頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合纖維支氣管鏡治療老年多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的研究

謝志杰　張麗娟　宋國斌

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頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合纖維支氣管鏡治療老年多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的研究

謝志杰張麗娟宋國斌

目的觀察頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合床旁纖維支氣管鏡吸痰及肺泡灌洗治療對老年多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的療效。方法收治的52例多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎患者隨機分為試驗組和對照組，每組26例。試驗組給予頭孢哌酮/舒巴坦抗感染聯(lián)合床旁纖維支氣管鏡吸痰及肺泡灌洗治療，對照組僅給予頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療，2組療程均為14 d。結(jié)果試驗組治療總有效率為76.9%高于對照組的50.0%(P<0.05)；試驗組細(xì)菌清除率為61.5%高于對照組30.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論床旁纖維支氣管鏡治療可提高頭孢哌酮/舒巴坦對老年多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的臨床療效。

頭孢哌酮/舒巴坦；纖維支氣管鏡；多重耐藥；鮑曼不動桿菌；肺炎

近年來，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對其耐藥性日益嚴(yán)重。耐藥細(xì)菌，尤其是革蘭陰性桿菌的分離率及耐藥率不斷上升。老年患者由于各臟器功能衰退和機體免疫功能降低等原因，是耐藥革蘭陰性桿菌肺炎的高發(fā)人群。鮑曼不動桿菌屬是一種糖不發(fā)酵、革蘭陰性桿菌，近年來多重耐藥(MDR-AB)、廣泛耐藥(XDR-AB)、甚至全耐藥(PDR-AB)呈世界性流行[1]，同時也是我國醫(yī)院獲得性感染最為重要的病原菌之一。多重耐藥鮑曼不動桿菌(multidrug-resistant acinetobacter baumannii，MDR-AB)是指對包括：抗假單胞菌頭孢菌素、舒巴坦或含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)合制劑(包括頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦)、抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素、氨基糖苷類抗生素、氟喹諾酮類抗菌藥物上述五類抗菌藥物中三類及以上抗菌藥物耐藥的菌株[2]。根據(jù)2014年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)臨床所收集的鮑曼不動桿菌菌株，對包括碳青霉烯類在內(nèi)常用抗生素的耐藥率高達(dá)50%以上，僅對少數(shù)抗菌藥物(多黏菌素、替加環(huán)素和含舒巴坦的復(fù)合制劑)有較高的敏感性[3]。研究顯示，舒巴坦對鮑曼不動桿菌具有天然的抗菌活性，美國霍普金斯大學(xué)抗生素用藥指南規(guī)定，對于MDR-AB感染，舒巴坦的治療劑量相當(dāng)于6 g/d，而我國藥典規(guī)定舒巴坦每日給藥劑量最高不超過4 g，遠(yuǎn)低于國際推薦劑量，這就給臨床治療MDR-AB帶來了諸多問題。纖維支氣管鏡臨床應(yīng)用方便、安全，反復(fù)吸痰及肺泡灌洗可稀釋痰液，解除氣道阻塞，有利于感染的控制及黏膜水腫的消退。我科在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合支氣管鏡吸痰及肺泡灌洗治療MDR-AB所致老年肺炎，效果報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1月至2016年1月在我院住院治療的MDR-AB肺部感染患者，均為醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)，年齡≥65歲，性別不限。但排除惡性腫瘤、粒細(xì)胞減少或缺乏、正在接受大劑量激素沖擊治療或應(yīng)用免疫抑制劑、嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙。治療初期患者允許使用其他類抗菌藥物。該試驗通過我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書。共有52例患者納入本研究，其中老年病科28例，重癥監(jiān)護病房(ICU)20例，神經(jīng)外科4例。52例患者40例在試驗前有氣管插管呼吸機輔助呼吸的治療經(jīng)歷?；颊唠S機分為頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合纖維支氣管鏡治療組(試驗組，26例)和頭孢哌酮/舒巴坦治療組(對照組，26例)。其中試驗組：男18例，女8例；平均年齡(77.4±7.3)歲；治療前臨床肺部感染評分(clinical pneumonia infection score，CPIS)為(7.50±1.27)分。對照組：男17例，女9例；平均年齡(76.5±7.1)歲；治療前CPIS評分為(7.85±1.29)分。2組患者在性別比、年齡、CPIS方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷參照2005年由美國胸科協(xié)會(ATS)和美國感染性疾病協(xié)會(IDSA)聯(lián)合發(fā)布的關(guān)于HAP的診治指南[4]，患者均為入院48 h后在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的肺炎。符合醫(yī)院HAP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：即肺部出現(xiàn)新的或進展性浸潤陰影，并且至少符合以下3項臨床表現(xiàn)中的2項(患者體溫>38℃，氣道出現(xiàn)膿性分泌物，血白細(xì)胞計數(shù)升高或者降低)。

1.3微生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本來自清潔口腔后患者深部咳痰取得或采用無菌吸痰管吸取患者氣道內(nèi)分泌物或纖維支氣管鏡吸引的下呼吸道分泌物標(biāo)本。連續(xù)3 d培養(yǎng)均檢出鮑曼不動桿菌(≥+++)，且藥敏結(jié)果為多重耐藥，但均對頭孢哌酮/舒巴坦敏感。并且均符合患者正在接受或者曾接受抗菌藥物治療，病情雖然一度好轉(zhuǎn)，目前又再次加重，而病情加重時間上與MDR-AB的出現(xiàn)相符合。

1.4治療方法

1.4.1試驗組:給予注射用頭孢哌酮/舒巴坦(輝瑞制藥有限公司，1.5 g/瓶，頭孢哌酮∶舒巴坦=2∶1)3.0 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，每6小時1次，治療時間2周。聯(lián)合床旁纖維支氣管鏡輔助治療，術(shù)前禁食水4 h，持續(xù)吸氧，連接床旁多導(dǎo)聯(lián)心電、呼吸、血壓及氧飽和度監(jiān)測，2%利多卡因5 ml常規(guī)局部麻醉后，插入纖維支氣管鏡(FB-16BS型，日本PENTAX 公司)。直視下吸出氣管、支氣管及所屬各葉段支氣管分泌物，結(jié)合患者的胸部影像學(xué)檢查情況，進入患側(cè)支氣管及主要病變部位，經(jīng)活檢孔注入37℃滅菌0.9%氯化鈉溶液，每次注入20 ml，并立即行負(fù)壓吸引，可反復(fù)灌洗，直到看清葉段支氣管開口為止，但所用0.9%氯化鈉溶液總量≤60 ml，每周治療2次，連續(xù)2周。

1.4.2對照組：給予注射用頭孢哌酮/舒巴坦(輝瑞制藥有限公司，1.5 g/瓶，頭孢哌酮∶舒巴坦=2∶1)3.0 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，每6小時1次。治療時間2周。2組均予吸氧、祛痰、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等常規(guī)治療，必要時機械通氣治療。

1.5觀察指標(biāo)包括臨床癥狀、體征，治療前及治療14 d后的血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原等，氣道分泌物細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗，肺部影像學(xué)檢查以及治療過程中有無藥物、氣管鏡操作的不良反應(yīng)。

1.6療效判定[5]痊愈：臨床癥狀、體征、實驗室檢查及病原微生物檢查4項均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項指標(biāo)中有1項未恢復(fù)正常；進步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯，上述4項指標(biāo)中1項以上未恢復(fù)正常；無效：用藥72 h病情無改善或有所加重。有效=痊愈+顯效。

1.7細(xì)菌學(xué)療效按病原菌清除、未清除、替換進行判定。清除：治療結(jié)束后未分離到致病菌；未清除：治療結(jié)束后致病菌仍存在；替換：治療結(jié)束后，原有致病菌被清除，但又分離到另一種新的病原菌，且患者無感染征象，不必給予抗菌治療。細(xì)菌清除率=清除例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2　結(jié)果

2.12組療效比較試驗組治療總有效率為76.9%明顯高于對照組的50.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.064，P<0.05)。見表1。

表1　2組療效比較　n=26，例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.22組細(xì)菌學(xué)療效比較試驗組細(xì)菌清除率為61.5%高于對照組的30.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.952，P<0.05)。見表2。

表2　2組MDR-AB清除率比較　n=26，例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3纖維支氣管鏡治療并發(fā)癥的情況在纖支鏡吸痰及肺泡灌洗的過程中，所有患者均有不同程度的嗆咳，其中發(fā)生指氧飽和度一過性下降12例，竇性心動過速16例，暫停氣管鏡操作、并且加大吸氧濃度后均可繼續(xù)完成操作。所有患者均未發(fā)生危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。

3　討論

老年人由于多器官、多系統(tǒng)退行性變和生理功能減退，引起身體抵抗力下降，易合并感染，尤其醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)生率高，一旦感染，又容易導(dǎo)致各種并發(fā)癥，病死率也隨之增高。老年肺炎的防治在國內(nèi)以及全世界日益受到關(guān)注。老年患者下呼吸道感染同時具有病情進展迅速、臨床治療困難、容易并發(fā)多器官功能衰竭等特點，下呼吸道感染發(fā)生后大量黏稠分泌物墜積和阻塞氣道，容易引起細(xì)支氣管梗阻甚至肺不張，進而影響肺部有效氣體交換，加重通氣血流比值失調(diào)，造成體內(nèi)低氧血癥及二氧化碳潴留，最終并發(fā)呼吸衰竭[6]。因此老年下呼吸道感染必須給予綜合治療，在積極有效抗感染治療的同時，還要盡早將呼吸道內(nèi)的分泌物清除，確保呼吸道良好的通氣性能[7]，纖維支氣管鏡可直視下清除氣道內(nèi)分泌物，迅速解除氣道阻塞，改善通氣及換氣功能，有利于肺組織感染的控制。

目前，纖維支氣管鏡已廣泛應(yīng)用于臨床，纖維支氣管鏡不單可以被用來診斷多種肺部疾病，同時也可以用于治療肺不張、肺部感染性疾病、良惡性氣道狹窄等疾病。對于肺部感染性疾病來說，經(jīng)纖維支氣管鏡吸痰及肺泡灌洗可迅速清除呼吸道分泌物，解除氣道梗阻。纖維支氣管鏡下操作可以在直視下進行吸痰處理，避免了普通吸痰管不能進入氣道深部，清除痰液效率低下，且容易損傷氣道黏膜的弊端[8]。此外，經(jīng)纖維支氣管鏡吸取的氣道分泌物或肺泡灌洗液受口咽部寄植菌污染影響幾率小，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率高，為抗生素的合理選擇提供了更為準(zhǔn)確的依據(jù)[9]。老年患者大多行動受限，床旁纖維氣管鏡的開展，能夠有效的降低患者轉(zhuǎn)運途中及操作過程中的風(fēng)險，但在操作中仍須密切觀察患者心電及氧飽和度變化，應(yīng)保證指氧飽和度≥90%，避免嚴(yán)重低氧血癥導(dǎo)致的嚴(yán)重心肌及腦等缺氧引起的并發(fā)癥[10]。本研究中，盡管試驗組中部分患者在纖支鏡操作中出現(xiàn)一過性低氧血癥、竇性心動過速、血壓升高等情況，但經(jīng)過暫停操作、加大給氧濃度后等處理后，均可繼續(xù)完成操作。且無1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。這表明，即使是對于老年患者，纖維支氣管鏡治療也是安全的，與相關(guān)文獻(xiàn)[11,12]報道一致。

近年來，鮑曼不動桿菌對臨床常用抗菌藥物的耐藥率逐年升高。其感染常見于危重癥患者，且患者病死率高。鮑曼不動桿菌院內(nèi)感染最常見的感染部位是肺部，是醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、尤其是呼吸機相關(guān)肺炎(VAP)重要的致病菌。2014年CHINET監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率為37.7%、阿米卡星47.4%、米諾環(huán)素為49.7%，其他各類藥物的耐藥率均在50%以上，碳青霉烯類藥物甚至高達(dá)60%以上[3]。鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥機制主要包括：藥物作用靶位改變、產(chǎn)生各種β內(nèi)酰胺酶、尤其是產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類藥物修飾酶、主動外排泵系統(tǒng)、核糖體保護、外膜孔蛋白缺失以及整合子介導(dǎo)的耐藥基因積累等[13]。對于MDR-AB感染，推薦根據(jù)藥物敏感試驗選用頭孢哌酮/舒巴坦等含舒巴坦制劑抗生素，并可聯(lián)合其他類敏感藥物[14]。目前國內(nèi)較多采用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案如頭孢哌酮/舒巴坦+米諾環(huán)素，或者頭孢哌酮/舒巴坦+替加環(huán)素，臨床有治療成功的病例報道，但均缺乏大規(guī)模臨床研究。考慮到米諾環(huán)素在國內(nèi)尚無靜脈注射制劑，故僅適用于胃腸功能大致正?；颊?，而鮑曼不動桿菌肺炎患者大多年齡偏大，合并基礎(chǔ)疾病，且病情較重，胃腸功能差，口服或鼻飼米諾環(huán)素藥物吸收率低下，藥物在體內(nèi)難以達(dá)到有效血藥濃度。而替加環(huán)素目前在我國只批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性腹腔感染，而國內(nèi)主要使用替加環(huán)素治療MDR-AB所致的醫(yī)院獲得性肺炎，屬超處方使用，而且該藥物價格昂貴，尚未進入醫(yī)保目錄，在使用之前須與患者家屬進行充分溝通，存在潛在的醫(yī)療風(fēng)險。以上兩種治療方案可能并不適合于國內(nèi)廣大基層醫(yī)療單位。本研究通過前瞻性臨床隨機對照研究證實了頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合床旁纖維支氣管鏡治療老年多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的有效性和安全性，為臨床治療MDR-AB引起的醫(yī)院獲得性肺炎提供了參考。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.023

項目來源：河北省科技計劃自籌經(jīng)費項目(編號：152777168)

050011河北省石家莊市第一醫(yī)院老年病四科

張麗娟，050011河北省石家莊市第一醫(yī)院老年病四科；E-mail：zxyyzlj@163.com

R 563.1

A

1002-7386(2016)21-3281-03

2016-04-19)