糖尿病與腫瘤相關(guān)性的探索

苑迅　李秋梅

[摘要] 糖尿病與惡性腫瘤的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)都在逐年增加，嚴重威脅著人類的健康，消耗著大量的衛(wèi)生資源。值得重視的是，糖尿病患者的惡性腫瘤發(fā)生率遠遠高于非糖尿病人群，并影響腫瘤患者預后，兩者之間的關(guān)系甚為密切，因而備受糖尿病和腫瘤學術(shù)領(lǐng)域的關(guān)注。該文重點關(guān)注二者可能共同存在的高危因素如肥胖、不恰當?shù)纳罘绞健⒛挲g、種族、性別等，介紹流行病學概況，分析可能共同的發(fā)病機制等，探討兩者之間有意義的關(guān)聯(lián)。提示我們雖然還不能全面而肯定地回答糖尿病本身是否一定會導致腫瘤發(fā)生風險增高這一因果關(guān)系問題，但是也不要因為患有DM而忽略了腫瘤的存在，造成誤診。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿??；腫瘤；相關(guān)性

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2016）02（b）-0196-03

2型糖尿病（T2DM）和腫瘤已成為影響人類健康的兩大慢性“殺手”，自1910年梅納德（Maynard）首次提出DM與腫瘤相關(guān)的概念以來[1]，研究者們就沒停止過探索兩者之間相關(guān)性及相關(guān)機制的步伐。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，DM患者罹患某些腫瘤（肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和膀胱癌等）的風險增加[2]。由于不同類型DM間存在不同的病理機制，上述結(jié)論只適用于T2DM，該文重點討論T2DM腫瘤風險增加的危險因素與機制。

1 影響2型糖尿病患者腫瘤風險的高危因素

以下為目前認為T2DM和腫瘤可能存在共同的潛在危險因素，也是易患2型糖尿病及易患腫瘤的高危因素。

1.1 超重和肥胖

是T2DM的獨立危險因素。有學者建議，在評估T2DM患者罹患某些腫瘤（如結(jié)腸癌）的風險時，可將腰圍、腰臀比或內(nèi)臟脂肪測量當成獨立于BMI的危險因素[3]。在美國，超重（25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2）或肥胖（BMI≥30 kg/m2）個體較BMI正常（18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2）者更易患腫瘤，與超重和肥胖最相關(guān)的腫瘤主要有乳腺癌（尤其絕經(jīng)后女性）、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、食道腺癌、腎癌、膽囊癌和肝癌[4]，同時肥胖也會增加某些腫瘤的死亡率，如前列腺癌。

1.2 種族

不同種族人群的腫瘤和DM發(fā)病率存在顯著差異，這可能與遺傳、醫(yī)療環(huán)境等因素有關(guān)。在美國，非裔較其他種族更易罹患腫瘤，而非西班牙裔白人患T2DM的可能性低于亞裔、非裔、西班牙裔。

1.3 性別與年齡

男性T2DM患病風險均略高于女性。除了某些有性別差異的腫瘤（宮頸癌、乳腺癌、睪丸癌、前列腺癌等）外，其余大多數(shù)腫瘤也更常見于男性。年齡增加是T2DM的獨立危險因素，而多數(shù)腫瘤的發(fā)病率亦隨年齡增長而增加。由于肥胖人群的擴大化和低齡化，T2DM在青少年和青年中也很可能成為日后罹患腫瘤的附加風險。

1.4 酒精與吸煙

適度飲酒可能降低人群罹患T2DM的風險，但過度飲酒者患T2DM的風險增加。含酒精飲料也會增加口腔癌、咽喉癌、食道癌、肝癌、結(jié)直腸癌以及乳腺癌的發(fā)病率[5]。吸煙是T2DM的獨立危險因素之一，吸煙會增加DM并發(fā)癥風險（如心血管病變、視網(wǎng)膜病變等）。據(jù)估計，全球因患氣管癌、支氣管癌及肺癌而死亡的患者中有71%為吸煙者，而喉癌、上消化道癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、白血病、肝癌、胃癌和子宮頸癌的患病率也與吸煙有著很大關(guān)聯(lián)[6]。

1.5 體育鍛煉

增強鍛煉可降低罹患T2DM的風險已獲得證實。流行病學數(shù)據(jù)和隨機臨床試驗均發(fā)現(xiàn)，長期堅持每次長于30 min的中強度運動，患T2DM的危險會下降25%～36%。對于那些希望通過減重以預防T2DM的人們而言，即使他們鍛煉后體重并未明顯下降，但只要完成了相應運動量，其患病的可能性依然會顯著降低。大量有關(guān)腫瘤的觀察性流行病學調(diào)查顯示，增強體育鍛煉會降低結(jié)腸癌、乳腺癌（尤其絕經(jīng)后）、子宮內(nèi)膜癌的風險。體育鍛煉還可能預防肺癌、侵襲性前列腺癌的發(fā)生。此外，也有證據(jù)指出鍛煉能提高某些腫瘤（如乳腺癌和結(jié)直腸癌）患者的存活率[7]。

1.6 飲食

在有關(guān)飲食干預或飲食預防T2DM的隨機對照臨床試驗中，幾乎只有低脂、低熱卡、增加高纖食物攝入量這幾類方法證據(jù)較充分。許多研究均建議，科學健康的飲食結(jié)構(gòu)為降低紅肉及加工肉類的比例，同時增加新鮮蔬菜、水果及全谷類食物的比重，其可能會通過提高胰島素敏感性而減少罹患T2DM的危險，而這種飲食結(jié)構(gòu)也被認為有利于減少腫瘤發(fā)生。

2 關(guān)于2型糖尿病相關(guān)腫瘤的流行病學數(shù)據(jù)

2.1 DM與膽道癌

一項包括8項病例對照研究和13項隊列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，DM患者罹患膽道癌的風險高于沒有DM者（SRR=1.43），且DM與膽囊癌或肝外膽管上皮癌風險呈正相關(guān)，但與肝胰管壺腹部腫瘤無關(guān)。

2.2 DM與胃癌

通過對4項病例對照研究和17項隊列研究的薈萃分析顯示，DM患者和無DM者胃癌風險相似（SRR=1.09）；亞組分析發(fā)現(xiàn)，在女性人群中，DM患者較無DM者胃癌風險增加18%（SRR=1.18），在男性DM患者中未觀察到該相關(guān)性。

2.3 DM與前列腺癌

對19項病例研究的薈萃分析表明，DM與前列腺癌的發(fā)生呈負相關(guān)（RR=0.84），在前列腺特異性抗原（PSA）篩查尚未成為常規(guī)檢查前，兩者RR值為0.94，引入PSA常規(guī)篩查后，兩者RR值為0.73。

2.4 DM與子宮內(nèi)膜癌

一項對3項隊列研究和13項病例對照研究的薈萃分析顯示，DM可顯著增加子宮內(nèi)膜癌風險（SRR=2.10）；基于3項對1型DM與子宮內(nèi)膜癌風險的研究發(fā)現(xiàn)，兩者呈顯著正相關(guān)（SRR=3.15）。

2.5 DM與非霍奇金淋巴瘤

美國的對5項前瞻性隊列研究和11項病例對照研究的薈萃分析結(jié)果提示，與無DM者相比，DM患者非霍奇金淋巴瘤（NHL）風險增加19%（RR=1.19）；美國的對10項病例對照研究和3項前瞻性隊列研究的薈萃分析顯示，T2DM與NHL風險呈正相關(guān)，在病例對照研究中RR值為1.18，在隊列研究中RR值為1.79。

2.6 DM與胰腺癌

對35項隊列研究的薈萃分析顯示，DM與胰腺癌風險增加有關(guān)[標準化相對危險度（SRR）為1.94]；亞組分析表明，胰腺癌風險的增加是地域、性別、研究設(shè)計、飲酒、體質(zhì)指數(shù)（BMI）和吸煙狀態(tài)的獨立因素，且胰腺癌的相對風險與DM持續(xù)時間呈負相關(guān)，診斷DM的時間≤1年者胰腺癌風險最高；孫麗巖等用生物信息學方法研究2型糖尿病與胰腺癌之間的關(guān)系，結(jié)果在生物學角度證明了2型糖尿病患者更容易患胰腺癌[8]。

2.7 DM與結(jié)直腸癌

綜合了41項相關(guān)隊列研究的薈萃分析，中位隨訪時間10.5年，結(jié)果顯示DM與結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)病率增加相關(guān)（SRR=1.27）；亞組分析表明，CRC發(fā)病率的增加是地域、性別、CRC家族史、吸煙、體育鍛煉和BMI的獨立因素，且DM與CRC死亡率呈正相關(guān)（SRR=1.20）。

2.8 DM與乳腺癌

對16項研究的薈萃分析顯示，DM增加了23%的乳腺癌風險，尤見于絕經(jīng)后女性（RR=1.25），該相關(guān)性在歐洲人群中最明顯（RR=1.88），其次是美國人（RR=1.16），在亞洲人群中并不顯著（RR=1.01），且DM增加了乳腺癌患者總體死亡率（RR=1.44）。美國的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)伴發(fā)DM者死亡風險顯著高于無DM者（HR=1.49），原有DM與診斷時癌癥更晚分期有關(guān)，且DM與治療方案的改變及化療毒性增加有關(guān)。劉朝俊等通過數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng)，綜合分析相關(guān)文獻，結(jié)果表明2型糖尿病增加乳腺癌的發(fā)病和總死亡風險，在絕經(jīng)后期女性中尤為顯著[9]。

2.9 DM與腎癌

薈萃分析顯示，DM患者腎癌風險顯著高于無DM者（RR=1.42），在女性人群中該相關(guān)性更顯著（RR=1.70），校正BMI或吸煙因素后，RR值分別為1.12和1.29。

2.10 DM與肝癌

中國學者對25項隊列研究進行了薈萃分析顯示，DM與肝細胞癌（HCC）發(fā)病率的增加顯著相關(guān)（SRR=2.01）。亞組分析表明，HCC發(fā)病率的增加是地域、飲酒、肝硬化史、乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染的獨立因素，DM與HCC死亡率呈正相關(guān)（SRR=1.56）。

2.11 DM與膀胱癌

英國一項病例對照研究分析了膀胱癌與DM的關(guān)系，結(jié)果顯示，DM史增加膀胱癌風險（校正OR=2.2），該相關(guān)性在長期DM患者（OR=3.6）和口服降糖藥物患者（OR=3.3）中最明顯。王歡等[10]采用病例對照研究的方法，研究結(jié)果表明糖尿病能增加膀胱癌的發(fā)生風險，OR=2.3（95%CI：1.2-3.6），隨著糖尿病病程的延長，膀胱癌的危險性增加。

3 T2DM患者腫瘤發(fā)病機制

T2DM患者腫瘤發(fā)生率增高的可能機制尚無定論，主要涉及以下學說。

3.1 胰島素/胰島素樣生長因子軸

雖然尚不肯定內(nèi)源性和藥源性高胰島素的作用機制是否相同，但一般認為高胰島素血癥可能因為對IGF-1的間接作用，促進了腫瘤的形成[11]。作為2型糖尿病發(fā)病機制的胰島素抵抗，直接或間接導致了高胰島素血癥，從而刺激了胰島素樣生長因子- 1（IGF-1） 的增加。IGF-1比胰島素擁有更強的致有絲分裂和反凋亡作用，并且在表達了胰島素受體、IGF-1受體和混合受體的瘤前細胞及腫瘤細胞中還能作為生長刺激因子，可抑制細胞凋亡， 促進分化，癌細胞的發(fā)生起源于分子水平突變的累積， 而IGF-1恰恰通過加快細胞周轉(zhuǎn)率而加速了分子水平突變的累積。很多研究表明人類腫瘤細胞中經(jīng)?？梢娨葝u素受體和IGF-1受體的過度表達，并且許多癌細胞株還對生理濃度IGF-1的有絲分裂作用有響應。當胰島素受體或者IGF-1受體與其配體相互作用后，多種信號通路因此而激活，胰島素受體底物（IRS）家族被磷酸化，啟動下游的信號轉(zhuǎn)導。一旦激活，這些信號通路會刺激腫瘤細胞增殖，阻礙其凋亡，并促進浸潤和轉(zhuǎn)移等。此外，胰島素和IGF還可能促使正常細胞卷入癌變過程。

3.2 高血糖癥

目前尚缺乏腫瘤與葡萄糖的劑量-效應關(guān)系的直接研究數(shù)據(jù)，關(guān)于未治療的高血糖癥是否會直接促進腫瘤的增殖擴散，還值得進一步研究。一些體內(nèi)模型研究顯示，T1DM患者體內(nèi)腫瘤生長速度反而減緩，這可能提示，在胰島素缺乏的情況下，高血糖并不會引起腫瘤生長速度加快。因此，也有學者提出，有關(guān)高血糖對腫瘤影響的研究并不一定是為了證明葡萄糖的介導作用，而更需探索高血糖癥是否只是充當了諸如高胰島素血癥等始動因素的替代者[12]。

3.3 炎性因子與免疫系統(tǒng)

糖尿病患者免疫功能紊亂及糖尿病性胃腸動力障礙等在腫瘤發(fā)病中也起到一定作用。近期有資料表明，脂肪組織也是一種活躍的內(nèi)分泌器官，其可以分泌游離脂肪酸、白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白、Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）、脂聯(lián)素、瘦素及腫瘤壞死因子-1（TNF-1），而這些細胞因子可能在調(diào)控細胞惡變或腫瘤進展中發(fā)揮病原學作用。目前，這些細胞因子的作用在某些情況下已得到證實。例如，PAI-1的表達被認為與乳腺癌預后較差有關(guān)，通過細胞因子（如IL-6）的作用，激活的信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）通路不僅會加速腫瘤細胞的增殖、浸潤等進程，還會抑制機體內(nèi)的抗腫瘤免疫機制。

3.4 其他學說

DM患者體內(nèi)的氧化應激造成的DNA損傷也可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，另外某些降糖藥物的作用也有影響，其中較明確的是吡格列酮可使膀胱癌病變加重，其他降糖藥與腫瘤的關(guān)系尚不肯定。

目前，由于DM不同病情的復雜性、各種腫瘤生物學的差異性及兩者間可能存在的各種機制的不確定性，暫時還不能全面而肯定地回答糖尿病本身是否一定會導致腫瘤發(fā)生風險增加這一因果關(guān)系問題，也尚不能對每位DM患者未來是否會發(fā)生腫瘤、發(fā)生何種腫瘤進行準確預估。但是，不要因為患有DM而忽略了腫瘤的存在，從而造成誤診，同時，我們也應重視和加強降糖藥物的遠期安全性監(jiān)測。

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（收稿日期：2015-11-18）