重組組織纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療80歲以上老年患者急性缺血性中風的安全性及有效性分析

賈 頤，代曉杰，董素娟，田冰鋒

?

重組組織纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療80歲以上老年患者急性缺血性中風的安全性及有效性分析

賈 頤1，代曉杰1，董素娟1，田冰鋒2*

目的 研究重組組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓(IVT)治療急性缺血性中風的安全性及有效性。方法 選取2013年4月至2015年12月于我院收治的急性缺血性腦卒中患者188例為研究對象。根據是否接受IVT治療，將年齡≥80歲接受rt-PA(0.9 mg/kg)靜脈溶栓患者定義為老年IVT組，將年齡≥80歲未接受靜脈溶栓患者定義為老年非IVT組；根據年齡大小將接受靜脈溶栓患者分為老年IVT組(≥80歲)及年輕IVT組(<80歲)。記錄患者的顱內出血情況及治療后24 h、3個月、6個月的顯效率及7 d病死率。結果 治療后1、90、180 d，老年IVT組患者的顯效率均高于老年非IVT組(P<0.05)。老年IVT組患者的7 d病死率略低于老年非IVT組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。老年IVT組、年輕IVT組的顱內出血發(fā)生率及顯效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且均無死亡病例。結論 重組組織纖溶酶原激活劑靜脈溶栓能夠有效治療80歲以上老年患者急性缺血性中風，且不增加患者的顱內出血發(fā)生率及病死率。

重組組織纖溶酶原激活劑；靜脈溶栓；缺血性中風

0 引言

中風是由腦血管病變引起腦局部血流循環(huán)障礙的一種病變，一般分為出血性(腦溢血和蛛網膜下腔出血)和缺血性(腦栓塞和腦血栓)兩大類。在臨床中，老年人以急性缺血性中風最為常見，該病主要是由于腦血管突然關閉或破裂而導致的腦血管支配區(qū)域腦組織的功能障礙[1]。重組組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)本質是一種糖蛋白，靜脈使用時與纖維蛋白的親和性很高，結合后使得重組組織纖溶酶原激活劑被激活，誘導纖溶酶原成為纖溶酶進而溶解血塊[2-3]。雖然國內已有研究證實缺血性卒中患者采用rt-PA靜脈溶栓(IVT)治療的效果良好[4-6]，但該方法針對80歲以上老年患者是否安全、有效尚未報道。本文旨在評價重組組織纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療80歲以上老年患者急性缺血性中風的安全性及有效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：年齡≥18歲；確診為初發(fā)性急性缺血性中風；發(fā)病時間<3 h；經凝血功能檢查，患者的FIB、TT、APTT及PLT等指標均正常；癱瘓肢體肌力級別<3級且癱瘓時間持續(xù)1 h以上。排除標準：發(fā)病時間不確定；屬出血性質或存在出血傾向患者；溶栓禁忌；高血壓(收縮壓>185 mmHg或舒張壓>110 mmHg)；顱內動脈瘤/腫瘤及動靜脈畸形患者；合并有嚴重肝腎等重要器官疾病者；近1周行動脈穿刺，近2周行重大手術，近3個月存在心肌梗死病史、腦外傷史或腦卒中史患者。選取2013年4月至2015年12月于我院收治且符合以上條件的188例急性缺血性腦卒中患者為研究對象。所有患者均自愿參加本次試驗并簽署知情同意書，且我院倫理委員會批準此次臨床試驗。

1.2 試驗方法 所有納入患者的臨床數據資料用于本次試驗的回顧性分析。其中，60例患者(年齡≥80歲)未接受IVT治療；128例患者接受IVT治療(66例患者年齡≥80歲，62例患者年齡<80歲)。根據是否接受IVT治療，將年齡≥80歲的患者分為老年IVT組(接受靜脈溶栓)、老年非IVT組(不接受靜脈溶栓)；根據年齡大小，將接受IVT的患者分為老年IVT組(≥80歲)、年輕IVT組(<80歲)。重組組織纖溶酶原激活劑(艾通立，德國柏林格殷格翰公司)的總量控制在0.9 mg/kg，初始藥物劑量為總量的10%，于1 min內靜注給予，剩余劑量與40 mL生理鹽水混合，靜注給予，持續(xù)1 h。

1.3 觀察指標 治療前的基線特征，如年齡、性別、糖尿病、高血壓及入院時血糖水平等，治療后的指標，如顱內出血(包括癥狀性和非癥狀性顱內出血)，治療后24 h、3個月、6個月的顯效率及7 d病死率等。若治療后24 h患者神經功能缺損量表(NIHSS)評分[7]的降低超過4分，則該患者定義為顯效；若少于4分則定義為無效。溶栓后3、6個月記錄改良Rankin評分(mRS評分)，并根據mRS評分分為預后良好(0～2分)和預后差(3～6分)。

2 結果

2.1 患者的基線特征分析 對老年IVT組、老年非IVT組及年輕IVT組的人口統(tǒng)計學信息、各項指標基線水平及中風原因等進行分析比較，見表1～表3。結果顯示，老年IVT組、老年非IVT組患者在年齡、體重、疾病種類、入院時NIHSS評分及血液參數等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明兩組數據具有可比性。

2.2 rt-PA靜脈溶栓的臨床有效性分析 治療后24 h、3個月、6個月，老年IVT組患者的顯效率高于老年非IVT組(P<0.05)。老年IVT組的7 d病死率略低于非IVT組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

2.3 rt-PA靜脈溶栓的安全性分析 為比較老年患者與年輕患者接受IVT的治療結局差異，本研究對行IVT的老年、年輕患者的顱內出血情況及顯效率進行比較。由表5所示，老年IVT組的顱內出血發(fā)生率略高于年輕IVT組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組均無死亡病例，且顯效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

中風、心血管病及惡性腫瘤是目前死亡率最高的疾病。中風的臨床表現主要包括突然暈倒、口眼歪斜、半身不遂及言語障礙等癥狀。缺血性卒中是中風的最常見的發(fā)病類型，涉及的主要危險因素包括高血壓、吸煙、血脂異常、心房顫動及心內膜疾病等[8-10]。早期血管再通是治療該病的根本。各國指南均將溶栓治療作為急性缺血性卒中的最高級別。中華醫(yī)學會指南指出：對于缺血性腦卒中發(fā)病3 h內的患者，應根據適應證嚴格篩選，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療(I級推薦，A級證據)[11]。而rt-PA在循環(huán)系統(tǒng)中只有與其纖維蛋白結合后才表現出活性，該過程對整個凝血系統(tǒng)各組分的系統(tǒng)性作用是輕微的，因而不會有出血傾向。

表1 各組患者的一般資料比較(例，%)

注：*老年IVT組與老年非IVT組比較，#老年IVT組與年輕IVT組比較(下同)

表2 各組患者中風原因比較(例，%)

表3 各組患者基線指標及血液參數比較(例，%)

表4 年齡≥80歲患者的治療結局分析(例，%)

表5 老年IVT組和年輕IVT組治療結局分析(例，%)

目前，rt-PA靜脈溶栓是唯一被美國FDA批準用于治療急性缺血性中風的溶栓策略。但大多數研究考慮到靜脈溶栓對于老年患者可以引起顱內出血[12-13]，因此常將老年(>80歲)組列為該種治療方式的排除標準。然而，NINDS研究結果顯示，顱內出血的主要預測指標是中風的嚴重程度及早期缺血的CT結果，年齡并不是其獨立預測因素[14]。一項病例報道顯示，104歲老年仍然可以接受IVT治療并受益[15]。同時，另外兩項分別基于11例和1 617例年齡>80歲患者的研究指出，IVT治療方案不僅安全有效，而且，與對照組相比，患者的生存率提高，病死率沒有顯著變化[16-17]。因此，老年(>80歲)患者接受rt-PA靜脈溶栓治療是否安全、有效仍需要進一步確定。本研究結果顯示，治療后24 h、3個月、6個月，老年IVT組患者的顯效率高于老年非IVT組，且7 d病死率略低于非IVT組，但差異無統(tǒng)計學意義。提示rt-PA靜脈溶栓不僅療效顯著，增加長期預后效果，且不增加患者的病死率。此外，老年IVT組的顱內出血發(fā)生率與年輕IVT組比較差異無統(tǒng)計學意義，且兩組均無死亡病例，顯效率亦無顯著差異，提示rt-PA IVT在老年(>80歲)患者可產生與年輕患者類似的效果，且不增加顱內出血發(fā)生率。因此，rt-PA IVT治療方法應用于80歲以上急性缺血性中風老年患者是合理可行的。

目前，IVT治療方法在我國尚未得到廣泛應用，本研究只在我院單中心實施。此外，本研究的隨訪時間(6個月)有限，應繼續(xù)隨訪研究中的患者，探究IVT治療老年患者的長期預后結果?？傊?，rt-PA靜脈溶栓能有效治療80歲以上老年患者的急性缺血性中風，且不增加患者的顱內出血發(fā)生率及7 d病死率。

[1] Berkhemer OA,Fransen PS,Beumer D,et al.A randomized trial of intra-arterial treatment for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,2015,372(1):11-20.

[2] Carbone F,Vuilleumier N,Bertolotto M,et al.Treatment with recombinant tissue plasminogen activator (r-TPA) induces neutrophil degranulation in vitro via defined pathways[J].Vascul Pharmacol,2015,64:16-27.

[3] Buij JE,Uyttenboogaart M,Brouns R,et al.The effect of age and sex on clinical outcome after intravenous recombinant tissue plasminogen activator treatment in patients with acute ischemic stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(2):312-316.

[4] 蔡若蔚,黃銀輝,陳雅芳,等.重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中伴糖尿病患者療效觀察[J].中華老年醫(yī)學雜志,2014,33(10):1064-1067.

[5] 周琴,曾艷平,梁靜靜,等.重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效[J].中國實用神經疾病雜志,2014,(17):5-7.

[6] 殷安鵬,黃會林.腦卒中患者靜脈溶栓治療采用纖溶酶原重組組織型激活劑與早期影像學征象改變的相關性研究[J].河北醫(yī)學,2014,(11):1777-1781.

[7] Abdul-Rahim AH,Fulton RL,Sucharew H,et al.National institutes of health stroke scale item profiles as predictor of patient outcome external validation on safe implementation of thrombolysis in stroke-monitoring study data[J].Stroke,2015,46(10):2779-2785.

[8] Jovin TG,Chamorro A,Cobo E,et al.Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J].N Engl J Med,2015,372(24):2296-2306.

[9] Osanai T,Pasupuleti V,Deshpande A,et al.Acute endovascular reperfusion therapy in ischemic stroke:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].PloS one,2015,10(4):e0122806.

[10]Romano JG,Smith EE,Liang L,et al.Outcomes in mild acute ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis:a retrospective analysis of the get with the guidelines-stroke registry[J].JAMA Neurol,2015,72(4):423-431.

[11]Livesay SL.Clinical review and implications of the guideline for the early management of patients with acute ischemic stroke[J].AACN Adv Crit Care,2014,25(2):130-141.

[12]Sung PS,Chen CH,Hsieh HC,et al.Outcome of acute ischemic stroke in very elderly patients is intravenous thrombolysis beneficial[J].Eur Neurol,2011,66:110-116.

[13]Jauch EC,Saver JL,Adams HP Jr,et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2013,44(3):870-947.

[14]Hacke W,Kaste M,Fieschi C.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke(ECASS II).Second European-AustralasianAcute Stroke Study Investigators[J].Lancet,1998,352:1245-1251.

[15]Hoeren M,Leschka SC,Mader I,et al.Beyond clinical guidelines:highly effective intravenous thrombolysis therapy in a 104-year-old patient with severe acute ischemic stroke[J].J Neurol,2012,259:377-378.

[16]Balestrino M,Carlino V,Bruno C,et al.Safe and effective outcome of intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in patients aged 90 years or older[J].Eur Neurol,2013,70:84-87.

[17]IST-3 collaborative group,Sandercock P,Wardlaw JM,et al.The benefits and harms of intra-venous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]):a randomized controlled trial[J].Lancet,2012,379(9834):2352-2363.

Safety and efficacy of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator in the treatment of patients with acute ischemic stroke aged over 80 years

JIA Yi1,DAI Xiao-jie1,DONG Su-juan1,TIAN Bing-feng2*

(1.Department of Neurology,Xi′an Gaoxin Hospital,Xi′an 710065,China;2.Department of Neurosurgery,Hanzhong Central Hospital,Hanzhong 723000,China)

Objective To investigate the safety and efficacy of intravenous thrombolysis (IVT) with recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA)in the treatment of acute ischemic stroke.Methods Totally 188 patients with acute ischemic stroke treated in our hospital were chosen in this study.According to whether to receive IVT or not,patients aged over 80 years were divided into elderly IVT group (receiving rt-PA 0.9 mg/kg)and elderly non-IVT group;according to the age,patients who received IVT were divided into elderly IVT group (≥80 years old) and young IVT group (<80 years old).The incidence of intracranial hemorrhage,effective rate at 24 h,3 months and 6 months after operation and 7-day mortality were recorded.Results The effective rate of elderly IVT group was higher than that of elderly non-IVT group at 24 h,3 months and 6 months after operation(P<0.05).The 7-day mortality in elderly IVT group was slightly lower than that of elderly non-IVT group without significant difference(P>0.05).There was no significant difference in the incidence of intracranial hemorrhage and effective rate between elderly IVT group and young IVT group(P>0.05),and no patient died in the two groups.Conclusion Intravenous thrombolysis with rt-PA can effectively treat the elderly patients (aged over 80 years) with acute ischemic stroke,without increasing the incidence of intracranial hemorrhage and mortality.

Recombinant tissue plasminogen activator;Intravenous thrombolysis;Ischemic stroke

2016-03-31

1.西安高新醫(yī)院神經內科，西安 710065；2.漢中市中心醫(yī)院神經外科，陜西 漢中 723000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201610013