黃葵膠囊治療特發(fā)性膜性腎病低危患者對甲狀腺功能的影響

潘紅梅　孫彥榮　胡志娟

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黃葵膠囊治療特發(fā)性膜性腎病低?；颊邔谞钕俟δ艿挠绊?/p>

潘紅梅孫彥榮胡志娟

目的探討黃葵膠囊對特發(fā)性膜性腎病低?；颊叩闹委熜Ч蜋C制。方法膜性腎病低?；颊?0例，隨機分為對照組和研究組，每組25例。對照組給予貝那普利片10 mg，1次/d；研究組在對照組基礎上加服黃葵膠囊5粒，3次/d；療程8周。觀察治療前后血清白蛋白(Alb)、血肌酐(Scr)、T3、T4、FT3、FT4、TSH水平和24 h尿蛋白(24 h UP)、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、IgG、1-微球蛋白(ɑ1-MG)、2-微球蛋白(β2-MG)的變化。結果研究組總緩解率為88.0%高于對照組的72.0%(P<0.05)。2組治療后Alb、24 h UP較治療前均明顯改善(P<0.05)，Scr治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組治療后TRF、IgG、ɑ1-MG和β2-MG較治療前均明顯降低(P<0.05)；2組治療后T3、T4、FT3、FT4較治療前均明顯升高、TSH明顯下降(P<0.05)。研究組T3、T4明顯高于對照組(P<0.05)，2組FT3、FT4和TSH比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論黃葵膠囊能夠降低特發(fā)性膜性腎病低?；颊吣虻鞍琢亢湍虻鞍鬃V，提高其血漿白蛋白水平，改善患者甲狀腺功能。

特發(fā)性膜性腎??；黃葵膠囊；貝那普利；尿蛋白定量；甲狀腺功能

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是原發(fā)性腎病綜合征的常見病理類型之一,占成人腎病綜合征的25%～40%，病理表現(xiàn)為毛細血管基底膜彌漫性增厚，上皮下免疫復合物沉積，臨床上呈腎病綜合征或無癥狀性蛋白尿表現(xiàn)，患病率呈現(xiàn)明顯增加趨勢。IMN是一種針對足細胞細胞膜抗原成分，由自身抗體介導的腎小球損傷[1]。對于24 h尿蛋白定量<4.0 g的低?；颊?，臨床采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等對癥治療有一定的效果[2]。臨床研究顯示黃葵膠囊具有降低尿蛋白、保護腎功能的作用[3]。有研究發(fā)現(xiàn)腎病綜合征患者存在甲狀腺功能低下[4]。本文觀察黃葵膠囊治療IMN低?；颊叩呐R床效果，分析對甲狀腺功能的影響，以便為黃葵膠囊的臨床應用提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇清河縣中心醫(yī)院和河北省人民醫(yī)院2012年1月至2014年9月經(jīng)腎活檢確診為特發(fā)性膜性腎病患者，將初始腎功能檢查正常、24 h尿蛋白(24 h UP)定量<4.0 g/d的50例患者作為研究對象，患者隨機分為對照組和研究組，每組25例。對照組:男14 例,女11例;平均年齡(46.4±6.1)歲;平均病程(5.4±2.9)個月；研究組：男12例,女13例;平均年齡(44.6±6.3)歲;平均病程(5.0±3.2)個月。2組性別比、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準：①病理診斷為IMN；②血肌酐(Scr)<133 μmol/L；③尿蛋白<4 g/24 h；④育齡女性患者采取避孕措施。

1.2.2排除標準：①近期接受免疫抑制劑等藥物治療；②超聲檢查提示腎動脈狹窄；③其他嚴重心臟病、腎臟疾病、糖尿病等；④患有重癥感染、惡性腫瘤等嚴重并發(fā)癥。

1.3治療方法所有患者根據(jù)具體病情采用調(diào)節(jié)血脂、抗血小板黏附及改善腎臟微循環(huán)的藥物等非特異性治療。對照組給予鹽酸貝那普利片10 mg，1次/d；研究組給予鹽酸貝那普利片10 mg，1次/d；黃葵膠囊5粒，3次/d。2組療程均為8周。

1.4藥品黃葵膠囊，江蘇蘇中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；鹽酸貝那普利片，北京諾華制藥有限公司產(chǎn)品。轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、IgG、1-微球蛋白(α1-MG)、2-微球蛋白(β2-MG)試劑盒，上海酶聯(lián)生物科技有限公司產(chǎn)品。

1.5觀察指標治療前后測定血清白蛋白(Alb)、肌酐(Scr)、24 h UP、TRF、IgG、ɑ1-MG、β2-MG和甲狀腺激素T3、T4、FT3、FT4、TSH水平。

1.6療效判定參照文獻[1]判定療效，完全緩解(CR)：24 h UP≤0.3 g，Scr和Alb在正常范圍內(nèi)；部分緩解(PR)：腎功能穩(wěn)定，24 h UP在0.3～2.5 g,且下降的幅度超過基礎值的50%；未緩解(NR)：24 h UP下降的幅度不超過基礎值的50%，或24 h UP≥3.5 g，或Scr上升的幅度超過基礎值的50%。腎臟死亡(RD)定義為終末期腎病、透析或腎移植?？偩徑?完全緩解+部分緩解。

2　結果

2.12組治療轉(zhuǎn)歸情況研究組總緩解率為88.0%明顯高于對照組的72.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療轉(zhuǎn)歸情況　n=25,例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.22組血肌酐、白蛋白和24 h UP白比較2組治療后Alb較治療前均明顯升高(P<0.05)，研究組Alb較對照組顯著升高(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義；2組治療后24 h UP較治療前均明顯降低(P<0.05)，研究組較對照組降低顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組Scr治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

　組別Alb(g/L)Scr(μmol/L)24hUP(g/d)對照組　治療前22．5±2．581．3±11．83．20±0．51　治療后28．8±2．0?77．6±10．42．30±0．20?研究組　治療前23．2±2．882．1±10．93．22±0．70　治療后32．5±1．8?#79．2±9．91．90±0．21?#

注:與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

2.32組尿蛋白譜比較2組治療后TRF、IgG、α1-MG和β2-MG較治療前均明顯降低(P<0.05)，研究組尿蛋白譜四項指標較對照組明顯降低(P<0.05)。見表3。

　組別TRFIgGα1?MGβ2?MG對照組　治療前308．5±115．71456．4±537．582．7±28．31．26±0．42　治療后233．1±87．4?978．5±461．9?73．5±24．7?1．09±0．36?研究組　治療前311．4±108．21420．6±502．684．9±26．41．25±0．37　治療后168．3±51．8?#722．3±339．2?#56．4±19．2?#0．73±0．25?#

注:與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

2.42組甲狀腺功能比較2組治療后T3、T4、FT3、FT4較治療前均明顯升高，TSH明顯下降(P<0.05)。研究組T3、T4明顯高于對照組(P<0.05)，2組FT3、FT4和TSH比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

　組別T3(ng/ml)T4(ng/ml)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)對照組　治療前0．78±0．1962．36±15．723．15±0．8412．47±1．595．28±2．28　治療后1．05±0．26?75．41±17．38?3．80±1．26?14．26±1．93?4．19±1．85?研究組　治療前0．81±0．2265．53±12．503．27±0．9512．55±2．045．45±1．89　治療后1．17±0．38?#87．67±16．04?#4．34±1．13?14．64±2．27?3．94±2．22?

注:與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

3　討論

我國的特發(fā)性膜性腎病患病率約占原發(fā)性腎小球疾病的10%，患病率僅次于IgA腎病和系膜增生性腎小球腎炎，已經(jīng)成為成人腎病綜合征的重要病因。由于該病理類型血栓栓塞的合并癥較多，嚴重影響患者的預后，導致患者常見的反復發(fā)作，最終引發(fā)腎功能衰竭[5]。目前，特發(fā)性膜性腎病的治療主要包括對因治療和對癥治療。對因治療主要為糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、他克莫司等的免疫抑制治療，對癥治療主要為臨床采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑降低患者尿蛋白、控制血壓、改善腎臟微循環(huán)以及調(diào)脂治療等[6]。根據(jù)特發(fā)性膜性腎病患者的腎功能和24 h UP定量，臨床常常將初始腎功能正常，24 h UP<4.0 g/d的患者采用對癥治療。鹽酸貝那普利經(jīng)水解后可成為競爭性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使血管阻力降低，血漿腎素活性增高，醛固酮分泌減少，改善心排血量，減低心臟負荷，用于治療各期高血壓。貝那普利對腎單位保護有靶向作用，通過擴張腎小球出球小動脈甚于入球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓和濾過壓，抑制炎性細胞因子的生成與釋放，減少蛋白的濾出，從而保護腎功能，增加肌酐清除率，降低血尿素氮，減輕蛋白尿的作用[7]。貝那普利通過改善腎小球內(nèi)的高血壓、高灌注及高濾過，減輕腎單位腎小球硬化程度，能有效地延緩腎臟損害進展[8]。

黃葵膠囊成分為黃蜀葵花，含槲皮素、楊梅黃素、金絲桃苷、槲皮素-3-楊槐爽糖苷和槲皮素-3-葡萄糖苷等黃酮類物質(zhì)，具有抑制免疫反應、減輕炎癥、抗血小板聚集、降血脂、改善腎纖維化、保護腎小管上皮細胞的作用[3]。實驗證實，黃葵膠囊可提高實驗腎病綜合征模型大鼠血清白蛋白水平，增加蛋白質(zhì)的合成率，使血白蛋白濃度維持在正常范圍內(nèi)[3]。黃葵膠囊可降低患者尿蛋白、血尿素氮和肌肝，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，明顯的抗氧自由基，提高紅細胞免疫黏附力，促進循環(huán)免疫復合物的轉(zhuǎn)運與消除。郝世軍等[9]采用黃葵膠囊治療早期DN療效顯著，患者24 h UP和尿蛋白排泄率均明顯下降 ，腎臟功能得到不同程度恢復。貝那普利聯(lián)合黃葵膠囊治療慢性腎炎的療效優(yōu)于單獨用藥，蛋白尿含量和腎功能明顯轉(zhuǎn)變，明顯改善了慢性腎炎患者的腎功能，臨床未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應[10]。本研究通過特發(fā)性膜性低危患者給予貝那普利與黃葵膠囊聯(lián)合治療結果顯示，聯(lián)合用藥總緩解率高于單純貝那普利(P<0.05)，2組治療后Alb和24 hUP均較治療前明顯改善，研究組變化更為顯著。本研究結果表明，黃葵膠囊和貝那普利聯(lián)合用藥的臨床效果明顯優(yōu)于貝那普利。

蛋白尿是腎小球疾病最常見的臨床表現(xiàn)，不僅引起系膜硬化和腎小球毛細血管內(nèi)微血栓促進腎小球的硬化，而且引起腎小管上皮細胞的損傷造成小管間質(zhì)纖維化。IMN常表現(xiàn)為腎病綜合征，病變的特征是腎小球基膜出現(xiàn)多數(shù)釘突，腎小球毛細血管壁的上皮細胞下有沉積物。研究表明，尿蛋白是特發(fā)性膜性腎病患者出現(xiàn)腎損害的獨立危險因素，TRF、IgG、α1-MG和β2-MG的變化對于在臨床上無創(chuàng)傷而動態(tài)地評價腎損傷病情進展和預后具有重要意義[11]。α1-MG可以自由通過腎小球在近端小管被重吸收，β2-MG經(jīng)腎小球濾過在腎小管幾乎全部被重吸收，大中分子蛋白IgG和TRF一般不通過腎小球濾過膜。有文獻報道，檢測尿α1-MG、β2-MG可作為評價腎小管損傷的敏感指標，尿IgG、TRF作為反映腎小球損傷的指標[12]。本研究顯示，研究組TRF、IgG、α1-MG和β2-MG明顯低于對照組，說明黃葵膠囊能夠修復腎小管間質(zhì)和腎小球損傷，改善腎臟功能。

腎臟是甲狀腺激素合成代謝的重要場所，參與甲狀腺激素的代謝活動，其功能狀況與甲狀腺激素水平密切相關。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在膜性腎病伴大量蛋白尿期間伴隨低水平的T3、T4、FT3、FT4和增高的TSH，血漿白蛋白與血清T3、T4、FT3、FT4值間呈正相關，與TSH值呈負相關[13]。究其原因，在正常情況下，血液循環(huán)中的TT3、TT4與蛋白質(zhì)結合不易從腎臟濾過。當患有膜性腎病時，由于腎小球基底膜受損，蛋白可從腎臟濾過，甲狀腺素隨結合蛋白而丟失，導致血清TT3、TT4濃度下降，蛋白尿越多TH丟失越嚴重。有學者認為，原發(fā)性腎病綜合征患者血清TH降低、TSH正常，無甲狀腺功能減退癥狀時，臨床無須治療，TH水平也可隨白蛋白的回升而自行恢復[14]。本研究顯示，特發(fā)性膜性低危患者伴有甲狀腺功能減退，經(jīng)過對癥治療后患者甲狀腺功能得到改善，研究組加服黃葵膠囊后進一步改善，血清T3、T4升高更為顯著。這是由于黃葵膠囊提高了患者血漿白蛋白、降低尿蛋白，隨著血液白蛋白的升高，甲狀腺激素濃度增加，甲狀腺功能得到改善。

本研究還有很多不足，首先患者隨訪的時間為8周，而且臨床指標僅觀察了尿蛋白和甲狀腺功能的變化，我們擬進行繼續(xù)的隨訪工作，觀察應用黃葵膠囊12個月的遠期效應，重點關注腎功能的改變，能否采用腎活檢病理檢查和腎小球濾過率(eGFR)判斷腎功能。另外分析血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和黃葵膠囊的協(xié)同作用，臨床觀察應用黃葵膠囊用法與療效，便于科學合理臨床應用黃葵膠囊。

綜上所述，黃葵膠囊降低了特發(fā)性膜性腎病低?；颊叩哪虻鞍琢亢湍虻鞍鬃V，提高了血漿白蛋白水平，改善了患者的甲狀腺功能，在臨床中應該推廣應用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.020

054800河北省清河縣中心醫(yī)院(潘紅梅、孫彥榮);河北省人民醫(yī)院(胡志娟)

胡志娟，050051石家莊市，河北省人民醫(yī)院；E-mail：wshsong@sina.com

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1002-7386(2016)21-3271-03

2016-04-06)