無菌原料藥美羅培南車間設(shè)計(jì)探討

黃　紅　董繼紅　邵景玲　李占印

鹽城工學(xué)院　鹽城　224051

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無菌原料藥美羅培南車間設(shè)計(jì)探討

黃紅*董繼紅邵景玲李占印

鹽城工學(xué)院鹽城224051

依據(jù)無菌原料藥美羅培南生產(chǎn)的物料衡算和主要設(shè)備設(shè)計(jì)與選型結(jié)果，探討美羅培南從化學(xué)原料到成品藥的車間設(shè)計(jì)過程。車間總平面、一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈區(qū)和輔助生產(chǎn)區(qū)都依據(jù)GMP和建筑設(shè)計(jì)防火等規(guī)范進(jìn)行具體布置，并說明了車間人物流流向。

無菌原料藥美羅培南車間設(shè)計(jì)總平面布置

美羅培南的分子結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1　美羅培南化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1995年首次由DainipponSumitomoPharman研發(fā)并在意大利上市[1]，它屬于1β-甲基碳青霉烯類抗生素類，具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣的特點(diǎn)[2]。Sunagawa等[3]首次報(bào)道了美羅培南的合成路線，化學(xué)反應(yīng)方程式見圖2。

圖2　美羅培南化學(xué)反應(yīng)式

本設(shè)計(jì)生產(chǎn)美羅培南主要以縮合物、四氫呋喃、鈀炭、甲醇、氫氣等為原料，進(jìn)行還原反應(yīng)，減壓蒸餾，大孔樹脂吸附，濃縮，析晶，干燥，得到美羅培南(三水化合物)粗品，再經(jīng)精制得美羅培南(三水化合物)成品。年產(chǎn)量為25t，年工作日為250天，每天生產(chǎn)一批，每批生產(chǎn)100kg精品美羅培南。依據(jù)工藝流程和生產(chǎn)要求，進(jìn)行物料衡算，結(jié)果見圖3和圖4。

依據(jù)物料衡算，進(jìn)行各反應(yīng)工段主要設(shè)備的設(shè)計(jì)與選型，結(jié)果見表1。

圖3　物料衡算流程(一)

1　車間設(shè)計(jì)要點(diǎn)

(1)廠房的形式有集中式和單體式[4]，考慮到美羅培南生產(chǎn)車間的整體布局，以及周圍環(huán)境等因素，另外各個(gè)工段聯(lián)系比較緊密，生產(chǎn)防火、防爆等級沒有變化，廠區(qū)面積小，所以采用集中式。

(2)車間設(shè)計(jì)為長方形。由工藝要求可知，單層多為工業(yè)廠房所用，多層與單層結(jié)合也很常見，

圖4　物料衡算流程(二)

一般而言，單層廠房投資少，利用率較高，但占地面積較大[5]，根據(jù)表1，以及PID工藝流程圖，部分物料流動(dòng)可以利用高度差得以實(shí)現(xiàn)等客觀條件，通過計(jì)算所需的高度較高，需要操作臺(tái)等因素，最終選擇兩層廠房。為方便人流和物流，設(shè)計(jì)選擇的廠房寬為18m，跨度設(shè)置為6-3-6，中間3m為通廊。

表1　主要設(shè)備

(3)通過對設(shè)備進(jìn)行布置，總廠房高度為12m，合成區(qū)域?yàn)閮蓪硬僮髋_(tái)，高度為6m。由于生產(chǎn)區(qū)氫氣、甲醇、丙酮、四氫呋喃均為易燃易爆危險(xiǎn)性的物質(zhì)，所以選用耐火等級為一級廠房[6]。

(4)廠房的總長度為86m，寬度為18m。車間總平面布置見圖5。

圖5　總平面布置

2　一般生產(chǎn)區(qū)平面布置

原料藥生產(chǎn)區(qū)為一般生產(chǎn)區(qū)，集中布置在廠房的西北角，占地面積375m2。設(shè)備一排擺放，設(shè)備與墻之間的距離根據(jù)各自安全距離而定[7]。操作臺(tái)上主要設(shè)備為濃縮釜、冷凝器和接收儲(chǔ)罐。各反應(yīng)釜按照工藝流程的先后順序并列一排成直線布置，懸掛于操作臺(tái)。冷凝器設(shè)在濃縮釜旁邊并配有相應(yīng)的接收罐。操作臺(tái)下主要為壓濾機(jī)、中間罐、離心泵、干燥機(jī)等。兩工段交接處設(shè)有中間暫存儲(chǔ)罐，保證產(chǎn)品的連續(xù)化生產(chǎn)。暫存儲(chǔ)罐旁設(shè)有離心泵輸送液體物料。一般生產(chǎn)區(qū)平面布置見圖6。

圖6一般生產(chǎn)區(qū)平面布置

3　潔凈區(qū)平面布置

制藥潔凈車間的設(shè)計(jì)不僅要遵循一般化工車間設(shè)計(jì)常用的設(shè)計(jì)規(guī)范和規(guī)定，而且要遵守與潔凈廠房設(shè)計(jì)有關(guān)的設(shè)計(jì)規(guī)范和規(guī)定。

按照潔凈等級的不同，制藥生產(chǎn)車間可分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)和潔凈區(qū)。本產(chǎn)品為無菌原料藥，精制粉碎包裝工序中的脫色結(jié)晶為C級潔凈區(qū)，過濾、洗滌、干燥三合一階段為B級潔凈區(qū)，其他除了外包均為B級下的A級潔凈區(qū)[5]。具體布置見圖7。

圖7　潔凈區(qū)布置

4　輔助生產(chǎn)區(qū)平面布置

輔助生產(chǎn)部分包括物料凈化用室、稱量室、

原輔料外包裝清潔室、動(dòng)力室(真空泵和壓縮機(jī)室)、配料室、配電室、通風(fēng)空調(diào)室、分析化驗(yàn)室、原輔料和成品倉庫等[8]。

本原料藥生產(chǎn)車間中，制藥用純化水、注射用水、乙二醇、蒸汽室、空調(diào)、真空系統(tǒng)等都集中布置在二樓。其中純化水的制備占據(jù)三個(gè)房間。具體布置見圖8。

圖8　純化水制備的布置

(1)純化水車間的制水設(shè)備按照工藝流程的順序進(jìn)行布置，擺放時(shí)要保持設(shè)備水平方向的連續(xù)性，原水儲(chǔ)罐以及兩個(gè)純化水水箱由于體積較大，故置于房間的三個(gè)角落。同時(shí)安全距離要設(shè)置合理，同類型設(shè)備和性質(zhì)相似的設(shè)備盡量集中布置。

(2)注射用水的設(shè)備與純水站相鄰。只要將純化水進(jìn)一步處理即可得到所需的注射用水。設(shè)備排列方式按照工藝流程順序進(jìn)行分布。

(3)乙二醇存放室、蒸汽室、空調(diào)、真空系統(tǒng)的房間均放在第二層。乙二醇存放室靠近一般生產(chǎn)區(qū)，因?yàn)閺姆磻?yīng)一開始就需要使用。其余的都靠近制水站，以便提供水站所需的能量來源。各輔助生產(chǎn)用室的布局參見圖5。儲(chǔ)罐間的具體布置見圖9。

圖9　儲(chǔ)罐間的布置

5車間人物流流向布置

車間內(nèi)的設(shè)施及布局應(yīng)考慮人物流分開的原則，避免交叉發(fā)生污染。同時(shí)嚴(yán)格遵守A級潔凈區(qū)、B級潔凈區(qū)、C級潔凈區(qū)及一般生產(chǎn)區(qū)的相關(guān)操作理念；禁止人員未穿潔凈服在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)出，在A級潔凈區(qū)域操作的人員必須穿著無菌工作服進(jìn)行相關(guān)工作。對于物料傳遞路線，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的物料入口，其凈化系統(tǒng)多采用帶有互鎖設(shè)施的緩沖室或傳遞窗，不得作為人流通道。

人員經(jīng)過更鞋→一更→二更→三更→手消毒→潔凈區(qū)。各自去向自己的崗位；原料通過傳遞窗→脫色→結(jié)晶→過濾洗滌干燥→粉碎篩分→待驗(yàn)→內(nèi)包→外包→成品。人物流流向布置見圖10。

圖10　人物流流向布置

6　結(jié)　語

對美羅培南無菌化學(xué)原料藥車間設(shè)計(jì)進(jìn)行探討。2010版GMP要求無菌原料藥“動(dòng)態(tài)”都要達(dá)到要求，在未來，制藥設(shè)備的自動(dòng)化以及無人化程度都將被大幅提高。同時(shí)，在密閉系統(tǒng)中進(jìn)行物料輸送已不再是難題。由于生產(chǎn)設(shè)備改革更新，自動(dòng)化智能控制系統(tǒng)的利用，就可能設(shè)計(jì)出科技化、現(xiàn)代化的車間。要作出一個(gè)優(yōu)秀方案，必須繼承前輩經(jīng)典的設(shè)計(jì)理念，還要實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新，開拓思路，設(shè)計(jì)出高效、節(jié)能、安全、衛(wèi)生的生產(chǎn)車間。

1鄭衍，顧覺奮.碳青霉烯類抗生素研究新進(jìn)展[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊，1999，20(1)：1-5.

2劉華祥，孟慶偉.1β-甲基碳青霉烯類抗生素美羅培南合成進(jìn)展[J].中國抗生素雜志，2009，34(5)：257-262.

3SunagawaM，MatsumuraH，InoueT，etal.Synthesisandbiologicalpropertiesof1beta-methyl-carbapenemswithN-methylpyrrolidinylthiogroupanC-2position[J].JAntibiot，1992，45(4)：500-506.

4張珩主編.制藥工程工藝設(shè)計(jì)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2013.

5吳德榮，汪鎮(zhèn)安等.化工工藝設(shè)計(jì)手冊(第四版)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2009.

6GB50016-2014，建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范[S].

7蔣作良，殷斌烈等.藥廠反應(yīng)設(shè)備及車間工藝設(shè)計(jì).北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1994.1(1998.10重印).

8萬春艷，宮莉萍等.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)2010年版教程[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2014.7.

2016-06-01)

*黃紅：在校大學(xué)生。專業(yè)研究方向?yàn)橹扑幑こ膛c工藝。

聯(lián)系人：董繼紅。電話：13515130400，E-mail：65490463@qq.com。