基于產(chǎn)學研合作的藥學綜合實驗的設計與探索

張宏岐 柳蔚 喻玲玲 王英 鄧改改

摘要：產(chǎn)學研合作是根據(jù)企業(yè)發(fā)展需要，將實驗教學與科學研究和成果轉化相融合，達到培養(yǎng)學生能力和服務地方經(jīng)濟的目的。該文以藥學綜合性實驗課程“苯佐卡因合成、劑型制備、制劑分析及藥理活性綜合實驗”的課程設計為例，探討產(chǎn)學研一體化的藥學綜合實驗教學。

關鍵詞：產(chǎn)學研;藥學綜合實驗;教學研究

中圖分類號：G642.41 ? ? 文獻標志碼：A ? ? 文章編號：1674-9324（2016）40-0281-02

藥學是一個實踐性非常強的專業(yè)，藥學專業(yè)的學位課程包括生藥學、天然藥物化學、藥物化學、藥物分析、藥劑學和藥理學等。隨著就業(yè)競爭日趨激烈，用人單位對藥學畢業(yè)生具備完整的藥物研發(fā)意識和實際操作技能的要求越來越高。這就要求醫(yī)藥院校改變傳統(tǒng)的教學模式，在培養(yǎng)學生具備較扎實的理論知識的同時，要加強對學生良好專業(yè)技能和綜合專業(yè)知識的培養(yǎng)。要實現(xiàn)這一目標就必須在藥學實驗教學上下功夫，改變以往各學科相互獨立的單一學科的實驗教學模式，增加實驗教學的直觀性、現(xiàn)場性和實戰(zhàn)性。以模擬創(chuàng)新藥物的研究過程為中心，將以上藥學專業(yè)實驗課程有機結合起來，以此培養(yǎng)藥學專業(yè)學生完整的藥物研發(fā)意識和實際操作技能。

一、產(chǎn)學研合作，構建藥學綜合實驗

產(chǎn)學研合作已經(jīng)成為高等教育培養(yǎng)創(chuàng)新人才的最佳途徑之一，同時也為高校的實踐教學提供了豐富的實驗內(nèi)容，為鍛煉教師隊伍、實驗教學的組織實施提供了有力保障。因此，根據(jù)企業(yè)的發(fā)展需要，依托地方資源，將藥學實驗教學、教師的科研研究、成果轉化相融合，構建藥學綜合實驗。以此促使學生綜合掌握藥學知識和技能，熟悉藥物研發(fā)的途徑和流程，提高學生完整的藥物研發(fā)意識和實際操作技能。

1.實驗選題。綜合實驗選題以藥學實驗教學大綱為依據(jù)，綜合考慮學生前期的實驗基礎，依托地方資源，結合授課教師和藥企合作的橫向課題和科研項目，嘗試藥學多學科聯(lián)合設計選題。綜合實驗以模擬新藥物的研究過程為中心，包括原料藥的合成、工藝優(yōu)化、質(zhì)量控制、劑型處方設計、藥理活性毒性的評價等環(huán)節(jié)。

2.實驗內(nèi)容。將藥學綜合實驗內(nèi)容分為兩大模塊：通過化學合成研發(fā)新藥、從天然藥物中研究開發(fā)新藥。通過化學合成研發(fā)新藥包括：資料調(diào)研、設計合成路線、合成原料藥、原料藥的結構確證、工藝優(yōu)化、劑型選擇，處方研究、制劑質(zhì)量控制，藥理活性評價;從天然藥物中研究開發(fā)新藥實驗包括從天然藥物中有效成分的提取分離、結構表征、含量測定、結構改造、現(xiàn)代制劑技術、質(zhì)量控制、藥效學評價等內(nèi)容的綜合性實驗。經(jīng)過這樣統(tǒng)籌設計可以把藥學專業(yè)實驗課程有機結合起來，較系統(tǒng)地訓練學生完整的藥物研發(fā)操作技能。

3.實驗操作過程的實施。實驗方案的確定：學生自助計實驗方案。授課教師提前3～4周將實驗題目、要求等告訴學生，學生以小組為單位，每組5～6名學生，組內(nèi)學生分工合作，查閱文獻，設計方案，制作多媒體課件。課件內(nèi)容包括研究背景、實驗目的、實驗原理、材料與方法、儀器試劑、預期結果、注意事項及組員分工。每組學生通過演示自己的實驗設計，授課教師對實驗的關鍵點及錯誤設計進行提問和糾正。學生通過答辯近一步完善實驗方案。

實驗開展：學生根據(jù)確定的實驗方案，領取實驗所需儀器、試劑和材料，按組員分工開始試驗。在實驗過程中，授課教師不間斷的檢查，尤其注意關系實驗成敗的關鍵環(huán)節(jié)的操作，一旦發(fā)現(xiàn)問題，要提醒學生及時更正。同時對實驗過程中學生普遍出現(xiàn)的問題進行及時記錄，并總結分析。

試驗結束后：以小組為單位，對實驗結果及實驗心得體會進行匯報，包括對實驗過程中出現(xiàn)的問題的分析，對實驗結果進行討論，每個組員可以總結自己的心得體會。期間授課教師和其他學生可以提問，最后由授課老師進行總結。通過以上環(huán)節(jié)可以激發(fā)學生的科研興趣，培養(yǎng)學生科學的思維方式、嚴謹?shù)目蒲凶黠L，提高科研團隊協(xié)作能力以及動手操作能力。

二、實驗內(nèi)容設計

苯佐卡因是一種常見的局麻藥，有止癢、止痛等作用?？捎糜谡衬儭?chuàng)面等的鎮(zhèn)痛，臨床用于創(chuàng)面、潰瘍面及痔瘡的鎮(zhèn)痛。和同類藥物相比，苯佐卡因具有副作用小、起效快、維持時間長和穩(wěn)定性好等優(yōu)點，因而臨床廣泛使用它。同時，苯佐卡因是一種重要的藥用中間體，以此為原料可以合成普魯卡因、奧索卡因可和奧索仿等同類麻醉藥。該綜合性實驗依托宜昌人福藥業(yè)的橫向合作項目，以對硝基苯甲酸和乙醇為原料，按照國內(nèi)苯佐卡因生產(chǎn)工藝及藥物研發(fā)途徑設計，包括原料藥苯佐卡因合成、結構確證、雜質(zhì)確定、含量測定、劑型處方設計、藥理活性評價實驗。實驗過程中貫穿藥學各專業(yè)課內(nèi)容，各個知識點緊密結合。學生通過實驗訓練，可以更好地了解新藥研究開發(fā)的整體思路，熟悉藥物研發(fā)的流程，系統(tǒng)掌握藥學專業(yè)知識，提升專業(yè)技能，培養(yǎng)了學生分析問題與解決問題的綜合能力。

1.藥物化學實驗。學生通過文獻查閱，設計的苯佐卡因合成方法主要有以下幾種：a.以對硝基甲苯為

原料，經(jīng)過氧化還原和酯化反應合成;b.以對氨基甲苯為原料，經(jīng)過?；?、氧化、水解、酯化反應合成;c.以對硝基苯甲酸為原料，通過先還原后酯化制得的苯佐卡因。文獻調(diào)研顯示，國內(nèi)廠家生產(chǎn)的苯佐卡因主要是以對硝基苯甲酸和乙醇為原料，經(jīng)酯化及還原反應制得。為了保證實驗的可操作性及時效性，我們鼓勵學生采取以對硝基苯甲酸為原料先還原后酯化的合成方法。實驗室為學生提供合成原料、試劑及儀器，學生以對硝基苯甲酸為原料，在酸性介質(zhì)中，與乙醇反應得到對硝基苯甲酸乙酯;然后將對硝基苯甲酸乙酯在Fe作用下還原為對氨基苯甲酸乙酯，即苯佐卡因。合成結束后，學生采用重結晶的方法對合成的苯佐卡因粗品進行精制，然后以苯佐卡因純品作為對照品，采用薄層層析和測定熔點來確定合成效果。

2.藥劑學實驗。藥劑學試驗的重點是通過典型制劑的處方設計、工藝操作、質(zhì)量評定等實驗內(nèi)容，使學生能夠進一步掌握主要劑型的理論知識、處方設計原理、制備方法。由于苯佐卡因水溶性極低，不易被吸收，涂于皮膚或粘膜上可產(chǎn)生迅速而持久的麻醉作用，為理想的表面麻醉劑。因此國內(nèi)外使用苯佐卡因的劑型主要有軟膏、凝膠劑、氣霧劑等。本實驗以藥物化學實驗精制獲得的苯佐卡因為原料，制備凝膠制劑。具體包括采用正交試驗設計，以卡波姆、丙二醇的用量及pH為考察因素，以凝膠劑的光澤度、涂展性、均勻度、離心性為指標進行綜合評分，篩選優(yōu)化處方，制備苯佐卡因凝膠劑。獲得制劑后，采用永停法和高效液相色譜法測定苯佐卡因的含量進行評價。本試驗可使學生熟悉各種劑型所需的輔料、凝膠制劑的基本制備方法、制備工藝及質(zhì)量控制方法，了解劑型制備的單元操作，為從事藥物劑型與制劑的研究開發(fā)及藥物制劑的生產(chǎn)、制備、質(zhì)量控制等打下基礎。

3.藥物分析實驗。藥物分析實驗重點是運用各種分析技術控制藥物及其制劑質(zhì)量。本實驗要求學生按照藥典具體項目及附錄，配制所需實驗試劑、準備樣品并開展實驗，同時對實驗中的操作步驟進行分析探究，找到關鍵點。具體包括采用高效液相色譜法對藥物化學實驗合成的純品以及藥劑學實驗獲得的劑型進行質(zhì)量控制，包括苯佐卡因雜質(zhì)的檢測和純度的評價。劑型檢測參考藥典提供方法，包括采用紅外光譜吸收法對藥物進行鑒別，薄層色譜法對有關物質(zhì)的檢查，永停法和高效液相色譜法同時測定其含量。本實驗可以使學生全面了解藥物分析工作的程序及要求，掌握藥物分析常用方法的原理及操作技術，培養(yǎng)學生分析問題和解決問題的能力。

4.藥理實驗。最后對藥劑學實驗制成的苯佐卡因凝膠劑進行藥理實驗，如藥效學實驗、口腔粘膜刺激性實驗、急性毒性實驗等。學生采用兔角膜法、豚鼠背部皮膚擦傷法、蛙皮膚法評價凝膠劑的藥效學實驗;通過豚鼠口腔黏膜給藥，組織病理學觀察，標準評分，觀察凝膠劑對豚鼠口腔粘膜刺激性。以昆明小鼠為研究對象評價凝膠劑的急性毒性。通過本實驗使學生掌握藥理學實驗的基本知識、藥理學實驗的基本技能、動物實驗的基本知識和技能及藥理實驗儀器的正確使用。驗證藥理學中的基本理論，牢固掌握藥理學的基本概念。了解在藥物發(fā)現(xiàn)和評價過程中，藥理學研究的內(nèi)容和必要性。

三、結語

產(chǎn)學研合作的藥學綜合實驗是培養(yǎng)藥學學生創(chuàng)新能力、提升學生實驗技能、提高學生綜合素質(zhì)的有效手段，對促進藥學人才的培養(yǎng)具有重要意義。通過苯佐卡因綜合實驗，學生實驗的積極性普遍得到了提高，其綜合實驗技能也有所提升。而且該實驗項目在促使學生自身從整體認識藥學相關知識、鍛煉科研思維和創(chuàng)新意識方面都發(fā)揮了重要作用。同時，產(chǎn)學研藥學綜合實驗也得到了院領導的好評，促使了一批校企合作實驗基地的建設，不但密切了校企合作，也提高了畢業(yè)生的就業(yè)競爭力。但這種探索是一個漸進的過程，在實踐中也發(fā)現(xiàn)了一些不足之處，因此還需繼續(xù)進行研究和實踐來彌補不足，以期取得更深入的研究成果。

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