三維適型放療聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療原發(fā)性小肝癌的療效觀察

唐 濤 丁長青 孫祖杰 張 朝.江蘇省豐縣人民醫(yī)院放療科，江蘇豐縣22700；2.江蘇省豐縣人民醫(yī)院影像科，江蘇豐縣22700

三維適型放療聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療原發(fā)性小肝癌的療效觀察

唐 濤1丁長青2▲孫祖杰1張 朝1
1.江蘇省豐縣人民醫(yī)院放療科，江蘇豐縣221700；2.江蘇省豐縣人民醫(yī)院影像科，江蘇豐縣221700

目的探討三維適型放療聯(lián)合肝動脈栓塞化療（TACE）治療原發(fā)性小肝癌的效果及預后。方法將我院2008年1月～2011年1月經病理證實的49例小肝癌患者隨機分為兩組，其中介入治療組24例，僅給予肝動脈栓塞化療治療，聯(lián)合治療組25例，給予腫瘤部位肝動脈栓塞化療治療的同時行三維適型放療。觀察兩組近期療效、遠期療效、甲胎蛋白（AFP）水平及并發(fā)癥等。結果治療后3個月復查，介入治療組的完全緩解（CR）率、部分緩解（PR）率、穩(wěn)定（SD）率、進展（PD）率分別為12.50%、62.50%、16.67%、8.33%，聯(lián)合治療組分別為24.00%、64.00%、8.00%、4.00%；介入治療組3個月、6個月1、2、3、5年生存率分別為100.0%、95.8%、79.2%、66.7%、58.3%、41.7%，聯(lián)合治療組分別為100.0%、96.0%、88.0%、79.2%、70.8%、58.3%。兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應，部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等一般不良反應，經對癥處理后消失。兩組患者治療半年后復查甲胎蛋白（AFP）水平比較，介入治療組AFP＜200 μg/L、200 μg/L≤AFP≤500 μg/L、AFP＞500 μg/L病例分別為3例、12例、9例，聯(lián)合治療組AFP＜200 μg/L、200 μg/L≤AFP≤500 μg/L、AFP＞500 μg/L病例分別為7例、13例、5例，兩組在AFP＜200 μg/L及AFP＞500 μg/L比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。介入治療組中位生存時間36.8個月，聯(lián)合治療組中位生存時間47.9個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論三維適型放療聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療原發(fā)性小肝癌具有良好的近期療效，可有效延長患者的生存期。

原發(fā)性小肝癌；三維適型放療；肝動脈栓塞化療；隨訪

原發(fā)性肝癌在我國是發(fā)病率僅次于肺癌的惡性腫瘤［1］。隨著社會的發(fā)展和生活水平的提高，醫(yī)療技術水平和醫(yī)用設備的進步，社會化體檢越來越普及，小肝癌病例的檢出率也隨之明顯增多。小肝癌與早期肝癌概念不完全等同，部分小肝癌早期即可出現(xiàn)微小轉移灶及周圍血管浸潤，且小肝癌的治療已由傳統(tǒng)的單一外科手術切除演變?yōu)槟壳暗摹笆中g切除、局部治療和肝移植相結合，輔以生物、免疫治療”的多學科綜合治療方案［2，3］。放射治療是不宜手術原發(fā)性肝癌的重要局部治療手段之一［4］。肝動脈栓塞聯(lián)合三維放射治療肝癌可有效地提高患者的生存率，且毒副作用較小，患者易于耐受［5］。本研究對小肝癌采用三維適型放療（three-dimensional optimal radiotherapy，3DcRT）聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療，現(xiàn)報道如下。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組49例均為我院自2008年1月～2011年1月收治的患者，并經彩色多普勒超聲、多層螺旋CT增強或MRI檢查、肝動脈造影檢查、病理學或細胞學證實等，臨床診斷為原發(fā)性小肝癌，治療后效果也由影像學檢查評價。本組均符合小肝癌的診斷標準［6］：單個癌結節(jié)最大直徑不超過3 cm或相鄰2個癌結節(jié)最大直徑總和＜3 cm。所有患者KPS評分均≥70分。入選患者均有以下1種以上情況：心肺、肝腎功能不全；腫瘤生長部位不佳；患者拒絕外科手術切除治療。將所有患者隨機分為兩組，基本臨床資料見表1，兩組比較無顯著性差異（P＞0.05）。所有治療均獲得本院醫(yī)學倫理學委員會許可，并獲得患者及其家屬的知情同意。

1.2 治療方法

1.2.1 肝動脈栓塞化療治療（TACE）全部患者給予介入治療。經股動脈運用seldinger技術進行穿刺并插管，選用碘海醇造影劑，對肝固有動脈實施造影。結合影像明確病灶部位供血動脈位置，使用0.9 mm微導管超選擇性進入病灶部位供血動脈。在生理鹽水稀釋下依次灌注絲裂霉素10 mg、氟脲嘧啶750 mg、順鉑40 mg，經微導管緩慢注入。灌注完畢后造影劑進一步確認，導管開口在腫瘤供血分支動脈，經微導管緩慢地將4～10 mL超液化碘油注入進行栓塞，當血液流動明顯減慢時停止推注碘油。每間隔21～28 d行第二、三次介入治療，治療前通過CT對患者進行復查，以觀察有無活性病灶及碘油沉積情況，化療及栓塞藥物劑量根據復查酌情加減。聯(lián)合治療組中21例患者完成肝動脈化療栓塞治療，4例完成兩次治療。

1.2.2 三維適形放療（3DcRT）聯(lián)合治療組25例患者在行肝動脈栓塞化療的同時給予三維適型放療。放療選用瓦里安6MV直線加速器，各靶區(qū)的放療，采用上海拓能（Topslane）公司的維納斯三維治療計劃系統(tǒng)進行放療計劃設計，給予3～5個共面或非共面射野。定位前30 min囑患者口服稀釋的對比劑250～300 mL，采用真空墊固定體位，用CT模擬機定位進行掃描，掃描層距2～5 mm，范圍自膈頂上3～5 cm至右腎下極。在每一層面CT定位圖像上，精確勾畫腫瘤靶區(qū)（grosstumor volume，GTV）輪廓和周圍重要器官邊界，有2個腫瘤病灶者分別勾畫GTV1、GTV2。計劃靶區(qū)（planing tumor volume，PTV）以GTV外擴0.5～2.0 cm。每個計劃靶區(qū)平均劑量48～60 Gy，單次劑量2～8 Gy，每次劑量2 Gy的患者1周5次，每次劑量3 Gy及3 Gy以上的隔日一次。計劃評估中100%處方劑量包括GTV，95%處方劑量包括90%～100%PTV。單次劑量大小的選擇，主要依據患者的年齡、腫瘤大小、肝功能受損程度及一般狀況來確定。放射治療過程中密切觀察患者病情變化，定期檢查肝功能、彩色多普勒等，積極預防并發(fā)癥的出現(xiàn)。

表2 兩組患者近期療效比較［n（%）］

1.3 隨訪

兩組病例治療結束后，每3個月復查上腹部增強CT或MRI及甲胎蛋白（AFP），1年后每6個月復查1次。根據2008年美國肝臟病協(xié)會（AASLD）提出的RECIST修訂標準，以“目標病灶動脈期的增強顯影的變化情況作為判斷腫瘤大小變化的標準”及世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤評價標準進行療效評定［7］：①腫瘤完全消失，并維持4周為完全緩解（complete response，CR）；②腫瘤總面積縮小≥50%，并維持4周為部分緩解（partial response，PR）；③腫瘤病灶變化介于PR和PD之間為穩(wěn)定（stable of disease，SD）；④腫瘤總面積增加≥25%為進展（progress of disease，PD）。治療有效率（response rate，RR）以（CR+PR）/總例數×100%計算。12個月后的療效以局部控制率計算，其中腫瘤消失、縮小、無變化為局部控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%，進展或死亡為失控。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間對比采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；繪制Kaplan Meier生存曲線表示生存率，組間對比采用Log-rank檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

49例患者順利進行治療。隨訪從患者治療開始，全部病例完成隨訪，隨訪率100%，隨訪時間至2016年6月。介入治療組治療后1個月復查，腫瘤縮小者11例，完全壞死液化1例，穩(wěn)定無明顯縮小4例，腫瘤增大或擴散轉移8例；聯(lián)合治療后1個月復查，腫瘤縮小者15例，完全壞死液化2例，穩(wěn)定無明顯縮小2例，腫瘤增大或擴散轉移6例?；颊呓浿委熀?個月復查，局部控制率及近期療效見表2。

2.2 兩組患者治療半年后甲胎蛋白（AFP）水平比較

兩組患者治療半年后復查甲胎蛋白（AFP）水平，介入治療組AFP＜200 μg/L、200 μg/L≤AFP≤500 μg/L、AFP＞500 μg/L病例分別為3例、12例、9例，聯(lián)合治療組AFP＜200 μg/L、200 μg/L≤AFP≤500 μg/L、AFP＞500 μg/L病例分別為7例、13例、5例。見表3。

表3 兩組患者治療半年后甲胎蛋白（AFP）水平比較［n（%）］

2.3 兩組患者遠期療效比較

生存時間介入治療組24例患者隨訪全部完成，聯(lián)合治療組25例患者隨訪1年后僅有1例失訪。中位隨訪時間29.4個月。兩組患者第1年3個月復查1次，1年后6個月復查1次。生存率見圖1。介入治療組3個月、6個月、1、2、3、5年生存率分別為100.0%（24/24）、95.8%（23/24）、79.2%（19/24）、66.7%（16/24）、58.3%（14/24）、41.7%（10/24）。聯(lián)合治療組3個月、6個月、1、2、3、5年生存率分別為100.0%（25/25）、96.0%（24/25）、88.0%（22/25）、79.2%（19/24）、70.8%（17/24）、58.3%（14/24）。介入治療組中位生存時間36.8個月，聯(lián)合治療組中位生存時47.9個月。

圖1 兩組患者生存率對照圖

2.4并發(fā)癥及不良反應

應用三維適形放療技術治療，靶體積較小，患者副反應及并發(fā)癥少，少數病灶較大患者有納差、惡心嘔吐，經對癥處理即可，也有個別患者出現(xiàn)腹瀉，合并黃疸者少量病例出現(xiàn)黃疸加重，無需特殊處理。聯(lián)合治療組肝動脈化療栓塞治療后，部分患者有惡心、嘔吐、發(fā)熱等反應，給予對癥處理。12例出現(xiàn)明顯的肝區(qū)疼痛或疼痛較治療前加重，為陣發(fā)性或持續(xù)性的鈍痛，可向右肩背部放射。對于不能忍受者給予對癥處理。疼痛一般逐漸減輕，在治療后1～5 d部分或完全緩解。治療后3 d兩組白細胞、紅細胞、血小板及淋巴細胞比例均有不同程度的下降。

3 討論

原發(fā)性小肝癌治療方法很多，如手術切除、肝動脈化療栓塞（TACE）、經皮穿刺乙醇注射（PEI）、放射治療（RT）、射頻消融（RFA）、高能超聲聚焦刀（HIFU）和肝移植等［2］。以往放療在HCC綜合治療中的作用有限，其原因是在腫瘤靶區(qū)未達到根治性治療劑量時，正常肝臟組織受量已超過耐受量［8］。隨著局部精確放療技術3DcRT的發(fā)展，Keane FK等［9］的研究表明應用3DcRT從50 Gy可以提升至70 Gy。放療已成為肝癌重要治療手段［10，11］。

本次研究49例患者全部采用三維適型放療，放療劑量分別為48～60 Gy不等，根據患者的具體檢查情況采用不同分割方法，使GTV的生物學劑量均達到64～72 Gy，足以超過肝臟腫瘤細胞的致死劑量［9］。聯(lián)合治療組25例患者在行三維適型放療的同時給予肝動脈化療栓塞治療（TACE），TACE所用藥物絲裂霉素、氟脲嘧啶、順鉑對放療有增敏效果，利用介入化療靶動脈的選擇性和藥物作用的首過效應，能以小劑量化療藥物在腫瘤靶器官達到有效濃度。曾昭沖［12］研究表明，肝臟腫瘤動脈灌注時腫瘤局部的藥物濃度較靜脈給藥高3～5倍，其殺滅腫瘤細胞量可增加數倍，兩者呈對數關系增加。并且栓塞藥物在腫瘤病灶中可以存留較長時間，延長抗腫瘤藥物殺滅腫瘤細胞時間，腫瘤供血動脈閉塞能導致腫瘤缺血、缺氧，達到抑制腫瘤生長、促使腫瘤細胞壞死、凋亡的目的［13］。與三維適形放療起到協(xié)同配合的治療作用研究結果表明，聯(lián)合治療組的CR、PR、RR、DCR均高于介入治療組；聯(lián)合治療組的PD率明顯低于介入治療組。聯(lián)合治療組有較大獲益，近期療效明顯提高。

兩組患者治療半年后復查AFP指標均有降低，聯(lián)合治療組比單純放療組下降比率更大。聯(lián)合治療組1、2、3年生存率為88.0%、79.2%和70.8%，高于介入治療組的1、2、3年生存率（79.2%、66.7%和58.3%）。聯(lián)合治療組中位生存期47.9個月，介入治療組中位生存期為36.8個月，聯(lián)合治療組長于介入治療組。其結果均有顯著性差異，與吳發(fā)偉等［14］研究結果一致，提示三維適型放療聯(lián)合肝動脈栓塞化療的療效優(yōu)于單純介入治療。

近年來，3DcRT正廣泛應用于臨床，3DcRT治療肝癌已被多個研究機構證實是安全、有效的治療方法，為治療不能手術切除的肝癌提供了新途徑［15，16］。放射性肝損傷仍是最應該預防的不良反應。微導管介入治療具有對患者創(chuàng)傷面小、風險低，短期內患者可以恢復及可對患者多次重復手術的特點，減少或避免了外科手術方式給患者帶來的各種不利因素。使用微導管超選擇性的插管可以準確、有效地阻斷對病灶組織的血液供應，防止損害正常肝臟組織；同時在微導管的引導下，栓塞化療劑不僅能夠進入給病灶組織供血的動脈，還能夠通過逆流順利地進入參與給病灶組織供血的門靜脈小分支，從而完整、徹底地阻斷對病變組織的血液供應，使病灶組織完全壞死。介入治療術后部分患者出現(xiàn)胃腸道反應、肝區(qū)不適、白細胞減少、發(fā)熱等癥狀，給予止吐、止疼、保肝、升白藥物治療后好轉。兩組患者治療后復查肝功能指標，無顯著差異（P＞0.05）。因此，放療聯(lián)合介入治療原發(fā)小肝癌是安全可行的［17］。

肝細胞癌治療后復發(fā)與否是影響患者生存的重要因素，因此，定期嚴密隨訪監(jiān)測是早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)和轉移的關鍵所在，AFP檢測AFP陰性肝癌術后復發(fā)的敏感度僅有12%，對于轉移性肝癌，也不適合作為術后監(jiān)測的首選方法。超聲、CT、MRI等影像學隨訪能夠早期檢出AFP陰性肝癌患者術后復發(fā)，典型的病變CT、MRI表現(xiàn)呈動脈期顯著強化，門靜脈期及延遲期減退［18］。CT較DSA更為簡單方便、費用較低，采用合適的窗寬窗位技術能夠準確地監(jiān)測出TACE治療后碘油在腫瘤內的分布狀況及沉積區(qū)域，可通過測量CT值來確定沉積量，CT還可觀察瘤體內部分壞死的腫瘤出現(xiàn)縮小情況，增強檢查可以觀察腫瘤的周圍和內部血供情況［19］。MRI對于＜2 cm復發(fā)腫瘤較CT具有獨特優(yōu)勢［18］，磁共振表觀彌散系數（ADC）能夠有效預測患者經TACE治療后是否早期發(fā)生疾病進展，值得應用［20］。

總之，三維適型放療聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療原發(fā)小肝癌療效優(yōu)于單純介入治療，影像學隨訪有助于療效評價，值得臨床上進一步探討。

［1］中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會，中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識［J］.腫瘤，2009，29（4）：295-304.

［2］全志偉，王健東.小肝癌的治療［J/CD］.中華肝臟外科手術學電子雜志，2014，3（1）：1-4.

［3］王捷，陳汝福，唐啟彬.原發(fā)性肝癌多學科治療模式［J］.肝膽外科雜志，2013，23（1）：1-11.

［4］Feng M，Ben-josef E.Ratiation therapy for hepatocellular carcinoma［J］.Semin Radiat Oncol，2011，21（4）：271-277.

［5］熊正平，黃芳.肝動脈栓塞聯(lián)合三維放射治療肝癌的療效評價［J］.實用腫瘤學雜志，2012，26（3）：246-248.

［6］中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）［J］.臨床腫瘤學雜志，2011，16（10）：929-946．

［7］Christensen E.Choosing the best endpoint［J］.J Hepatol，2008，49（4）：672-673.

［8］劉成新，鞏貫忠，尹勇.原發(fā)性肝癌精確放療技術的臨床應用進展［J］.中華放射腫瘤學雜志，2014，23（5）：440-443.

［9］Keane FK，Wo JY，Zhu AX，et al.Liver-directed radiotherapy for hepatocellular carcinoma［J］.Liver Cancer，2016，5（3）：198-209.

［10］Mede P，Mornex F，Trepo C．Innovative therapy for hepatocellular carcinoma：Three-dimensional high-dose photon radiotherapy［J］.Cancer Lett，2009，286（1）：129-133.［11］Tsai CL，Hsu FM，Cheng JC.How to improve therapeutic ratio in radiotherapy of HCC［J］.Liver Cance，2016，5（3）：210-220.

［12］曾昭沖.肝癌放療應采用何種分割劑量？［J］.中華放射腫瘤學雜志，2006，15（4）：347-349.

［13］馮曉峰，鄭永志，周春柳，等.重組人p53腺病毒注射液在原發(fā)性肝癌介入化療中的應用價值［J］.世界華人消化雜志，2013，21（15）：1437-1441.

［14］吳發(fā)偉，張學成，黨亞正，等.伽瑪刀聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌的療效觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2010，18（1）：119-122.

［15］張玉鵬，李昭宇，趙偉.影響中晚期原發(fā)性肝癌患者的生存因素分析［J］.寧夏醫(yī)科大學學報，2013，35（4）：402-406.

［16］梁霞，朱小東，梁世雄，等.原發(fā)性小肝癌三維適形放療的初步結果［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2008，16（5）：793-794.

［17］Ren ZG，Zhao JD，Gu K，et al.Three-dimensional conformal radiation therapy and intensity-modulated radiation therapy combined with transcatheter arterial che-moembolization for locally advanced hepatocellular carcinoma：An irradiation dose escalation study［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79（2）：496-502.

［18］夏水偉，楊宏遠，紀建松.超聲、CT和MRI在甲胎蛋白陰性肝癌術后隨訪中的價值［J］.中國醫(yī)學影像學雜志，2015，23（12）：943-946.

［19］祝青，劉書林.CT與DSA綜合影像在原發(fā)性肝癌經導管肝動脈化療栓塞術后隨訪中的價值［J］.實用醫(yī)院臨床雜志，2015，12（4）：81-83.

［20］楊歡，袁正，李文濤，等.磁共振表觀彌散系數對肝癌TACE療效的預測價值［J］.中國癌癥雜志，2016，26（3）：257-262.

Efficacy of three-dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization in treatment of primary small hepatocellular carcinoma

TANG Tao1DING Changqing2SUN Zujie1ZHANG Chao1
1.Department of Radiation Oncology，People's Hospital of Fengxian County in Jiangsu Province，F(xiàn)engxian221700，China；2.Department of Imaging，People's Hospital of Fengxian County in Jiangsu Province，F(xiàn)engxian221700，China

Objective To investigate the effect and prognosis of three-dimensional conformal radiotherapy（3DcRT）combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE）in the treatment of primary small hepatocellular carcinoma.Methods From Jan 2008 to Jan 2011，49 patients with primary small hepatocellular carcinoma confirmed patho logically in our hospital were randomly divided into two groups，interventional therapy group（n=24）only with TACE therapy，the combined treatment group（n=25）also with 3DcRT therapy.Short-term efficacy，long-term efficacy，AFP level and complications in the two groups were observed.Results Follow-up imagings after the treatment for three months later，complete remission（CR）rate，partial response（PR）rate，stable（SD）rate of progression（PD）rate in the interventional therapy group was 12.50%，62.50%，16.67%，8.33%respectively，while CR，PR，SD，PD in the combined treatment group was 24.00%，64.00%，8.00%，4.00%respectively；3，6-month，1，2，3，5-year survival rate in the interventional therapy group was 100.0%，95.8%，79.2%，66.7%，58.3%，41.7%respectively，in the combined treatment group was 100.0%，96.0%，88.0%，79.2%，70.8%，58.3%respectively.There were no serious adverse reactions in the two groups，part patients with general adverse reactions，nausea，vomiting，disappeared after symptomatic treatment.Sixmonths after treatment，AFP level in the interventional therapy group∶AFP＜200 μg/L（n=3），200 μg/L≤AFP≤500 μg/ L（n=12），AFP＞500 μg/L（n=9）；AFP level in the combined treatment group∶AFP＜200 μg/L（n=7），200 μg/L≤AFP≤500 μg/L（n=13），AFP＞500 μg/L（n=5）.For the AFP level（＜200 μg/L and＞500 μg/L）in the two groups，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The median survival time was 36.8 months in the interventional therapy group and that was 47.9 months in the combined treatment group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion 3DcRT combined with TACE has good short-term curative effect in the patients with primary small hepatocellular carcinoma，and can effectively prolong the survival time of the patients.

Primary small hepatocellular carcinoma；Three-dimensional conformal radiotherapy（3DcRT）；Hepatic artery embolism chemotherapy（TACE）；Follow-up

R735.7

A

1673-9701（2016）26-0019-05

2016-07-02）

江蘇省衛(wèi)生廳醫(yī)學科研立項課題（YG201419）；

江蘇省徐州市第一批“徐州市醫(yī)學青年后備人才”培養(yǎng)工程（徐衛(wèi)科教〔2014〕3號）

▲通訊作者