黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對含伊立替康方案化療后腹瀉的預防效果

劉冬艷　殷培培　白志超　王晶　文穎　劉瑾

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黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對含伊立替康方案化療后腹瀉的預防效果

劉冬艷殷培培白志超王晶文穎劉瑾

目的探討黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對含伊立替康方案化療后腹瀉的預防效果。方法選取2014年3月至2015年6月收治的住院治療的100例接受含伊立替康方案化療患者。100例患者隨機分為蒙脫石散組和中西醫(yī)聯(lián)合組，每組50例。蒙脫石散組給予蒙脫石散，中西醫(yī)聯(lián)合組給予黃芩湯+蒙脫石散，觀察化療相關性腹瀉發(fā)生率和分級；化療相關性腹瀉發(fā)生的時間、持續(xù)的時間；患者化療其他并發(fā)癥的發(fā)生率的差異。結(jié)果中西醫(yī)聯(lián)合組相比于蒙脫石散組化療相關性腹瀉發(fā)生率更低，分級程度更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；中西醫(yī)聯(lián)合組相比于蒙脫石散組化療相關性腹瀉發(fā)生的時間、持續(xù)的時間更短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組化療其他并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對含伊立替康方案化療后腹瀉的預防效果確切，可有效預防化療相關性腹瀉發(fā)生，減輕腹瀉程度，延遲腹瀉發(fā)生時間，縮短腹瀉持續(xù)時間，值得推廣應用。

黃芩方;蒙脫石散;伊立替康;化療后腹瀉;治療結(jié)果

伊立替康是一種特異性周期藥物，根據(jù)分類，屬于細胞毒類抗癌藥物中喜樹堿類，也是一種強效DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，作用于腹瀉S期，具有顯著的療效，同時對其他周期細胞也有抑制作用。DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑在臨床上的作用是促使DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ喪失活性，導致DNA單鏈斷裂，從而將DNA的復制過程阻斷，抑制其增殖。伊立替康目前多用于經(jīng)標準化療方案治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移復發(fā)和病情惡化的結(jié)腸直腸癌患者治療中，而在胃癌、卵巢癌等癌癥治療中也有一定效果，但其也存在較大的缺陷，可產(chǎn)生遲發(fā)性腹瀉，對藥物治療效果產(chǎn)生不良影響，不利于化療方案的開展，也對患者生命安全造成新的威脅[1]。因而，為了確保伊立替康化療方案的順利進行，保證化療效果，需加強對遲發(fā)性腹瀉的預防。本研究對黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對含伊立替康方案化療后腹瀉的預防效果進行分析，療效報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取中國人民解放軍第252醫(yī)院2014年3月至2015年6月收治的住院治療的100例接受含伊立替康方案化療患者。100例患者隨機分為蒙脫石散組和中西醫(yī)聯(lián)合組，每組50例。中西醫(yī)聯(lián)合組：男29例，女21例；年齡37～78歲，平均年齡(59.26±6.21)歲。體重42～82 kg，平均(63.13±10.26)kg；其中，直腸癌28例，結(jié)腸癌22例；KPS評分63～89分，平均(72.13±10.14)分；所有患者UICC分期均為Ⅳ期。蒙脫石散組：男27例，女23例；年齡35～77歲，平均年齡(59.89±6.13)歲；體重42～83 kg，平均(63.78±10.31)kg；其中直腸癌28例，結(jié)腸癌22例；KPS評分63～88分，平均(72.46±10.24)分；所有患者UICC分期均為Ⅳ期。2組患者在年齡、KPS評分、體重和癌癥、UICC分期的類型等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者對本次研究均知情且同意。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準：①符合轉(zhuǎn)移性大腸癌診斷標準，均經(jīng)病理學檢查確診[2]，且KPS評分在60分以上；②均接受含伊立替康方案化療治療。

1.2.2排除標準：①不符合轉(zhuǎn)移性大腸癌診斷標準者；②KPS評分在60分及以下者；③妊娠期或哺乳期女性；④存在功能性腸病、腸道感染性疾病、結(jié)腸造瘺術患者；⑤精神疾病者；⑥入組前1個月參加其他臨床試驗者。

1.3方法所有患者給予含伊立替康方案化療，其中，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注1 d；亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注1 d；氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注1 d、1 200 mg·m-2·d-1靜脈滴注2 d,1個化療周期為14 d，2個化療周期為1個療程。所有患者行含伊立替康方案化療治療過程中給予護肝、止吐和胃黏膜保護常規(guī)治療，若每次化療前腹瀉未緩解，則可延遲化療，必要時可中斷治療[3]。蒙脫石散組在化療前 1 d 開始給予蒙脫石散[博福-益普生(天津)制藥有限公司]，每次1包，3次/d。中西醫(yī)聯(lián)合組給予黃芩方+蒙脫石散。其中，蒙脫石散的用法和用量跟蒙脫石散組一致，黃芩方方劑組成：黃芩20 g；大棗30 g；桔梗15 g;麥門冬(去心)15 g,當歸15 g,大棗30 g；黃芩20 g；甘草和白芍藥各15 g，水煎煮后每天口服1劑，分3次溫服[4]。2組均在化療結(jié)束后停止用藥。

1.4觀察指標、評價標準(1)化療相關性腹瀉發(fā)生率和分級；(2)化療相關性腹瀉發(fā)生的時間、持續(xù)的時間；(3)患者化療其他并發(fā)癥的發(fā)生率的差異?；熛嚓P性腹瀉分級標準：1級：與化療前相比，大便次數(shù)增加少于4次/d，排出物量增加較少；2級：大便次數(shù)跟化療前對比每天增加4～6次，排出物的量僅中度增加，但日常生活不受影響；3級：大便次數(shù)跟化療前對比每天≥7次，出現(xiàn)大便失禁現(xiàn)象，需24 h進行靜脈補液治療，排出物的量重度增加，日常生活受影響；4級：出現(xiàn)血液動力學衰竭等癥狀，生命安全受威脅；5級：死亡[5]。

2　結(jié)果

2.12組患者化療相關性腹瀉發(fā)生率和分級比較中西醫(yī)聯(lián)合組比蒙脫石散組化療相關性腹瀉發(fā)生率更低，分級程度更低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者化療相關性腹瀉發(fā)生率和分級比較　n=50,例(%)

2.22組患者化療相關性腹瀉發(fā)生時間、持續(xù)時間比較中西醫(yī)聯(lián)合組相比于蒙脫石散組化療相關性腹瀉發(fā)生的時間、持續(xù)的時間更短(P<0.05)。見表2。

2.32組患者化療其他并發(fā)癥發(fā)生率比較2組化療其他并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2　2組患者化療相關性腹瀉發(fā)生時間、持續(xù)時間比較　±s

表3　2組患者化療其他并發(fā)癥發(fā)生率比較　n=50,例(%)

3　討論

根據(jù)抗癌藥物分類，伊立替康為喜樹堿類抗癌藥物，是強效DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直癌的臨床治療，同時在肺癌、胃癌及卵巢癌的治療上也有很好的應用。但是藥物會引起相關毒性-遲發(fā)性腹瀉，直接影響癌癥化療方案的執(zhí)行和實施，需給予高度重視。伊立替康拓撲異構(gòu)酶抑制劑，可導致腸道結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，引發(fā)腸道上皮細胞壞死、細胞凋亡等，也可導致隱窩發(fā)育不全或擴張，導致小腸損傷、形成偽膜、減少隱窩數(shù)量、促使絨毛萎縮等。伊立替康可導致腸道內(nèi)表皮吸收絨毛脫落，使得吸收、分泌細胞數(shù)量失衡，導致腸壁炎性細胞滲透性明顯增加，水電解質(zhì)大量分泌，從而引發(fā)腹瀉[6-8]。腹瀉后因內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，可導致大量混雜細菌繁衍，使得菌群失調(diào)，加重腹瀉癥狀，給患者帶來嚴重影響，不僅化療方案無法維持，還有可能威脅生命安全。蒙脫石散作為腸黏膜保護劑和吸附劑，抑制消化道內(nèi)病毒及其產(chǎn)生毒素作用顯著，同時也有固定的覆蓋消化道黏膜的能力，可通過與黏液糖蛋白相結(jié)合，避免攻擊因子攻擊屏障，起到良好的防御功能。但其單一用于預防伊立替康方案化療所致腹瀉效果并不理想[9-11]。

3.1遲發(fā)性腹瀉的內(nèi)涵及其發(fā)病機制在臨床診斷中，伊立替康誘發(fā)的遲發(fā)性腹瀉屬于化療相關腹瀉和(CID)，藥物使用24 h后患者出現(xiàn)的腹瀉，可導致患者虛脫、脫水、電解質(zhì)紊亂，以及血容量減少、休克，對患者生命安全構(gòu)成嚴重威脅?；颊甙l(fā)生遲發(fā)性腹瀉的表現(xiàn)有以下方面：(1)日大便次數(shù)超過化療前大便次數(shù)；(2)水樣大便、稀便或軟便；(3)頻繁腹痛、腹部脹氣或腹脹；(4)明顯的胃部疼痛；(5)患者感到虛弱、渾身乏力。根據(jù)腹瀉臨床分級標準，分為0～5級。

近年來，在遲發(fā)性腹瀉研究方面，研究方向主要集中于兩方面，一個方面是代謝產(chǎn)物SN-38，一個方面是代謝產(chǎn)物UGT1A1[7]。在肝臟中，伊立替康轉(zhuǎn)化為7-乙基-10-SN38，而其具有細胞毒效應。其中，SN-38經(jīng)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛轉(zhuǎn)換酶(UGT1A1)轉(zhuǎn)化為無活性SN-38。而在腸道內(nèi)，SN-38又被轉(zhuǎn)化為β-葡萄糖苷酸酶，這些物質(zhì)被腸道二次吸收后，會在腸道內(nèi)不斷積累。在腸道內(nèi)，SN-38濃度不斷增加，同時加上腸道內(nèi)上皮接觸時間延長，也是遲發(fā)性腹瀉的關鍵誘發(fā)因素。在這種腸道環(huán)境內(nèi)腸結(jié)構(gòu)及功能均會發(fā)生改變，有利于不同種屬細菌大量滋生和繁衍，使得菌群失調(diào)誘發(fā)腹瀉。而NGT1A1為CPT-11活性產(chǎn)物的主要代謝酶，相關研究認為其所引發(fā)的不良反應也與遲發(fā)性腹瀉有明顯的相關性。

3.2中醫(yī)對于遲發(fā)性腹瀉的認知分析伊立替康所誘發(fā)的遲發(fā)性腹瀉，在中醫(yī)理論中屬于“下利”范疇。在《內(nèi)經(jīng)》中，關于遲發(fā)性腹瀉有了全面而詳盡的敘述，比如“春傷于風，夏生饗泄”，是指腹瀉的發(fā)生于季節(jié)、飲食起居存在著明顯的相關性。而《景岳全書》記載，腹瀉發(fā)生的原因根本在于脾胃問題，也就是病因在脾胃。同時，《醫(yī)宗金鑒》指出，腹瀉發(fā)生的原因在于濕盛?！夺t(yī)方集解》則指出：“久瀉皆由腎命火衰，不能傳責脾胃，故大補下焦元陽，使火盛土強，則能制水而不復妄行。”將腹瀉的原因歸結(jié)為瀉傷元氣，命門火衰，不能夠溫養(yǎng)脾土。根據(jù)上述分析，腹瀉發(fā)生的原因在于本虛標實，以脾腎陽虛為主，濕邪偏盛為標。

而祖國醫(yī)學認為，伊立替康方案化療所致腹瀉，應納入“泄瀉”、“下利”范疇[12,13]，在傳統(tǒng)醫(yī)書《內(nèi)經(jīng)》中對泄瀉病機有詳細論述，認為風、寒、濕、熱均可導致泄瀉的發(fā)生，且泄瀉的發(fā)生跟飲食、起居、發(fā)病的季節(jié)相關。有研究認為，泄瀉主病在于脾臟，以起居不時、飲食不節(jié)導致脾胃受傷，谷反為滯，精華無法輸化而泄瀉。也有研究認為泄瀉以濕盛為標，以脾腎陽虛為本。《注解傷寒論》關于黃芪湯的論述詳細，即“虛而不實者，苦以堅之，酸以收之，黃等，芍藥之苦酸以堅斂腸胃之氣;弱而不足者，甘以補之，甘草，大棗之甘以補固腸胃之弱?！秉S芪湯清熱止痢療效顯著，用于熱性泄瀉預防效果好[14]。在本方中，又加入了桔梗、麥門冬(去心) 、當歸，以理氣健脾?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃芩湯提取物PHY906對修復CPT -11所致腸道上皮細胞損傷效果良好，且有利于炎性細胞浸潤發(fā)生率的降低，證實黃芩湯有利于腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的改善，從而有效預防伊立替康方案化療后腹瀉的發(fā)生[15-18]。

3.3遲發(fā)性腹瀉的臨床防治分析《傷寒論》認為，半夏瀉心湯是預防遲發(fā)性腹瀉的理想湯劑，“但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯”，因此可用于遲發(fā)性腹瀉的預防。根據(jù)日本的相關報道，給予晚期非小細胞肺癌患者應用半夏瀉心湯，對于預防由于伊立替康所誘發(fā)的遲發(fā)性腹瀉具有重要作用。研究納入的43例患者，可評價患者40例，給予觀察組20例患者半夏瀉心湯，對照組則給不予半夏瀉心湯，發(fā)現(xiàn)觀察組患者半夏瀉心湯腹瀉發(fā)生率較低，并且發(fā)生腹瀉的嚴重性較低。而在對照組，僅Ⅳ度腹瀉便有6例。同時，藥理實驗還證實，半夏瀉心湯能促進IL-15細胞因子表達，對于預防腸胃絨毛縮短及破壞有重要作用[1]。半夏瀉心湯中的黃岑，抑制腸道細菌β-葡萄糖醛酸酶的作用較為理想。另外，半夏瀉心湯可提升前列腺素E2水平，增加結(jié)腸環(huán)氧合酶-2的濃度，對于降低腹瀉發(fā)生率有重要的作用。

而生姜瀉心湯，加強了化散水氣，具有止瀉的功能，且不會導致便秘。相關研究已經(jīng)證實，生姜瀉心湯預防由于伊立替康所致的遲發(fā)性腹瀉有重要作用，并且能夠有效保證腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性，降低腸黏膜損傷程度，對于降低遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生有重要作用和意義[2]。

在四君子湯的基礎上，參苓白術散加白扁豆、桔梗、山藥、蓮子、砂仁等名貴中藥熬制而成，在脾虛濕盛泄瀉的治療上，參苓白術散屬于常用方劑。通過動物模型來分析探討參苓白術散預防含伊立替康化療方案所引發(fā)大鼠遲發(fā)性腹瀉的療效，顯示中藥低、中和高劑量預防腹瀉的作用顯著，并可大幅降低腸黏膜損傷，以及減少促炎性細胞因子IL-6、TNF釋放。同時，參苓白術散也能通過調(diào)整機體免疫狀態(tài)來達到預防遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生。

在黃芪湯療效上，《注解傷寒論》有著明確而細致的記載，即：“虛而不實者，苦以堅之，酸以收之，黃苓，芍藥之苦酸以堅斂腸胃之氣；弱而不足者，甘以補之，甘草，大棗之甘以補固腸胃之弱?！庇纱丝芍S苓湯具有清熱止痢之功效，用于遲發(fā)性腹瀉預防可收顯著療效。有研究發(fā)現(xiàn)，給予44例結(jié)直腸患者含伊立替康方案化療后腹瀉預防，顯示觀察組黃苓湯聯(lián)合FOLFIRI方案，而對照組單純給予FOLFIRI方案預防，觀察組患者腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)[17]。

吳瓊等[19]在小鼠試驗研究顯示，黃芩湯服用后，小鼠空腸、回腸、盲腸和結(jié)腸損傷嚴重程度明顯低于非黃芩湯治療組，說明黃芩湯可減輕腸黏膜絨毛損傷，通過實驗研究證實黃等湯通過降低腸黏膜損傷程度、增加腸組織NO含量和減少PCNA表達，從而對CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉具有預防作用。

本研究中，蒙脫石散組給予蒙脫石散；中西醫(yī)聯(lián)合組給予黃芩方+蒙脫石散。結(jié)果顯示，中西醫(yī)聯(lián)合組相比于蒙脫石散組化療相關性腹瀉發(fā)生率更低，分級程度更低，化療相關性腹瀉發(fā)生的時間、持續(xù)的時間更短，且2組化療其他并發(fā)癥的發(fā)生率相似。可見，黃芩方+蒙脫石散聯(lián)合使用，不僅能夠增強局部腸道黏膜功能，而且也能夠提高消化系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能。因此，中西藥結(jié)合治療可收標本兼治之效果，療效優(yōu)于單一用藥。

任延毅等[20]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌44例患者，均給予含伊立替康方案化療，探討其預防腹瀉的臨床效果，給予試驗組FOLFIRI方案，并于化療前給予黃芩湯，蒙脫石散組給予FOFIRI方案+空白對照，2組化療后發(fā)生腹瀉率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究結(jié)果跟我們的研究有相似性，其研究以空白作為對照，而我們的研究以蒙脫石散單獨用藥作為對照，結(jié)果均顯示黃芩方治療者對預防腹瀉的發(fā)生效果更好，證實了黃芩方預防伊立替康方案化療相關性腹瀉的肯定效果。

伊立替康在臨床上是治療癌癥的一線藥物，在臨床上已經(jīng)得到了普遍應用，但是如何防治含伊立替康方案化療后腹瀉成為臨床研究的熱點。近年來，關于遲發(fā)性腹瀉預防的研究越來越多，成果也越來越多。在遲發(fā)性腹瀉的預防上，中醫(yī)典籍有較多的記載，但是均沒有明確患者基因型，無法明確遲發(fā)性腹瀉中醫(yī)證型與UGT1A1是否有明確的相關性。由此可知，根據(jù)患者基因型科學合理確定中醫(yī)證型，為中醫(yī)辯證施治提供循證醫(yī)學證據(jù)，則是未來研究的基本方向。

綜上所述，黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對含伊立替康方案化療后腹瀉的預防效果確切，兩者可共同發(fā)揮協(xié)同增效作用，強化預防效果，可有效預防化療相關性腹瀉發(fā)生，減輕腹瀉程度，延遲腹瀉發(fā)生時間，縮短腹瀉持續(xù)時間，值得推廣應用。

1李玉鳳.半夏瀉心湯治療化療相關性腹瀉的腸道免疫機制研究.上海中醫(yī)藥大學,2015.

2張偉.半夏瀉心湯加味研末臍敷對化療后嘔吐的作用.陜西中醫(yī),2013,34:754-756.

3Chen S,Yueh MF,Bigo C,et al.Intestinal glucuronidation protects against chemotherapy-induced toxicity by irinotecan (CPT-11).Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2013,110:19143-19148.

4李仁廷.半夏瀉心湯治療腫瘤化療后消化道反應128例.陜西中醫(yī),2006,27:425.

5方群,高祥福,毛向紅,等.黃芩苦參合劑霧化吸入預防化療后下呼吸道感染并發(fā)侵襲性真菌感染的臨床研究.中國現(xiàn)代醫(yī)生,2015,24:102-105.

6Shiozawa T,Tadokoro JI,Fujiki T,et al.Risk factors for severe adverse effects and treatment-related deaths in Japanese patients treated with irinotecan-based chemotherapy:a postmarketing survey.Japanese Journal of Clinical Oncology,2013,43:483-491.

7趙華.復方黃芩涂膜劑治療化療藥物所致靜脈炎的療效觀察.山東醫(yī)學高等專科學校學報,2008,30:263-265.

8王佩,王羽,劉芳 等.中醫(yī)結(jié)合治療化療藥物引起化學性靜脈炎56例療效觀察.長春中醫(yī)藥大學學報,2011,15:787.

9Kusaba H,Esaki T,Kishimoto J,et al.Phase i study of bevacizumab combined with irinotecan and S-1 as second-line chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer.Cancer Chemotherapy and Pharmacology,2013,71:29-34.

10鄧金笑,李坊銘,李彩萍,等.復方黃芩含漱液聯(lián)合康復新防治鼻咽癌急性口咽炎的療效及護理.中華全科醫(yī)學,2012,10:1152-1153.

11袁媛,陳光英,黃國均,等.PHY906研究模式與中藥作為癌癥輔助治療劑的現(xiàn)代研究.海南醫(yī)學,2013,24:1664-1667.

12Wagner L,Turpin B,Nagarajan R,et al.Pilot study of vincristine,oral irinotecan,and temozolomide (VOIT regimen) combined with bevacizumab in pediatric patients with recurrent solid tumors or brain tumors.Pediatric Blood Amp Cancer,2013,60:1447-1451.

13田止學.葛根黃芩黃連湯在潰瘍性結(jié)腸炎中的應用效果分析.世界最新醫(yī)學信息文摘(電子版),2013,24:271-272.

14閆騰飛,屈原明,宮惠萍,等.中蒙醫(yī)溫病學有效方王氏連樸飲加滑石、黃芩;茵達日-4味湯體外抗輪狀病毒的實驗研究.//2012全國中醫(yī)藥生物工程技術研究與應用交流研討會論文集,2012.86-95.

15Cortejoso L,García MI,García-Alfonso P,et al.Differential toxicity biomarkers for irinotecan- and oxaliplatin-containing chemotherapy in colorectal cancer.Cancer Chemotherapy and Pharmacology,2013,71:1463-1472.

16馬冬,張緒超,楊冬陽,等.中國人UGT1A128的基因多態(tài)性以及與伊立替康毒性和療效的關系.中山大學學報(醫(yī)學科學版),2011,32:495-499,546.

17潘戰(zhàn)宇,姜戰(zhàn)勝,巴一,等.UGT1A1*28基因多態(tài)性與中藥預防伊立替康腹瀉效果的關系.中國腫瘤臨床,2013,25:1441-1444.

18Aguilera D,Mazewski C,Fangusaro J,et al.Response to bevacizumab,irinotecan,and temozolomide in children with relapsed medulloblastoma:a multi-institutional experience.Child’s nervous system:ChNS:official journal of the International Society for Pediatric Neurosurgery,2013,29:589-596.

19吳瓊,葉華,朱宇珍,等.黃芩苷對LPS誘導腸道損傷的保護作用研究.中國中藥雜志,2013,38:2854-2858.

20任延毅,徐陽,劉兆喆,等.黃芩湯預防含伊立替康方案化療后腹瀉的臨床研究. 遼寧中醫(yī)雜志,2013,23:2264-2266.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.022

071000河北省保定市，中國人民解放軍第252醫(yī)院腫瘤科(劉冬艷、殷培培、白志超),超聲科(王晶、文穎)；河北大學附屬醫(yī)院(劉瑾)

劉瑾，071000河北省保定市，河北大學附屬醫(yī)院；E-mail：550121777@qq.com

R 442.2

A

1002-7386(2016)21-3277-04

2016-03-25)