吲哚美辛栓預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的隨機(jī)對(duì)照研究

韓耀震 聶占國 雷 婷 熱合曼江·木沙江 游 云 和水祥 周 毅

石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院1(832000) 新疆軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院消化科2西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科3 解放軍第451醫(yī)院消化科4

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吲哚美辛栓預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的隨機(jī)對(duì)照研究

韓耀震1,2聶占國2*雷 婷2熱合曼江·木沙江2游 云2和水祥3周 毅4

石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院1(832000) 新疆軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院消化科2西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科3解放軍第451醫(yī)院消化科4

背景：高危人群術(shù)后直腸應(yīng)用吲哚美辛栓可有效預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎(PEP)發(fā)生，但高危人群、非高危人群術(shù)前用藥的療效尚不明確。目的：探討術(shù)前、術(shù)后應(yīng)用吲哚美辛栓對(duì)預(yù)防高危和非高?；颊甙l(fā)生PEP的作用。方法：將接受ERCP的患者隨機(jī)分為術(shù)前組和術(shù)后組。術(shù)前組在ERCP操作開始前30 min給予吲哚美辛栓100 mg納肛，并進(jìn)一步分為術(shù)前高危組和術(shù)前非高危組。術(shù)后高?；颊咴贓RCP操作結(jié)束后即刻給予吲哚美辛栓100 mg納肛，術(shù)后非高危組不用給藥。觀察各組PEP發(fā)生情況。結(jié)果：共納入ERCP患者915例，其中術(shù)前高?；颊?27例，術(shù)前非高?；颊?23例，術(shù)后高危患者112例，術(shù)后非高危患者353例。術(shù)前與術(shù)后非高危患者以及術(shù)前與術(shù)后高?；颊叩男詣e、年齡、BMI、插管時(shí)間、插管次數(shù)以及相關(guān)疾病均無明顯差異(P>0.05)。PEP發(fā)生率為5.0%。術(shù)前非高危組PEP發(fā)生率顯著低于術(shù)后非高危組(2.5%對(duì)6.2%，P=0.018)，而術(shù)前高危組與術(shù)后高危組無明顯差異(6.3%對(duì)7.1%，P=0.795)。結(jié)論：非高?；颊咝g(shù)前吲哚美辛栓納肛可有效預(yù)防PEP的發(fā)生，高?；颊咝g(shù)前與術(shù)后應(yīng)用的預(yù)防療效無明顯差異。

吲哚美辛； 胰膽管造影術(shù), 內(nèi)窺鏡逆行； 胰腺炎

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)已成為膽胰疾病重要的診斷和治療方法，在膽胰疾病的微創(chuàng)治療中占有越來越重要的地位。但ERCP術(shù)后易發(fā)生并發(fā)癥，其中以ERCP術(shù)后胰腺炎(PEP)最為常見，發(fā)生率為1%～10%，高危人群中發(fā)生率超過25%。大部分PEP為輕度胰腺炎，但約10%的患者會(huì)發(fā)展為重度急性胰腺炎，死亡率高達(dá)50%[1-2]。積極有效的預(yù)防PEP可減少發(fā)病率和死亡率，有研究顯示非甾體消炎藥(NSAIDs)吲哚美辛可抑制PEP發(fā)病過程中關(guān)鍵炎性因子的激活，從而抑制胰腺炎的發(fā)生[3-6]。2012年Elmunzer等[7]的研究顯示高?；颊逧RCP術(shù)后使用吲哚美辛栓可有效預(yù)防PEP的發(fā)生，但高危人群術(shù)前用藥預(yù)防的效果尚不明確。本研究在此基礎(chǔ)上(納入的高危因素標(biāo)準(zhǔn)與Elmunzer等[7]的高危因素標(biāo)準(zhǔn)完全一致)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究，旨在探討高?；颊?、非高危患者術(shù)前、術(shù)后應(yīng)用吲哚美辛栓納肛對(duì)PEP的預(yù)防療效，從而為吲哚美辛栓在ERCP中的臨床應(yīng)用提供更有力、確切的循證依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2013年12月—2015年8月在新疆軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院、解放軍第451醫(yī)院行ERCP的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受診斷性或治療性ERCP的患者；年齡18～90歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往已行膽管括約肌切開(EST)，此次僅限膽管治療，無需胰管造影；單純ERCP膽管支架拔出或更換，無需胰管造影；膽管十二指腸瘺、經(jīng)膽管十二指腸吻合口插管、膽管空腸吻合術(shù)后；懷疑或確診胰腺癌；術(shù)前3 d內(nèi)急性胰腺炎；術(shù)前1周使用過NSAIDs類藥物；術(shù)前4周內(nèi)有胃腸道出血或潰瘍；既往應(yīng)用NSAIDs類藥物出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；腎功能不全(Cr>120 μmol/L)；嚴(yán)重的心腦血管疾?。痪癞惓；颊?；妊娠或哺乳期患者；不愿意或無法簽署知情同意書。隨機(jī)化后剔除標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)鏡無法到達(dá)十二指腸乳頭；無法尋及乳頭；因其他原因放棄插管。入選者均知情同意，本方案通過新疆軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

二、研究方法

1. 患者分組：按照隨機(jī)數(shù)表將患者隨機(jī)分為術(shù)前組和術(shù)后組。術(shù)前組患者術(shù)前30 min給予吲哚美辛栓(湖北東信藥業(yè)有限公司)100 mg納肛，術(shù)后不予給藥，手術(shù)結(jié)束時(shí)手術(shù)醫(yī)師根據(jù)PEP高危因素納入標(biāo)準(zhǔn)[7](符合以下任意一項(xiàng)：①臨床懷疑的乳頭括約肌功能障礙(SOD)；②乳頭球囊擴(kuò)張(無EST)；③插管次數(shù)>8次；④預(yù)切開；⑤PEP病史；⑥乳頭切除；或符合以下任意兩項(xiàng)：①<50歲的女性；②至少有2次胰腺炎病史；③胰管造影劑注入≥3次，至少有一次注入胰尾；④胰管刷檢)將患者進(jìn)一步分為術(shù)前高危組或術(shù)前非高危組。術(shù)后組患者術(shù)前不予給藥，符合高危因素納入標(biāo)準(zhǔn)者術(shù)后即刻給予吲哚美辛栓100 mg納肛并納入術(shù)后高危組，不符合則無需用藥并納入術(shù)后非高危組。術(shù)中由手術(shù)醫(yī)師根據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)判斷是否剔除并記錄剔除原因、數(shù)量并收集術(shù)中資料。

2. ERCP操作：所有病例術(shù)前禁食禁水4～6 h，術(shù)前肌內(nèi)注射哌替啶注射液50 mg、山莨菪堿注射液20 mg、地西泮注射液10 mg?；颊呖诜_(dá)克羅寧膠漿后取俯臥位，內(nèi)鏡均選用Olympus TJF-260V型十二指腸鏡，造影劑為碘海醇。找到十二指腸乳頭，拉直鏡身，逆行插管成功后完成后續(xù)造影、切開、擴(kuò)張、取石、支架置入等操作。手術(shù)固定由熟練的內(nèi)鏡醫(yī)師操作。所有患者術(shù)后均采用常規(guī)治療方案，包括禁食、抑酸、補(bǔ)液治療等，無明顯胰腺炎指征不使用任何抑制胰腺分泌的藥物。

3. 術(shù)后觀察指標(biāo)：ERCP術(shù)后24 h檢測血清淀粉酶，觀察有無PEP發(fā)生。PEP診斷標(biāo)準(zhǔn)：ERCP術(shù)后24 h新發(fā)腹痛或原有腹痛加劇，且血清淀粉酶或脂肪酶≥3倍正常值上限，且住院時(shí)間延長≥2 d。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

納入行診斷性或治療性ERCP的患者932例，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)剔除17例，其中6例未發(fā)現(xiàn)乳頭，8例因腸腔狹窄未到達(dá)乳頭，3例因其他原因放棄手術(shù)。最終共納入915例患者，其中男429例，女486例，平均年齡(62.37±16.23)歲。PEP高?；颊?39例，其中術(shù)前組127例，術(shù)后組112例；PEP非高?；颊?76例，其中術(shù)前組323例，術(shù)后組353例。

術(shù)前與術(shù)后非高危患者以及術(shù)前與術(shù)后高?；颊叩男詣e、年齡、BMI、插管時(shí)間、插管次數(shù)以及相關(guān)疾病(膽總管結(jié)石、膽管良性狹窄、膽管惡性梗阻、慢性胰腺炎)相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1、表2)。

二、高危因素分布情況

術(shù)前與術(shù)后高危組的獨(dú)立危險(xiǎn)因素如懷疑SOD、預(yù)切開、插管次數(shù)>8次的分布情況均無明顯差異(表3)，而乳頭球囊擴(kuò)張(無EST)、PEP病史、乳頭切除以及復(fù)合危險(xiǎn)因素非常少見，故未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

表3 術(shù)前與術(shù)后高?；颊吒呶Ｒ蛩胤植记闆r比較(n)

三、PEP發(fā)生情況

46例患者發(fā)生PEP，發(fā)生率5.0%。非高危患者PEP發(fā)生率為4.4%(30/676)，其中術(shù)前非高?；颊邽?.5%(8/323)，術(shù)后非高危組為6.2%(22/353)，組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。高?；颊逷EP發(fā)生率為6.7%(16/239)，其中術(shù)前高危組為6.3%(8/127)，術(shù)后高危組7.1%(8/112)，組間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.795)。

討 論

2003年，Murray等[8]首次發(fā)現(xiàn)術(shù)后直腸應(yīng)用雙氯芬酸100 mg對(duì)PEP具有明顯的預(yù)防療效。2007年，Sotoudehmanesh等[9]的研究術(shù)前直腸給予吲哚美辛栓100 mg，結(jié)果顯示與安慰劑相比，術(shù)前直腸應(yīng)用吲哚美辛能預(yù)防多次胰管造影、多次胰管插管以及年齡<60歲的高危患者發(fā)生PEP。Montao Loza等[10]的隨機(jī)對(duì)照研究認(rèn)為術(shù)前2 h直腸應(yīng)用吲哚美辛栓100 mg可降低ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥和胰腺炎的發(fā)病率。

本研究對(duì)吲哚美辛栓預(yù)防非高?；颊逷EP的效果進(jìn)行分析，323例非高?；颊咝g(shù)前30 min給予吲哚美辛栓納肛，353例非高?；颊咝g(shù)前、術(shù)后均不用藥，兩組的性別、年齡、BMI以及各項(xiàng)膽胰疾病情況相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果顯示術(shù)前非高危組PEP的發(fā)生率明顯低于術(shù)后非高危組(P=0.018)。說明對(duì)非高危患者術(shù)前直腸應(yīng)用吲哚美辛栓具有明顯的預(yù)防療效。目前認(rèn)為吲哚美辛可通過抑制磷脂酶A2(PLA2)，調(diào)節(jié)PGE、IL和血小板活性因子等炎癥前介質(zhì)，從而減輕急性胰腺炎早期的炎癥反應(yīng)[3-6]。

表1 術(shù)前和術(shù)后非高危患者的一般情況

表2 術(shù)前和術(shù)后高?；颊叩囊话闱闆r

2012年Elmunzer等[7]的研究共納入602例病例，伴有PEP高危因素者術(shù)后即刻給予100 mg吲哚美辛栓或等量安慰劑納肛，結(jié)果顯示應(yīng)用吲哚美辛栓對(duì)PEP的發(fā)生及其嚴(yán)重程度具有明顯的預(yù)防效果，但該研究中超過80%的患者置入了胰管支架以預(yù)防PEP的發(fā)生。為進(jìn)一步證實(shí)吲哚美辛對(duì)高?；颊逷EP發(fā)生的影響，Andrade-Dávila等[11]的研究設(shè)計(jì)思路和納入危險(xiǎn)因素標(biāo)準(zhǔn)與Elmunzer等[7]的研究相同，但所有患者均未給予胰管支架置入。共納入166例患者(用藥組82例，安慰劑組84例)。結(jié)果顯示用藥組PEP發(fā)生率明顯低于安慰劑組(4.87%對(duì) 20.23%，P=0.01)。進(jìn)一步證實(shí)對(duì)高危人群術(shù)后使用吲哚美辛栓可有效預(yù)防PEP的發(fā)生。

本研究通過比較術(shù)前、術(shù)后用藥的臨床療效差異進(jìn)一步探討高危患者術(shù)前用藥的預(yù)防療效。將高危患者隨機(jī)分為術(shù)前、術(shù)后組，術(shù)前組127例于術(shù)前30 min給藥，術(shù)后組112例于術(shù)后即刻給藥。兩組性別、年齡、BMI、插管時(shí)間、插管次數(shù)以及膽胰疾病分布均無明顯差異，且各項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素分布亦無明顯差異。結(jié)果顯示術(shù)前高危組PEP發(fā)生率略低于術(shù)后高危組，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.795)。提示高危患者術(shù)前用藥與術(shù)后用藥的臨床預(yù)防療效無明顯差異。國內(nèi)陳龍等[12]的一項(xiàng)關(guān)于吲哚美辛栓預(yù)防PEP的meta分析研究顯示，術(shù)前60 min給藥組、術(shù)前30 min給藥組、術(shù)后給藥組均能減少國人PEP的發(fā)生。

總之，對(duì)非高?；颊咝g(shù)前直腸應(yīng)用吲哚美辛栓可有效預(yù)防PEP的發(fā)生，而對(duì)高危患者，術(shù)前應(yīng)用與術(shù)后應(yīng)用相比預(yù)防療效無明顯差異。

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12 陳龍, 徐岷, 王良晶, 等. 吲哚美辛預(yù)防國人經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥效果的Meta分析[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2014, 31 (3): 159-162.

(2015-12-16收稿；2015-12-30修回)

Randomized Controlled Trial of Rectal Indomethacin Suppositories to Prevent Post-ERCP Pancreatitis

HANYaozhen1,2,NIEZhanguo2,LEITing2,Rehemanjiang·MUSHAJIANG2,YOUYun2,HEShuixiang3,ZHOUYi4.

1ShiheziUniversitySchoolofMedicine,Shihezi,XinjiangUygurAutonomousRegion(832000);2DepartmentofGastroenterology,UrumqiGeneralHospitalofXinjiangMilitaryRegionofChinesePLA,Urumqi;3DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an;4DepartmentofGastroenterology,the451HospitalofChinesePLA,Xi’an

NIE Zhanguo, Email: niezg@vip.sina.com

Indomethacin; Cholangiopancreatography, Endoscopic Retrograde; Pancreatitis

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.09.008

*本文通信作者，Email: niezg@vip.sina.com

Background: Postoperative indomethacin suppositories can effectively prevent the occurrence of post-ERCP pancreatitis (PEP) in high risk patients, but the prevention effect of preoperative indomethacin suppositories in high or low risk patients is not clear. Aims: To investigate the preventive effect of preoperative or postoperative indomethacin suppositories on incidence of PEP in high or low risk patients. Methods: Patients undergone ERCP were randomly divided into preoperative group and postoperative group. Patients in preoperative group were administered with rectal indomethacin suppositories (100 mg) 30 minutes before ERCP, and these patients were further divided into preoperative high risk group and preoperative low risk group. Patients in postoperative high risk group were administered with rectal indomethacin suppositories (100 mg) immediately after ERCP, and patients in postoperative low risk group were not administered with indomethacin suppositories. The incidence of PEP was compared. Results: A total of 915 patients were enrolled, including preoperative high risk group (n=127), preoperative low risk group (n=323), postoperative high risk group (n=112) and postoperative low risk group (n=353). No significant differences in gender, age, BMI, intubation time, number of intubation and related disease were found between preoperative low risk group and postoperative low risk group; preoperative high risk group and postoperative high risk group (P>0.05). The incidence of PEP was 5.0%. The incidence of PEP in preoperative low risk group was significantly lower than that in postoperative low risk group (2.5%vs. 6.2%,P=0.018), however, no significant difference was found between preoperative high risk group and postoperative high risk group (6.3%vs. 7.1%,P=0.795). Conclusions: Preoperative rectal indomethacin suppositories can effectively prevent the occurrence of PEP in low risk patients, however, no significant difference of PEP occurrence is found between preoperative high risk patients and postoperative high risk patients.