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    DNA序列特征提取與功能預(yù)測技術(shù)的探討

    2016-11-16 14:24:25譚生龍
    電腦知識與技術(shù) 2016年25期
    關(guān)鍵詞:特征提取

    譚生龍

    摘要:測序技術(shù)的快速進步產(chǎn)出了大量生物序列,DNA序列是生物大數(shù)據(jù)的重要組成部分,僅有極少部分DNA序列已通過實驗驗證了功能;通過機器學(xué)習(xí)方法快速預(yù)測DNA序列的功能是確實可行的途徑。本文探討了將DNA序列轉(zhuǎn)化為特征向量的方法,并使用機器學(xué)習(xí)方法對未知功能序列進行功能標(biāo)注一般步驟。

    關(guān)鍵詞:DNA序列;特征提??;功能預(yù)測;序列數(shù)據(jù)庫

    中圖分類號:TP18 文獻標(biāo)識碼:A 文章編號:1009-3044(2016)25-0151-02

    1 引言

    隨著測序技術(shù)的迅速進步,各類生物數(shù)據(jù)庫中的序列數(shù)據(jù)正在快速增長,生物大數(shù)據(jù)正在高速填充世界各生物公共平臺的后臺數(shù)據(jù)庫;僅以美國國家生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information)的DNA序列數(shù)據(jù)庫GenBank為例,截止2014年8月,GenBank數(shù)據(jù)庫中的堿基對數(shù)量已超過13630億對(Base Pair),較上一年增長了45%[1],該數(shù)據(jù)庫的堿基對數(shù)量在2013年、2012年和2011年的年增長率分別是43%[2]、45.1%[3]和33.1%[4]。如此快速增長的序列數(shù)據(jù),僅通過實驗手段對這些序列數(shù)據(jù)進行功能注釋顯然已不現(xiàn)實,基于計算技術(shù)的快速功能注釋已經(jīng)變得勢在必行。

    DNA序列是由A,T,C和G四個字母組成的字符串,而目前的機器學(xué)習(xí)方法僅以特征向量作為輸入;因此,將DNA序列轉(zhuǎn)化為特征向量并盡可能保留序列內(nèi)部的信息是特征提取技術(shù)的關(guān)鍵。

    對新測序或者未知功能的DNA序列,對其功能進行驗證的可靠方法是人工實驗,但在數(shù)量龐大的DNA序列面前,全部由實驗方法驗證其功能顯然已不可行,借助計算機領(lǐng)域的機器學(xué)習(xí)方法快速注釋新序列的潛在功能便是一種可行的途徑。這種功能注釋方法的理論基礎(chǔ)是序列的相似性意味著功能上的相似性。機器學(xué)習(xí)方法首先要獲得一組DNA序列的訓(xùn)練集,該集合中的序列是已確定其功能的序列,由該訓(xùn)練集構(gòu)建學(xué)習(xí)模型,并在訓(xùn)練集上進行交叉檢驗來驗證該學(xué)習(xí)模型的預(yù)測性能,然后應(yīng)用該模型對未知功能DNA序列進行功能預(yù)測。當(dāng)然,并不是所有機器學(xué)習(xí)方法都適合對DNA序列的功能進行預(yù)測,因此,本文對DNA序列的特征向量提取方法及構(gòu)建機器學(xué)習(xí)模型等問題進行了探討。

    2 DNA序列的特征提取策略

    DNA序列由4種核苷酸堿基組成,分別是腺嘌呤(Adenine, A)、鳥嘌呤(Guanine,G)、胞嘧啶(Cytosine,C)和胸腺嘧啶(Thymine, T)。DNA序列的特征提取就是將由A、G、C和T四個字母組成的長串序列(字符串)轉(zhuǎn)化成用數(shù)值表示的特征向量的過程。

    基于k-mer的特征提取方法是一種常用方法??紤]由字母表∑={A,G,C,T}生成長度為k的序列片段(即k-mer),并統(tǒng)計這些片段在DNA序列中的出現(xiàn)頻率,由這些頻率值構(gòu)造特征向量。當(dāng)k=1時,即統(tǒng)計字母表∑中4個字母在序列中的出現(xiàn)頻率,生成一個有4個分量的特征向量。當(dāng)k=1時,一個特征向量僅有4個分量,一般沒有意義。當(dāng)k=2時,即計算集合∑2={AA, AG, AC, ..., TC, TT}中的16個雙核苷酸堿基在DNA序列中的出現(xiàn)頻率,由此構(gòu)成一個有16個分量的特征向量。例如,一條DNA序列為“ACGT”,則該序列包含三個2-mer分別為AC、CG和GT,這三個2-mer的出現(xiàn)頻率均為1/3=0.33;該序列生成一個有16個分量的向量,其中有三個分量為0.33,即為前面所提到的3個2-mer的出現(xiàn)頻率。當(dāng)k=3時,特征向量的長度為43,即64維。隨著k的增大,特征向量的維度迅速升高,例如,當(dāng)k=8時,表示這條DNA序列的特征向量長度為65536維(48=65536),如此高維的特征向量已引起維度災(zāi)難,機器學(xué)習(xí)算法在處理高維向量時,其性能會顯著下降,k值并不是越高越好。

    基于k-mer的特征提取方案,衍生出一系列的特征提取方法。比如,將不同k值的k-mer組合,生成混合特征向量。例如將k=1、k=2和k=3三類特征向量進行組合,生成具有84個分量(41+42+43=84)的特征向量?;趉-mer的編碼思想,王樹林[5]等人提出了基于k-mer的哈希編碼方案。在他們的論文[5]中,將字母表∑中4個字母進行二進制編碼:Code(A)=(00)2,Code(G)=(01)2,Code(C)=(10)2和Code(T)=(11)2,括號外的下標(biāo)2表示二進制,編碼函數(shù)Code(si)表示對字母表∑中的單字符si進行二進制編碼,并將k-mer短序列通過哈希函數(shù)映射為離散的數(shù)值向量,其哈希函數(shù)f:∑k→N定義為:

    s[1..k]表示長度為k的DNA短序列片段,即k-mer。例如,DNA序列為“ACGT”,當(dāng)k=2時,2-mer“AC”的哈希映射可以表示為:f(AC)=42-1·Code(A) + 42-2·Code(C),計算得f(AC)=2;2-mer“CG” 可表示為f(CG)=42-1·Code(C) + 42-2·Code(G),計算得f(CG)=9;同理2-mer“GT” 可表示為f(GT)=42-1·Code(G) + 42-2·Code(T),計算f(GT)=7。因此,DNA序列“ACGT”可表示為向量(2,9,7)。

    由于DNA序列由雙鏈構(gòu)成,字母表∑中的4個字符在雙鏈上以互補配對方式出現(xiàn),即A與T配對,C與G配對。為了消除雙鏈中的單鏈特異性,Noble[6]和劉濱[7]等人應(yīng)用反向互補k-mer對DNA序列進行向量化。比如,當(dāng)k=2時,基本的2-mer有16個,即AA, AC, AG, AT, CA, CC, CG, CT, GA, GC, GG, GT, TA,TC, TG, TT,而考慮反向互補后的2-mer則縮減為10個,即為AA,AC, AG, AT, CA, CC, ‘CG, GA, GC, TA,生成的特征向量為10維。

    與基于k-mer的特征提取方法不同,基于偽核苷酸組成成分[8](Pseudo dinucleotide composition)的特征向量提取方法不僅考慮了DNA序列中的局部順序關(guān)系(即k-mer),也考慮了堿基的全局次序模式(即偽核苷酸組成)。例如,基于雙核苷酸的偽雙核苷酸組成的特征向量提取方法可以參考[9]。

    3 常用DNA序列的分類算法

    當(dāng)使用合適的特征提取方法將DNA序列轉(zhuǎn)化為特征向量后,便可以使用正負(fù)樣本集合生成訓(xùn)練集。生物信息學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用比較廣泛的機器學(xué)習(xí)算法包括支持向量機(Support Vector Machine, SVM)算法、隨機森林(Random Forests, RF)算法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neutral Networks, ANN)等算法。

    使用機器學(xué)習(xí)分類算法的流程一般包括,構(gòu)建已知功能DNA序列的訓(xùn)練集,訓(xùn)練集包括正樣本和負(fù)樣本。正樣本是指具有確定功能的DNA序列,負(fù)樣本指不具有該功能的一般DNA序列。訓(xùn)練集中正負(fù)樣本數(shù)量(DNA序列)應(yīng)該保存一致。為了提高學(xué)習(xí)模型的預(yù)測性能,需要對訓(xùn)練集中的DNA序列通過去重復(fù)來消除偏倚,可使用blast[10]或cd-hit[11]等軟件消除正負(fù)訓(xùn)練集中相似度較高的序列,正負(fù)訓(xùn)練集之間不能有重復(fù)序列,即交集為空,負(fù)訓(xùn)練集應(yīng)該具有一般序列的代表性,然后應(yīng)用特征提取方法將DNA正負(fù)樣本序列轉(zhuǎn)化為帶有標(biāo)號的特征向量集合,并輸入到指定的機器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測模型。為了評價所構(gòu)建模型的分類性能,一般在訓(xùn)練集上使用交叉檢驗來對模型進行評測。留一法[12] 交叉檢驗(leave one out cross validation)和5倍交叉檢驗[13](5-fold cross validation)都是比較常用的方法。5倍交叉檢驗是將訓(xùn)練集均分成5份,依次選其中的4份用作模型訓(xùn)練,用剩余一份用作測試集,如此重復(fù)5次;留一法則是選取訓(xùn)練集中的一個樣本用作測試樣本,剩余樣本作為訓(xùn)練樣本,依次讓每個樣本用作測試集僅一次,并用幾項評測指標(biāo)對分類模型進行評價。評測指標(biāo)包括:靈敏度(Sensitivity, Sn)、特異度(Specificity, Sp)、準(zhǔn)確度(Precision, Pr)、馬修相關(guān)系數(shù)(Mathews correlation coefficient, MCC)等。

    公式中的TP表示真陽性(True Positive),表示訓(xùn)練集正樣本中被預(yù)測為正的樣本數(shù);TN表示真陰性(True Negative),即負(fù)樣本中預(yù)測為負(fù)的樣本數(shù);FP表示假陽性(False Positive),表示訓(xùn)練集中負(fù)樣本被預(yù)測為正的樣本數(shù);FN表示假陰性(False Negative),即正樣本中被預(yù)測為負(fù)的樣本數(shù)。通過上述指標(biāo),我們可以評價一個機器學(xué)習(xí)分類模型的性能,并通過修正機器學(xué)習(xí)算法中的參數(shù)使分類器的性能達到最優(yōu)。

    4 結(jié)束語

    本文簡單探討了應(yīng)用機器學(xué)習(xí)方法對DNA序列進行功能預(yù)測的方法,其步驟包括構(gòu)建具有特定功能的DNA序列訓(xùn)練集,訓(xùn)練集中包括正樣本和負(fù)樣本;將正負(fù)樣本通過DNA特征提取方法轉(zhuǎn)化為特征向量集,然后應(yīng)用一種機器學(xué)習(xí)算法對特征向量集進行訓(xùn)練,生成預(yù)測模型,使用交叉檢驗方法對預(yù)測模型進行參數(shù)調(diào)優(yōu),應(yīng)用該模型即可對未知功能的DNA序列進行功能預(yù)測,判斷未知功能DNA序列是否具有相應(yīng)的功能。在本文中,我們簡單介紹了使用機器學(xué)習(xí)算法對DNA序列進行功能預(yù)測的一般過程,希望能對機器學(xué)習(xí)方法在生物信息學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用起到拋磚引玉的作用。

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