努力提高幽門螺桿菌根除率(二)

劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科(200001)

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·特約文稿·

努力提高幽門螺桿菌根除率(二)

劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科(200001)

幽門螺桿菌； 根除率； 多藥耐藥相關(guān)蛋白質(zhì)類； 耐藥率； 藥物敏感試驗(yàn)； 非鉍劑四聯(lián)療法；

序貫療法； 伴同療法； 混合療法； 鉍劑； 鉍劑四聯(lián)療法； 列線圖； 質(zhì)子泵抑制劑；

CYP2C19基因多態(tài)性； 個(gè)體化治療； 補(bǔ)救治療

第二部分 如何提高幽門螺桿菌耐藥菌株根除率

幽門螺桿菌(Hp)對(duì)抗菌藥物耐藥率上升是Hp根除率下降的主要原因。如果Hp對(duì)應(yīng)用的抗菌藥物敏感，則目前仍有很多方案的根除率>90%，2周療程根除率甚至>95%[1]，因此需要提高的是Hp耐藥菌株感染的根除率。

一、基于藥敏試驗(yàn)結(jié)果治療

1. 隨著耐藥率的上升，藥敏試驗(yàn)受到重視：早年，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案[質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素+阿莫西林] 7 d療程Hp根除率>90%時(shí)，無學(xué)者提出Hp根除治療需行藥敏試驗(yàn)。隨著克拉霉素耐藥率的上升，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率逐漸下降，推薦的療程從7 d延長(zhǎng)至10 d甚至14 d，但延長(zhǎng)療程的作用有限。為此，《幽門螺桿菌感染處理—Maastricht-4共識(shí)報(bào)告》提出：如克拉霉素耐藥率>15%，則不應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案或使用前應(yīng)行藥敏試驗(yàn)[2]。由此可見，根除Hp是選擇經(jīng)驗(yàn)治療還是基于藥敏試驗(yàn)的治療主要取決于經(jīng)驗(yàn)治療的根除率。經(jīng)驗(yàn)治療根除率下降，藥敏試驗(yàn)勢(shì)必受到重視。美國《Helicobacter》雜志主編Graham 教授認(rèn)為，既然Hp胃炎是一種感染(傳染)性疾病，當(dāng)細(xì)菌耐藥率上升時(shí)，基于藥敏試驗(yàn)進(jìn)行治療符合感染性疾病處理慣例；目前是否需行藥敏試驗(yàn)的爭(zhēng)議主要源于實(shí)施根除Hp治療的是消化科醫(yī)師，而不是感染科醫(yī)師[1]。

2. 藥敏試驗(yàn)難以普遍實(shí)施的原因

(1)目前的經(jīng)驗(yàn)治療仍可克服耐藥：在根除Hp治療的6種抗菌藥物中，阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥率仍很低 (<5%)，應(yīng)用前一般不需行藥敏試驗(yàn)。甲硝唑的耐藥率雖已很高 (>60%)，但增加劑量可克服耐藥，也有不行藥敏試驗(yàn)的理由。真正需行藥敏試驗(yàn)的只有克拉霉素和左氧氟沙星，這2種抗菌藥物的耐藥率達(dá)20%～40%，耐藥顯著降低根除率?？朔死顾睾妥笱醴承悄退幍牟呗杂?種：①經(jīng)驗(yàn)治療方案不選擇這2種抗菌藥物；②含鉍劑的四聯(lián)方案可在較大程度上克服這2種抗菌藥物耐藥[3-4]。

(2)藥敏試驗(yàn)本身的局限性：藥敏試驗(yàn)的可獲得性、準(zhǔn)確性等問題也是影響其推廣的原因。目前第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)介入，可在很大程度上解決藥敏試驗(yàn)的實(shí)施問題。但干擾檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性的因素較多，如約10%～15%的患者是混合菌株感染，即同時(shí)有敏感和耐藥菌株感染[5]；檢測(cè)本身也存在一定誤差。

(3)藥敏試驗(yàn)的時(shí)機(jī)：藥敏試驗(yàn)究竟是在初次治療時(shí)實(shí)施，還是多次治療失敗后再考慮，目前仍有爭(zhēng)議?！队拈T螺桿菌感染處理—Maastricht-4共識(shí)報(bào)告》推薦在2次治療失敗后行藥敏試驗(yàn)[2]。但meta分析結(jié)果顯示，基于藥敏試驗(yàn)的二線或三線方案效果并不優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)治療[6-7]?；谒幟粼囼?yàn)的一線(初次)治療則優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)治療。

(4)國際共識(shí)和權(quán)威專家的觀點(diǎn)和推薦：《多倫多成人根除幽門螺桿菌感染共識(shí)》具體列出了根除Hp的一、二、三、四線方案，但未提及藥敏試驗(yàn)[8]；Graham教授則強(qiáng)調(diào)初次治療時(shí)行藥敏試驗(yàn)，并提出了一組基于藥敏試驗(yàn)的方案[9](圖1)?！队拈T螺桿菌感染處理—Maastricht-4共識(shí)報(bào)告》推薦三線方案應(yīng)基于藥敏試驗(yàn)，而Maastricht-5共識(shí)報(bào)告(尚未發(fā)表)推薦的三線方案為基于藥敏試驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)治療，反而弱化了藥敏試驗(yàn)。這3種不同的觀點(diǎn)短時(shí)間內(nèi)難以調(diào)和，在根除Hp治療中可根據(jù)實(shí)際情況和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)取舍。

圖1 一組建議的基于藥敏試驗(yàn)的根除Hp方案

二、重視鉍劑四聯(lián)作為經(jīng)驗(yàn)治療方案

本講座在第一部分中已詳細(xì)闡述了鉍劑四聯(lián)方案的優(yōu)點(diǎn)。我國相關(guān)研究拓展了經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案；較大程度上解決了克拉霉素、左氧氟沙星耐藥問題；維持了經(jīng)驗(yàn)治療相對(duì)較高的根除率；這些方案的療效得到國際同行驗(yàn)證，受到國際共識(shí)推薦。因此，如無鉍劑禁忌，經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)首選鉍劑四聯(lián)方案。

三、選擇高效PPI

多數(shù)抗菌藥物在酸性環(huán)境中難以發(fā)揮作用。Hp定植于胃黏膜上皮細(xì)胞表面，因此根除Hp抗菌藥物的作用受到胃酸的影響。胃酸對(duì)抗菌藥物活性的影響程度依次為阿莫西林、克拉霉素和左氧氟沙星，對(duì)甲硝唑、四環(huán)素和呋喃唑酮的影響相對(duì)較小。24 h胃內(nèi)pH>5.0的時(shí)間如能維持16 h以上，根除Hp可獲得較好療效。標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI(奧美拉唑20 mg、蘭索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、雷貝拉唑10 mg 或20 mg、埃索美拉唑20 mg)bid 服用，約60%～80%的患者可達(dá)到這一要求。服用PPI后影響胃內(nèi)pH值的主要因素包括宿主因素、代謝因素以及用藥劑量和方法。

1. 宿主因素

(1)參與炎癥反應(yīng)的白細(xì)胞介素-1β(inter-leukin-1β, IL-1β)基因多態(tài)性：Hp感染后不同個(gè)體的胃酸水平不一，這主要受宿主IL-1β基因多態(tài)性影響。IL-1β -511位點(diǎn)有C/C、C/T和T/T三種基因型，Hp感染后T/T型攜帶者胃黏膜產(chǎn)生的IL-1β水平最高，后者有強(qiáng)烈抑制胃酸的作用，故胃內(nèi)pH值最高，C/C型攜帶者pH值最低，C/T型攜帶者介于兩者之間[10]。使用相同的根除治療方案，T/T型攜帶者的療效最好[11]。

(2)參與PPI代謝的細(xì)胞色素P450酶 (CYP) 2C19(CYP2C19)基因多態(tài)性：CYP2C19基因多態(tài)性有三種類型，分別為純合子快代謝型(homozygous extensive metabolizer, Hom EM)、慢代謝型(poor metabolizer, PM)和雜合子中速代謝型(heterozygous extensive metabolizer, Het EM)?？齑x型者PPI代謝快，服用PPI后藥物相應(yīng)血藥濃度低，抑制胃酸分泌作用弱，胃內(nèi)pH值低；慢代謝型者則相反；中速代謝型者介于兩者之間。亞洲人群中約30%～40%的個(gè)體屬于快代謝型，而白人中快代謝型者約占70%。使用相同的根除治療方案，快代謝型者的療效可能會(huì)低于慢代謝型或中速代謝型者[12]。

(3)吸煙：吸煙者胃酸分泌水平往往較高，從而影響PPI的抑酸效果[1]。

2. PPI代謝因素：雖然所有PPI的代謝過程均有CYP2C19參與，但依賴程度有所不同。埃索美拉唑和雷貝拉唑?qū)儆诘诙鶳PI，與第一代PPI相比較少依賴CYP2C19途徑代謝。埃索美拉唑是左旋奧美拉唑(奧美拉唑由左旋和右旋奧美拉唑組成)，與右旋奧美拉唑相比較少依賴CYP2C19途徑代謝；雷貝拉唑存在非酶代謝途徑，亦較少依賴CYP2C19途徑代謝[12]。在根除Hp治療中，選擇第二代PPI可獲得更好的療效[13]。

3. PPI劑量、給藥時(shí)間和次數(shù)：雖然一般推薦的埃索美拉唑標(biāo)準(zhǔn)劑量為20 mg bid，但在不少臨床試驗(yàn)中用量達(dá)到40 mg bid，療效也有不同程度的提高[14]。雷貝拉唑的情況與之相同。一般推薦餐前30 min服用PPI。有研究[15]顯示，雷貝拉唑每日40 mg，一次性給予和分2次或4次給予，抑制胃酸的效果有所不同。10 mg qid給藥可消除CYP2C19基因多態(tài)性的影響，40 mg每日1次和20 mg bid則不能。

四、盡可能延長(zhǎng)療程至14 d

多數(shù)經(jīng)驗(yàn)治療研究結(jié)果顯示，相同根除治療方案，10 d療程的根除率往往低于14 d療程，或10 d療程的根除率<85%。為此《多倫多成人根除幽門螺桿菌感染共識(shí)》推薦的經(jīng)驗(yàn)治療方案療程均為14 d[8]。Maastricht-5共識(shí)報(bào)告則強(qiáng)調(diào)，根除療程應(yīng)延長(zhǎng)至14 d，除非當(dāng)?shù)匾炎C實(shí)10 d療程有效。盡管Graham教授提出的基于藥敏試驗(yàn)結(jié)果的治療方案療程均為14 d(根除率>95%)[9]，是否可在根除率>90%的情況下將療程縮短至10 d，值得進(jìn)一步研究。

五、PPI+阿莫西林二聯(lián)療法的再評(píng)估

早年研究顯示，在阿莫西林劑量不變的情況下，Hp根除率隨PPI抑酸強(qiáng)度的增加而上升。迄今為止，阿莫西林的耐藥率仍然很低，多數(shù)研究中為0～2%，耐藥率幾乎可忽略不計(jì)。隨著Hp對(duì)其他抗菌藥物耐藥率的增加，這一方案受到不同程度的重視。由于歐美國家人群中PPI快代謝型個(gè)體占比較高，這一方案療效不夠高而未被推薦[2]。日本則將PPI+阿莫西林二聯(lián)療法作為三線方案推薦[16]。有學(xué)者提出，如能維持胃內(nèi)pH>6.0，阿莫西林qid給藥，則這一方案的根除率可>90%[1]。但常規(guī)劑量PPI難以維持胃內(nèi)pH>6.0，需超常規(guī)劑量用藥。我國臺(tái)灣地區(qū)開展了一項(xiàng)較大樣本的研究[17]，雷貝拉唑20 mg qid+阿莫西林750 mg qid，療程14 d，按意向治療分析(ITT分析)根除率初次治療為95.3%，補(bǔ)救治療為89.3%。

六、其他策略

1. 益生菌的應(yīng)用：抗Hp治療聯(lián)合益生菌有可能減輕抗菌藥物的胃腸道不良反應(yīng)，但是否可提高根除率，目前仍有爭(zhēng)議。部分益生菌可通過產(chǎn)生某些抗Hp物質(zhì)、抑制Hp定植、增強(qiáng)胃黏膜屏障功能及其免疫調(diào)節(jié)作用發(fā)揮抗Hp作用[18]。但《多倫多成人根除幽門螺桿菌感染共識(shí)》中明確提出，對(duì)Hp感染者，不推薦在根除治療中出于減輕不良反應(yīng)或出于提高根除率的目的而常規(guī)加用益生菌[8]。納入安慰劑對(duì)照研究的meta分析結(jié)果顯示，補(bǔ)充益生菌不能增加標(biāo)準(zhǔn)根除治療方案的Hp根除率[19]。Maastricht-5共識(shí)報(bào)告則提出，某些益生菌可能對(duì)Hp的根除產(chǎn)生有益影響。

2. 新型抑制酸分泌藥物的應(yīng)用：沃諾拉贊(vonoprazan)是一種鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑，可選擇性與鉀競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至胃H+-K+-ATP酶，此結(jié)合可逆，平均清除半衰期為7.7 h。沃諾拉贊抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)于目前應(yīng)用的所有PPI，每日使用40 mg，24 h胃內(nèi)pH>5.0的時(shí)間可維持在80%以上[20]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，以沃諾拉贊取代標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案中的PPI，在初次治療中療效顯著高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案(92.6%對(duì)75.9%)，在補(bǔ)救治療中也可獲得很高的根除率[21]。

(未完待續(xù))

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(2016-09-12收稿)

Strive to Improve the Eradication Rate ofHelicobacterpylori: Part Ⅱ

LIUWenzhong.

DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200001)

Helicobacterpylori; Eradication Rate; Multidrug Resistance-Associated Proteins; Resistance Rate;Drug Susceptibility Testing； Non-Bismuth Quadruple Therapy; Sequential Therapy; Concomitant Therapy;Hybrid Therapy; Bismuth; Bismuth Quadruple Therapy; Nomogram; Proton Pump Inhibitor;CYP2C19 Genotypic Polymorphism; Tailored Therapy； Rescue Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.09.001