遺傳性長(zhǎng)QT綜合征

籍振國(guó)　馬國(guó)平

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遺傳性長(zhǎng)QT綜合征

籍振國(guó)馬國(guó)平

本文主要討論了常見(jiàn)的遺傳性長(zhǎng)QT綜合征(long-QT syndrome，LQTS)的不同表現(xiàn)、臨床診斷及處理。過(guò)去的二十年，在遺傳性心律失常診治方面發(fā)生了巨大的變化。本文簡(jiǎn)述了LQTS的危險(xiǎn)分層、可疑患者的篩選及對(duì)年輕運(yùn)動(dòng)員LQTS患者的建議。如有過(guò)暈厥、抽搐，尤其是在一級(jí)親屬中有無(wú)法解釋的猝死，應(yīng)進(jìn)行有關(guān)LQTS的檢查及診斷。對(duì)遺傳性L(fǎng)QTS的治療措施應(yīng)包括生活方式的改變、合理的藥物治療及非藥物治療。

遺傳性；長(zhǎng)QT綜合征；遺傳學(xué)；尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速

在世界范圍內(nèi)，心血管疾病引起的死亡人數(shù)達(dá)到17 00萬(wàn)，其中25%死于心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)[1]。我國(guó)每年至少有54.4萬(wàn)SCD患者，而其中能夠得到有效救治者很少[2]。在眾多的猝死病因中，大部分的患者是繼發(fā)于惡性心律失常，而相當(dāng)一部分的惡性快速性心律失常與QT間期延長(zhǎng)，即長(zhǎng)QT綜合征(long-QT syndrome，LQTS)有關(guān)，約占心臟性猝死的15%～35%[3]。大部分原發(fā)性的LQTS與遺傳因素有關(guān)，本文將重點(diǎn)論述。

1　LQTS的遺傳學(xué)及目前認(rèn)識(shí)

LQTS是以心電圖上QT間期的延長(zhǎng)為特征的綜合征，可導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(torsade de points，TdP)，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)槲＜吧膰?yán)重室性心律失常。傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，遺傳性L(fǎng)QTS是一種常染色體顯性遺傳(Romano-Ward綜合征)和常染色體隱性遺傳(Jervell and Lange-Nielsen綜合征)，可伴有先天性耳聾，偶有與遺傳無(wú)關(guān)的零星發(fā)病。不同于繼發(fā)性的LQTS，遺傳性的LQTS表現(xiàn)為多種基因突變，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜離子通道功能異常。目前已經(jīng)證明，有16個(gè)基因與LQTS有關(guān)。75%與遺傳有關(guān)的LQTS是KCNQ1、KCNH2與SCN5A的基因突變，5%的病例與其他基因有關(guān)，而仍有20%的病例還不清楚是何種基因或原因[4-5]造成的。與LQTS有關(guān)的離子通道主要是鉀通道及鈉通道。這些通道的功能異常可引起動(dòng)作電位2期延長(zhǎng)，在心電圖上表現(xiàn)為QT間期的延長(zhǎng)，并可出現(xiàn)早期的后除極電位，導(dǎo)致TdP的發(fā)生。在部分離子通道異常的LQTS還有一定的復(fù)合型表現(xiàn)，如胰腺功能不全、胃部增生及缺鐵性貧血[6]。有些LQTS患者在發(fā)生QT間期延長(zhǎng)前有誘因可查，如運(yùn)動(dòng)、精神緊張或游泳可導(dǎo)致LQT1發(fā)作，突然出現(xiàn)的巨大噪音可導(dǎo)致LQT2發(fā)作，困倦時(shí)可出現(xiàn)LQT3發(fā)作。由于基因突變的不同，可以出現(xiàn)LQTS的多種類(lèi)型，在心電圖上的表現(xiàn)也隨之變化。但不是所有時(shí)間的心電圖都有QT間期延長(zhǎng)的表現(xiàn)。其他與LQTS有關(guān)的心電圖變化是與年齡相關(guān)的心動(dòng)過(guò)緩、T波電交替、雙相T波和異常U波[7]。T波可隨著姿勢(shì)、活動(dòng)狀態(tài)、興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)藥物的應(yīng)用而變化。

2　遺傳性L(fǎng)QTS的診斷

遺傳性L(fǎng)QTS的診斷可參考表1中的積分標(biāo)準(zhǔn)。

不同的心電圖T波形態(tài)結(jié)合QT間期延長(zhǎng)，對(duì)LQTS的臨床分型有一定的幫助。LQTS中常見(jiàn)的T波形態(tài)見(jiàn)圖1[8]。

如上所述，不同的LQTS臨床及心電圖表現(xiàn)可能不同(表2)。

表1　LQTS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷LQTS可能性大小，1分：可能性較?。?.5～3分：中等可能；3.5分：高度可能

3　危險(xiǎn)性評(píng)估

根據(jù)以上各種資料，一旦確診LQTS，就應(yīng)對(duì)其危險(xiǎn)性進(jìn)行評(píng)估。

3.1校正QT間期(QTc間期)時(shí)間

在一系列靜息心電圖上，隨著QTc間期的延長(zhǎng)，LQTS的危險(xiǎn)性增大，尤其是QTc間期>500 ms時(shí)。QTc間期<470 ms時(shí)僅有2%的心臟性猝死危險(xiǎn)性，而>550 ms時(shí)危險(xiǎn)性可達(dá)19%[9]。

3.2心律失常暈厥或心臟停搏病史

如發(fā)生過(guò)心臟惡性事件，尤其是近兩年發(fā)生過(guò)，LQTS的危險(xiǎn)性增加。

3.3年齡、性別及基因型

年齡、性別及基因型危險(xiǎn)因素可混合存在，如一個(gè)LQT1的男孩與一個(gè)LQT2的成年女性都處于一個(gè)較高的危險(xiǎn)分層。一個(gè)6歲的男孩到12歲時(shí)發(fā)生暈厥的危險(xiǎn)性是15%，而無(wú)癥狀的6歲女孩的危險(xiǎn)性?xún)H有6%[10]。

3.4LQTS具體危險(xiǎn)性分層

(1) 極高危：心肺復(fù)蘇后、自發(fā)性TdP。

(2) 高危：QTc間期>500 ms，有暈厥史。

(3) 低危：QTc間期<500 ms且無(wú)暈厥史。

圖1　LQTS時(shí)可能出現(xiàn)的T波形態(tài)

LQT1LQT2LQT3T波形態(tài)基底寬電壓低、雙峰出現(xiàn)較晚、幅度大運(yùn)動(dòng)觸發(fā)(%)621313激動(dòng)觸發(fā)(%)264319靜息或睡眠發(fā)作(%)32939β阻滯劑減少心臟性猝死(%)7550未確定易患人群5～15歲男孩成年女性成年男性及嬰兒幼年猝死時(shí)LQTS有關(guān)基因陽(yáng)性率(%)101068

4　遺傳性L(fǎng)QTS的治療

4.1避免觸發(fā)因素

所有LQTS的基因攜帶者必須避免應(yīng)用延長(zhǎng)QT間期、促使TdP發(fā)生、引起低血鉀或低血鎂的藥物。因?yàn)榈脱浖坝行﹥?nèi)科治療可繼發(fā)性地引起LQTS。引起低血鉀的中草藥及飲食也應(yīng)注意。

4.2生活方式改變

所有表現(xiàn)為L(zhǎng)QTS的患者(不包括LQTS的基因攜帶者)應(yīng)限定其運(yùn)動(dòng)方式。對(duì)于活動(dòng)導(dǎo)致過(guò)暈厥發(fā)生的LQT1型患者，游泳和潛水應(yīng)予以禁止。LQT2及LQT3者不應(yīng)從事專(zhuān)業(yè)運(yùn)動(dòng)員的職業(yè)。LQT2及強(qiáng)聲刺激導(dǎo)致事件發(fā)生者，在夜間應(yīng)將鬧鐘或手機(jī)的音量調(diào)低。

4.3β受體阻滯劑

對(duì)于有癥狀的或QTc間期>470 ms的患者，β受體阻滯劑應(yīng)作為治療的首選，尤其對(duì)于青春期前的男性(包括嬰兒)。對(duì)于QTc間期正常者，建議個(gè)體化治療。應(yīng)用該類(lèi)藥物，可使心臟性猝死高?；颊叩目傮w危險(xiǎn)性下降67%(LQT1)及71%(LQT2)；如能保證長(zhǎng)期按醫(yī)囑服藥則效果更好[11]。對(duì)于LQT3，該類(lèi)藥物的療效不十分確切。盡可能應(yīng)用長(zhǎng)效β受體阻滯劑，以增加患者的用藥依從性。普洛奈爾的療效最差。β受體阻滯劑應(yīng)從小量遞增至最大耐受劑量，以發(fā)揮其最大效用。一旦應(yīng)用β受體阻滯劑，不可立即停用。因?yàn)棣率荏w在用藥期間劑量上調(diào)或突然停用均可能使患者處于高危狀態(tài)。

4.4非藥物治療

本專(zhuān)題中《遺傳性長(zhǎng)QT綜合征的藥物及器械治療》一文對(duì)此專(zhuān)門(mén)進(jìn)行了介紹。

5　無(wú)癥狀攜帶者

一旦確定患者有家族性基因突變，就應(yīng)對(duì)其家族成員進(jìn)行基因檢測(cè)，以發(fā)現(xiàn)受影響的及未受影響的成員。對(duì)于基因突變陰性的家族成員，LQTS的危險(xiǎn)性較低，不需要特殊處理，也可不再隨訪(fǎng)，僅保留資料即可。對(duì)于有基因突變但無(wú)癥狀的成員，應(yīng)采取降低危險(xiǎn)性的措施。無(wú)論其目前的QTc間期如何，所有引起QT間期延長(zhǎng)的藥物都應(yīng)禁用。對(duì)于QT間期>500 ms者，特別是有暈厥史的年輕男性及成年女性應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。應(yīng)用β受體阻滯劑必不可少，同時(shí)慎重參加某些體育運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目(如游泳)。β受體阻滯劑對(duì)于QT間期正常但無(wú)癥狀的基因檢測(cè)陽(yáng)性者的作用尚有爭(zhēng)議。

6　有LQTS的運(yùn)動(dòng)員

運(yùn)動(dòng)可以觸發(fā)LQTS患者發(fā)生心臟事件，尤其是LQT1者。國(guó)外對(duì)患LQTS的競(jìng)技運(yùn)動(dòng)員有如下要求[12]：① 無(wú)論其QTc間期或基礎(chǔ)基因型是哪一種，只要有過(guò)院外心臟停搏或LQTS相關(guān)的暈厥發(fā)作，所有競(jìng)技類(lèi)運(yùn)動(dòng)員只能參與ⅠA類(lèi)運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目(保齡球、板球、高爾夫球及射擊)。② 無(wú)癥狀的QT間期延長(zhǎng)者也限于ⅠA類(lèi)運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目。但如證實(shí)其為L(zhǎng)QT3時(shí)可解除這一限制。③ 基因型陽(yáng)性/表型隱性的LQTS患者可參加競(jìng)技性運(yùn)動(dòng)，但LQT1伴基因型陽(yáng)性/表型隱性時(shí)不能參加競(jìng)技性游泳。④ LQTS患者安裝植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器/起搏器者不能參加有肢體碰撞的運(yùn)動(dòng)，以免外傷造成起搏系統(tǒng)的損壞。有植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器安裝者應(yīng)當(dāng)限制在ⅠA類(lèi)運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目。

總之，遺傳性L(fǎng)QTS是一種與遺傳有關(guān)的電生理異常，通過(guò)引起TdP而蛻變?yōu)樾氖翌潉?dòng)，最終引起心臟性暈厥及猝死。臨床診斷應(yīng)結(jié)合可疑的病史、家族史及12導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行診斷，必要時(shí)結(jié)合激發(fā)試驗(yàn)，以提高診斷正確率、識(shí)別高危患者、改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量。

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Congenital long-QT syndrome

JiZhen-guo,MaGuo-ping

(Department of Cardiology, the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang Hebei 050031, China)

This paper mainly discusses the different manifestations, clinical diagnosis and treatment of commonly seen congenital long-QT syndrome. The past two decades has witnessed dramatic changes of its treatment. This paper gives a brief introduction to its risk stratification and screening of suspected patients, and also provides suggestions for young athletes with LQTS. For the cases with a medical history of syncope or convulsion, especially with a family history of inexplicable sudden death among first-degree relatives, LQTS-related examination and diagnosis should be recommended. The treatment for congenital LQTS includes changes of life style, and rational drug and non-drug therapies.

heredity; long-QT syndrome; genetics; torsades de pointes

050031 河北 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科

籍振國(guó)，主任醫(yī)師，主要從事冠心病及心律失常的基礎(chǔ)及臨床研究，E-mail：jzg6301@163.com

專(zhuān)題主持/籍振國(guó)

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.05.001

2016-08-16)(本文編輯：李政萍)

R541.71

A

2095-9354(2016)05-0305-04

【編者按】長(zhǎng)QT綜合征(LQTS)是以體表心電圖上QT間期延長(zhǎng)為特征的一組心肌復(fù)極異常綜合征。臨床上患者可以因?yàn)長(zhǎng)QTS而發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速并蛻變成心室顫動(dòng)而出現(xiàn)暈厥及心源性猝死。臨床上將LQTS分為遺傳性與繼發(fā)性?xún)深?lèi)。遺傳性L(fǎng)QTS是發(fā)生于兒童及青少年的遺傳性疾病，患者心臟結(jié)構(gòu)正常，未治療者有較高的猝死發(fā)生率，也是這一人群心源性猝死的常見(jiàn)原因。而繼發(fā)性L(fǎng)QTS很多是由醫(yī)源性原因引起的，如某些藥物。隨著過(guò)去二十年心臟電生理理論及技術(shù)的快速發(fā)展，人們對(duì)LQTS有了更深的認(rèn)識(shí)。為使臨床醫(yī)生加強(qiáng)對(duì)LQTS的重視、提高心源性猝死高危人群的早期識(shí)別能力并改善預(yù)后，我們邀請(qǐng)河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科籍振國(guó)主任組織了這期長(zhǎng)QT綜合征專(zhuān)題，為讀者帶來(lái)《遺傳性長(zhǎng)QT綜合征》《遺傳性長(zhǎng)QT綜合征的藥物及器械治療》《繼發(fā)性長(zhǎng)QT綜合征與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速》三篇文章。