乳腺癌新輔助化療患者病理完全緩解的影響因素及生存分析*

張恒偉 李軍濤 郭旭輝 呂民豪 秦麗 盧振鐸 李連方 崔樹德 劉真真

·臨床研究與應用·

乳腺癌新輔助化療患者病理完全緩解的影響因素及生存分析*

張恒偉 李軍濤 郭旭輝 呂民豪 秦麗 盧振鐸 李連方 崔樹德 劉真真

目的：探討乳腺癌新輔助化療患者病理完全緩解的影響因素及病理完全緩解對預后的影響。方法：選擇河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科2008年1月至2014年12月女性乳腺癌新輔助化療患者267例作為研究對象，收集患者的臨床和病理資料，隨訪患者的生存情況。結(jié)果：單因素分析顯示新輔助化療病理完全緩解患者的體質(zhì)量、哺乳時間、化療周期、腫瘤直徑和未病理完全緩解患者比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；病理完全緩解患者ER、PR、HER-2和分子分型與未病理完全緩解比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。多因素分析發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量和ER是乳腺癌患者新輔助化療病理完全緩解的獨立預測因素（P＜0.05）。生存分析病理完全緩解患者和未病理完全緩解患者的無病生存期和總生存期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：乳腺癌患者體質(zhì)量和ER是新輔助化療病理完全緩解的獨立預測因素，新輔助化療病理完全緩解對患者生存無顯著影響。

乳腺癌 新輔助化療 病理完全緩解 影響因素 預后

隨著乳腺癌治療理念和技術(shù)的發(fā)展，新輔助化療在臨床中被廣泛應用，使一些晚期乳腺癌患者獲得手術(shù)的機會［1-2］，近年來，新輔助化療不僅用于晚期乳腺癌患者的治療，在一些ⅡA期和ⅡB期患者中也有應用［3-4］。病理完全緩解是評價乳腺癌患者新輔助化療預后的重要指標，有研究發(fā)現(xiàn)病理完全緩解可以有更長的生存獲益［5］，但也有研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療的病理完全緩解的生存獲益和輔助化療無差異［6］。因此探討新輔助化療患者病理完全緩解對預后的影響以及新輔助化療病理完全緩解的影響因素具有重要意義。本研究對267乳腺癌新輔助化療患者病理完全緩解的影響因素進行研究，并探討病理完全緩解對預后的影響。

1 材料與方法

1.1臨床資料

1.1.1研究對象選擇河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科2008年1月至2014年12月女性乳腺癌接受新輔助化療患者267例進行觀察，所有患者均經(jīng)醫(yī)院理倫委員會同意，簽署知情同意書，其中28例因失訪、自動放棄等原因沒有如期完成化療者被剔除，對如期完成新輔助化療的239例患者進行研究。239例患者中位年齡（56.26±12.71）歲，110例絕經(jīng)，129例未絕經(jīng)，15例有乳腺癌家族史，224例無乳腺癌家族史，TNM分期Ⅰ期6例、Ⅱ期163例、Ⅲ期70例，HER-2（0）-（1+）179例，HER-2（2+）-（3+）60例，ER陽性168例，陰性71例，PR陽性133例，陰性106例，分子分型Luminal A型32例，Luminal B型136例，HER-2過表達型33例，三陰性乳腺癌28例。

1.1.2排除標準非初診乳腺癌患者，初診乳腺癌分期為Ⅳ期者，未在本院進行完整治療方案者，資料不完整者，原位癌，浸潤性特殊癌，患其他惡性腫瘤者，心肝腎等功能衰竭者等。

1.2方法

1.2.1化療方案本研究采用的化療方案有TE方案（多西他賽75 mg/m2、表柔比星75 mg/m2，第一天靜滴）、TEC方案（多西他賽75 mg/m2、表柔比星60 mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2，第一天靜滴）、EC方案（環(huán)磷酰胺600 mg/m2、表柔比星75 mg/m2，第一天靜滴）、CEF方案（表柔比星75 mg/m2、環(huán)磷酰胺600 mg/m2、5-FU 600 mg/m2，第一天靜滴）、TC方案（多西他賽75 mg/m2、環(huán)磷酰胺600 mg/m2，第一天靜滴）等。每種化療方案均21天為一個療程，共3個療程?；颊呋熐?0 min給予地塞米松、苯海拉明、異丙嗪、托烷司瓊等對抗化療引起的不良反應，每療程化療后檢測血常規(guī)，白細胞過低給予重組人粒細胞刺激因子升白細胞治療，新輔助化療患者定期復查B超觀察乳腺癌的變化情況。

1.2.2資料收集收集患者的年齡、體質(zhì)量、身高、哺乳情況、月經(jīng)情況、既往史和家族史等一般資料；B超等輔助檢查結(jié)果；手術(shù)方式、腫瘤大小、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等資料。

1.2.3病理完全緩解：指僅有原位癌殘留，或者原發(fā)病灶、淋巴結(jié)均未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶。PR、ER陽性細胞比例＜10%為陰性，陽性細胞比例≥10%為陽性；HER-2細胞膜無染色或者染色比例＜10%為（-）；染色比例≥10%，細胞膜微弱染色為（+），染色比例≥10%，細胞膜中度染色為（++）；染色比例≥10%，細胞膜完全中度染色為（+++），HER-2（-）和（+）為HER-2陰性，HER-2（++）和（+++）為HER-2陽性，HER-2（+++）為HER-2過表達。分子分型：Luminal A型的HER-2陰性，ER和PR陽性，Ki67＜14%；Luminal B型的HER-2陰性或者過表達，ER陽性，Ki67≥14%或者PR陰性或＜20%；HER-2過表達型中HER-2過表達，PR、ER陰性；三陰型性乳腺癌中HER-2、PR、ER均陰性。

1.2.4隨訪隨訪至2015年6月，采用門診隨訪或者電話隨訪。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行分析，均數(shù)之間比較采用t檢驗，率之間比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank法，多因素分析采用Logistic分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1臨床因素和新輔助化療病理完全緩解的關(guān)系

新輔助化療病理完全緩解患者的體質(zhì)量高于未病理完全緩解患者（P＜0.05），病理完全緩解患者的哺乳時間短于未病理完全緩解患者（P＜0.05），病理完全緩解患者的化療周期長于未病理完全緩解患者（P＜0.05），病理完全緩解腫瘤直徑≥3 cm者所占比例低于未病理完全緩解患者（P＜0.05）；病理完全緩解和未病理完全緩解患者的身高、臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及絕經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。表明乳腺癌患者的體質(zhì)量、哺乳時間、化療周期和腫瘤大小影響新輔助化療的病理完全緩解。

2.2病理指標和新輔助化療病理完全緩解的關(guān)系

病理完全緩解患者ER和PR陰性比例高于未病理完全緩解患者（P＜0.05），病理完全緩解患者HER-2陽性比例高于未病理完全緩解患者（P＜0.05），病理完全緩解患者和未病理完全緩解患者的分子分型比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），Ki-67比例和組織學分級比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。表明乳腺癌患者的ER、PR、HER-2和分子分型影響新輔助化療的病理完全緩解。

2.3新輔助化療病理完全緩解的Logistic回歸分析

乳腺癌患者的體質(zhì)量、哺乳時間、化療周期、腫瘤大小以及ER、PR、HER-2納入Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量和ER是乳腺癌患者新輔助化療病理完全緩解的獨立預測因素（P＜0.05）。

2.4新輔助化療病理完全緩解對生存的影響

239例乳腺癌新輔助化療患者隨訪中位時間為32個月，其中20例死亡，45例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或者局部復發(fā)，在36例達到病理完全緩解的患者中，無患者死亡，有6例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，203例未達到病理完全緩解的患者中，21例死亡，39例遠處轉(zhuǎn)移或者局部復發(fā)。生存分析發(fā)現(xiàn)病理完全緩解患者和未病理完全緩解患者的無病生存期和總生存期比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）。

表1　臨床因素和新輔助化療病理完全緩解的關(guān)系Table 1Relationship between clinical factors and complete pathological response of neoadjuvant chemotherapy

表2　病理指標和新輔助化療病理完全緩解的關(guān)系Table 2Relationship between pathological parameters and complete pathological response of neoadjuvant chemotherapy

表3　新輔助化療病理完全緩解對生存的影響Table 3Effect of neoadjuvant chemotherapy complete pathological response on survival

3 討論

乳腺癌新輔助化療是根據(jù)乳腺癌的生物學理論提出，開始于乳腺癌局部治療之前的輔助化學治療，在乳腺癌手術(shù)或局部行放射治療之前，以全身化療為第一步治療，然后再進行局部治療的乳腺癌的治療方法。新輔助化療最初主要用于晚期乳腺癌患者，使無法進行手術(shù)的晚期乳腺癌患者獲得局部放療或者根治性手術(shù)的機會［7-8］，新輔助化療可以降低乳腺癌的臨床分期、提高保乳率，減少或者消除轉(zhuǎn)移病灶，選擇比較敏感的化療方案，防止乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移等，提高乳腺癌患者的生存質(zhì)量，隨著對新輔助化療研究的深入，新輔助化療不只應用于晚期乳腺癌，在ⅡA期和ⅡB期乳腺癌患者中也有應用［9-10］。但新輔助化療后乳腺癌患者的免疫力降低，手術(shù)風險增加；對新輔助化療不敏感者進行新輔助化療可能會延誤患者的治療，因此新輔助化療在乳腺癌患者中的應用存在一些爭議［11］。

病理完全緩解是指原發(fā)病灶和淋巴結(jié)均未見腫瘤病灶或者僅有原位癌殘留。病理完全緩解是評價乳腺癌新輔助化療預后的重要指標，有研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療后達到病理完全緩解患者具有更長的生存獲益，然而新輔助化療后獲得病理完全緩解的只占少部分，有部分患者在新輔助化療過程中病情繼續(xù)進展，錯過早期手術(shù)機會，也有部分患者出現(xiàn)化療耐藥，同時也有研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療患者的生存獲益并沒有顯著延長［12-13］，因此研究新輔助化療病理完全緩解患者的生存獲益是否提高以及病理完全緩解的影響因素具有重要意義［14］。李志華等［15］研究發(fā)現(xiàn)超重乳腺癌患者新輔助化療的病理完全緩解比較差，超重乳腺癌患者的總生存率比較差；楊科等［16］研究發(fā)現(xiàn)ER、PR陰性的乳腺癌對新輔助化療比較敏感。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療病理完全緩解患者的體質(zhì)量、哺乳時間、化療周期、腫瘤直徑、ER、PR、HER-2和分子分型和未病理完全緩解患者比較差異均具有統(tǒng)計學意義；體質(zhì)量和ER是乳腺癌患者新輔助化療病理完全緩解的獨立預測因素；病理完全緩解患者和未病理完全緩解患者的無病生存期和總生存期比較差異無統(tǒng)計學意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ER和PR陰性、HER-2陽性患者新輔助化療后的病理完全緩解率比較高，體質(zhì)量和ER是乳腺癌患者新輔助化療病理完全緩解的獨立預測因素。本研究結(jié)果同時發(fā)現(xiàn)病理完全緩解患者的預后較未病理完全緩解者好，但兩者生存獲益無明顯差異。

［1］Thill M，Pisa G，Isbary G.Targets for Neoadjuvant Therapy-The Preferences of Patients with Early Breast Cancer［J］.Geburtshilfe Frauenheilkd，2016，76（5）:551-556.

［2］Mutlu H，Ery?lmaz MK，Musri FY，et al.Mean platelet volume as an independent predictive marker for pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced breast cancer［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2016，17（4）:2089-2092.

［3］Han YW，Wen SY，Liu W，et al.Clinical evaluation of neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer［J］.Chinese J Clin Oncol，2011，38（7）:415-418.［韓蕓蔚，溫紹艷，劉偉，等.乳腺癌新輔助化療的臨床評價方法解析［J］.中國腫瘤臨床，2011，38（7）:415-418.］

［4］Cao XS，Cong BB，Sun X，et al.A retrospective study of axillary and internal mammary sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy［J］.China Oncology，2015，（8）:608-613.［曹曉珊，叢斌斌，孫曉，等.乳腺癌新輔助化療后腋窩及內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢研究［J］.中國癌癥雜志，2015，（8）:608-613.

［5］Berruti A，Amoroso V，Gallo F，et al.Pathologic complete response as a potential surrogate for the clinical outcome in patients with breast cancer after neoadjuvant therapy:a meta-regression of 29 randomized prospective studies［J］.J Clin Oncol，2014，32（34）:3883-3891.

［6］Rastogi P，Anderson SJ，Bear HD，et al.Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27［J］.J Clin Oncol，2008，26（5）:778-785.

［7］Zdenkowski N，Butow P，Hutchings E，et al.A decision aid for women considering neoadjuvant systemic therapy for operable invasivebreast cancer:development and protocol of a phaseⅡevaluation study（ANZ1301 DOMINO）［J］.JMIR Res Protoc，2016，5（2）:e88.

［8］Jiang PL，Ni J，Gu F，et al.Change of chemosensitivity of routine chemotherapy drugs in breast cancer after neoadjuvant chemotherapy［J］.Chinese Journal of Experimental Surgery，2015，32（5）:959-961.［姜鵬玲，尼杰，谷峰，等.乳腺癌新輔助化療前后常用化療藥物敏感性的變化［J］.中華實驗外科雜志，2015，32（5）:959-961.］

［9］Bouzón A，Acea B，García A，et al.Risk factors for positive margins in conservative surgery for breast cancer after neoadjuvantchemotherapy［J］.Cir Esp，2016，94（7）:379-384.

［10］Wang J，Sang D，Xu B，et al.Value of breast cancer molecular subtypes and Ki-67 expression for the prediction of efficacy and prognosis of neoadjuvant chemotherapy in a chinese population［J］. Medicine（Baltimore），2016，95（18）:e3518.

［11］Liu ZY，Li BJ.Efficacy of neoadjuvant chemotherapy on breast cancer and dynamic changes of circulating tumor cells［J］.Chin J Clin Oncol，2013，（23）:1431-1435.［劉志勇，李寶江.乳腺癌新輔助化療中循環(huán)腫瘤細胞的動態(tài)變化及療效觀察［J］.中國腫瘤臨床，2013，（23）:1431-1435.］

［12］Shintia C，Endang H，Diani K.Assessment of pathological response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer using the Miller-Payne system and TUNEL［J］.Malays J Pathol，2016，38（1）:25-32.

［13］Kuerer HM，Yang WT，Krishnamurthy S.Comment on Diagnosis of pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy inbreast cancer by minimal invasive biopsy techniques［J］.Br J Cancer，2016，114（10）:e3.

［14］Wamer ET，Ballman KV，Strand C，et al.Impact of race，ethnicity，and BMI on achievement of pathologic complete response followingneoadjuvant chemotherapy for breast cancer:a pooled analy-sis of four prospective Alliance clinical trials（A151426）［J］.Breast Cancer Res Treat，2016，159（1）:109-118.

［15］Li ZH，Luo YH，Wu XB，et al.Relationship between body mass index and eEfficacy of neoadjuvant chemotherapy on progression breast cancer to［J］.Guang Dong Medical Journal，2012，33（6）:780-783.［李志華，羅永輝，吳曉波，等.體質(zhì)指數(shù)與進展期乳腺癌新輔助化療療效的關(guān)系［J］.廣東醫(yī)學，2012，33（6）:780-783.］

［16］Yang，K，Cui SD，Li LF，et al.Relationship between expression of ER，PR，Ps2，Her-2 and neoadjuvant chemotherapy effect in breast cancer［J］.SHANDONG MEDICAL JOURNAL，2011，51（6）:18-19.［楊科，崔樹德，李連方，等.乳腺癌組織中ER、PR、Ps2、C-erbB-2表達與新輔助化療療效的關(guān)系［J］.山東醫(yī)藥，2011，51（6）:18-19.］

（2016-07-11收稿）

（2016-08-18修回）

張恒偉專業(yè)方向為乳腺腫瘤的臨床治療。

E-mail：mrzhanghw54@126.com

Factors affecting complete pathological remission in neoadjuvant chemotherapy patients with breast cancer and survival analysis

Hengwei ZHANG，Juntao LI，Xuhui GUO，Minhao LV，Li QIN，Zhenduo LU，Lianfang LI，Shude CUI
Correspondence to:Hengwei ZHANG；E-mail:mrzhanghw54@126.com

Department of Breast Tumor，Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University，Cancer Hospital of Henan Province，Zhengzhou 450003，China

This work was supported by the Henan Province Science and Technology Research Project in 2013（No.132102310405）

Objective:To investigate the factors affecting complete pathological remission in neoadjuvant chemotherapy patients with breast cancer and the influence of complete pathological remission on prognosis.Methods:A total of 267 cases of neoadjuvant chemotherapy patients with breast cancer were selected for this study from January 2008 to December 2014 in our hospital.The clinical and pathological data of the patients were collected.Moreover，the survival of the patients was followed up.Results:Univariate analysis showed that differences in weight，feeding time，cycles of chemotherapy，and tumor size between complete pathological remission and incomplete pathological remission patients subjected to neoadjuvant chemotherapy were statistically significant（P＜0.05）.The differences in ER，PR，HER 2，and molecular typing between complete pathological remission and incomplete pathological remission patients subjected to neoadjuvant chemotherapy were statistically significant（P＜0.05）.Multivariate analysis showed that the weight and ER were independent predictors of complete pathological remission in patients with breast cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy（P＜0.05）.Survival analysis showed that differences in the disease-free survival and overall survival between complete pathological remission and incomplete pathological remission patients undergoing neoadjuvant chemotherapy were statistically insignificant（P＞0.05）.Conclusion:The weight and ER of breast cancer patients in neoadjuvant chemotherapy were independent predictors of complete pathological remission.The complete pathological remission due to neoadjuvant chemotherapy had an insignificant effect on survival.

breast cancer，neoadjuvant chemotherapy，complete pathological response，factor，prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.18.814

鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科（鄭州市450003）

*本文課題受河南省2013年科技攻關(guān)計劃項目基金（編號：132102310405）資助

劉真真liuzhenzhen73@163.com