared hoarseness or loss of voice and both parathyroid hormone returned to normal within 2 months after operation.RET genetic screening showed that heterozygousmissensemutations of TGC to TAC at codon 611 on exon 10 in this pedigree.All two members of the second generation had developed medullary thyroid carcinoma，50%member of the third generation was a asymptomatic RET carrier.Conclusion MEN2A can be diagnosed according to clinicalmanifestations，asymptomatic RET carrier can be diagnosed early through RET genetic screening and further pedigree investigation.Through the investigation of the family，it is found that the p.Cys611Tyr related MEN2A family is the first one in China.The disease is characterized by medullary thyroid carcinoma and pheochromocytoma，not accompanied with themanifestations of hyperparathyroidism.

Hereditary medullary thyroid carcinoma；Multipleendocrineneoplasia type2A；RETproto-oncogene

R736.1

A

1673-7210（2016）05（c）-0030-06

2016-02-13本文編輯：張瑜杰）

張剛（1988-），男，第三軍醫(yī)大學2014級普外科在讀碩士研究生；研究方向：甲狀腺髓樣癌的臨床診治。

徐琰（1976-），男，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師；研究方向：甲狀腺癌的發(fā)病機制。羅東林（1967-），男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導師；研究方向：甲狀腺癌的發(fā)病機制。