來曲唑改善多囊卵巢綜合征不孕患者激素水平和排卵情況的療效分析

孫立蘭++葉青+陳艷娥

【摘要】目的：探討來曲唑改善多囊卵巢綜合征不孕患者激素水平和排卵情況。方法：將2012年9月至2014年12月我院收治的96例多囊卵巢綜合征不孕患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組采用氯米芬治療，觀察組采用來曲唑治療，比較兩組排卵情況及治療前后激素水平。結(jié)果：觀察組排卵數(shù)及優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)明顯多于對(duì)照組，排卵率、妊娠率高于對(duì)照組，OHSS發(fā)生及早期流產(chǎn)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組，Insler評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組治療后LH、FSH、E2水平明顯高于對(duì)照組，T低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：來曲唑有助于多囊卵巢綜合征不孕患者排卵，改善激素水平，可在臨床上推廣。

【關(guān)鍵詞】來曲唑； 多囊卵巢綜合征；激素；排卵

Efficacy of letrozloe to improve hormone levels and ovulation in infertile patients with polycystic ovarian syndromeSUN Lilan1， YE Qing1△， CHEN Yane 2. 1.Department of Obstetrics， Shiyan Maternal and Children Healthcare Hospital， Shiyan 442000， Hubei， China； 2. Fangxian Mental Hospital， Shiyan 442100， Hubei， China

【Abstract】Objectives： To investigate the efficacy of letrozloe to improve hormone levels and ovulation in infertile patients with polycystic ovary syndrome. Methods： The 96 infertile patients with polycystic ovarian syndrome in our hospital from September 2012 to December 2014 were randomly divided into the observation group and the control group. Control group received the treatment of clomiphene， while the observation group was given the treatment of letrozloe. The ovulation and hormone levels before and after treatment of two groups were compared. Results： The number of ovulation and dominant follicles of observation group were significantly more than the control group； the ovulation rate and pregnancy rate was higher than the control group； the incidence of OHSS and early abortion rate was lower than the control group， all with statistically significant difference （P<0.05）. The endometrial thickness of observation group at HCG injection day was thicker than the control group， and the Insler score was higher than the control group， both with statistically significant difference （P<0.05）. After treatment， the levels of FSH， E2 and LH in the observation group was significantly higher than the control group， and the T was lower than the control group， both with statistically significant difference （P<0.05）. Conclusion： Letrozloe helps promote ovulation in infertile patients with polycystic ovarian syndrome and improve hormone levels， which can be applied in clinical practice.

【Key words】Letrozloe； Polycystic ovarian syndrome； Hormone； Ovulation

【中圖分類號(hào)】R711.75【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome， PCOS）是育齡女性月經(jīng)紊亂的最常見病因，發(fā)病率高達(dá)5%～10%[1]。PCOS以雄激素過多、慢性無排卵或稀發(fā)排卵、卵巢多囊樣改變、胰島素抵抗為主要特征，亦是導(dǎo)致不孕的主要原因之一[2]。目前臨床上主要采用誘發(fā)排卵藥克羅米芬治療PCOS導(dǎo)致的不孕癥，雖具有使用方便、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，但存在強(qiáng)抵抗性、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）及多胎妊娠等可能[3]。作為一種第3代芳香化酶抑制劑，來曲唑可阻斷超過90%的芳香化酶活性，通過降低雌激素合成增加促性腺激素分泌，進(jìn)而促進(jìn)卵泡發(fā)育，有望成為一線排卵藥物。本研究探討來曲唑改善PCOS不孕患者激素水平和排卵情況，旨在為PCOS導(dǎo)致的不孕癥的臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

本研究從我院2012年9月至2014年12月收治的多囊卵巢綜合征不孕患者中選取96例作為研究對(duì)象，均符合2003年ESHRE/ASRM鹿特丹專家會(huì)議推薦的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。采用隨機(jī)數(shù)表法將上述患者分為觀察組（50例）和對(duì)照組（46例），其中觀察組年齡21～36歲，平均年齡（30.8±10.3）歲；病程1～7年，平均病程（3.2±1.4）年。對(duì)照組年齡22～39歲，平均年齡（31.2±9.6）歲；病程1～8年，平均病程（3.4±1.3）年。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（ P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～39歲；（2）經(jīng)輸卵管通暢性檢查（腹腔鏡手術(shù)或?qū)m腔輸卵管碘油造影術(shù)）證實(shí)雙側(cè)輸卵管通暢或單側(cè)輸卵管通暢；（3）婚后有正常性生活，未經(jīng)避孕1年未妊娠者；（4）男方精液常規(guī)檢查2次及以上（相隔≥1個(gè)月）均基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變；（2）6個(gè)月內(nèi)使用過促排卵藥物；（3）嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及甲狀腺功能異常。

1.2治療方法

對(duì)照組于月經(jīng)周期或口服避孕藥撤退性出血第5d口服枸櫞酸氯米芬片（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：50mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H11020546），50mg/d，連續(xù)服用5d；觀察組同時(shí)口服來曲唑片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2.5mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001），5mg/d，連續(xù)服用5d。兩組月經(jīng)周期第10d采用B超監(jiān)測(cè)陰道，1次/2d，監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜形態(tài)、厚度及卵泡發(fā)育情況，一個(gè)或多個(gè)卵泡≥18mm時(shí)肌肉注射10000U人絨毛膜促性腺激素（HCG），指導(dǎo)同房，同時(shí)于注射HCG48h后經(jīng)超聲證實(shí)卵泡破裂情況?；颊唛_始排卵后連續(xù)14d口服黃體酮，200mg/d。排卵后14d測(cè)β-HCG，如排卵后28d陰道B超下出現(xiàn)胎心搏動(dòng)，則計(jì)為妊娠。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1卵泡監(jiān)測(cè)于月經(jīng)周期第10d監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜及卵泡發(fā)育情況，記錄子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡（直徑≥16 mm）數(shù)及HCG注射日優(yōu)勢(shì)卵泡（直徑≥14 mm）數(shù)。卵泡生長(zhǎng)速率（mm/d）=（卵泡成熟時(shí)橫徑和縱徑的平均值-10mm）/卵泡從10mm生長(zhǎng)至成熟的時(shí)間。同時(shí)觀察卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生情況，測(cè)定宮頸黏液Insler評(píng)分[5]。

1.3.2激素水平治療前后抽取肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清中促黃體生成素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件對(duì)文中所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理并作比較分析，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）形式表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±）表示，計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組排卵情況比較

觀察組排卵數(shù)及優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)明顯多于對(duì)照組，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組成熟卵泡數(shù)及卵泡生長(zhǎng)速率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組排卵率、妊娠率高于對(duì)照組，早期流產(chǎn)及LUFS發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1、表2。

2.2兩組子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)情況及宮頸黏液評(píng)分比較

觀察組HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組，Insler評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3兩組治療前后激素水平比較

兩組治療前LH、FSH、E2、T水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后LH、FSH、E2水平明顯高于對(duì)照組，T低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3討論

作為一種臨床常見內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，多囊卵巢綜合征（PCOS）表現(xiàn)多樣化，是女性無排卵性不孕的主要原因。目前臨床上治療PCOS所致的不孕癥的促排卵藥物主要包括兩類：一是注射用促性腺激素類藥物，另一類是口服的枸櫞酸氯米芬，但上述藥物導(dǎo)致的OHSS及多胎妊娠率較高[6]。

氯米芬是目前公認(rèn)的治療PCOS的首選藥物。其具有較強(qiáng)的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性，可增加腦垂體分泌LH及FSH，加速卵泡發(fā)育，促進(jìn)排卵。但有研究表明，應(yīng)用氯米芬治療PCOS高排卵率的同時(shí)妊娠率極低，僅為15%～30%，且易導(dǎo)致黃體化卵泡未破裂綜合征（LUFS）等并發(fā)癥[7]。妊娠率低的原因?yàn)樽訉m內(nèi)膜增生及轉(zhuǎn)化在應(yīng)用氯米芬后受影響，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜增厚，子宮內(nèi)膜容受性減弱而影響受精卵著床和發(fā)育；同時(shí)減少宮頸黏液并變黏稠，阻礙精子通過宮頸進(jìn)入宮腔。另外，約1/4的女性治療過程中存在氯米芬抵抗，氯米芬所致的流產(chǎn)率為10%～33.33%[8]。

Mitwally等[9]于2000年首次應(yīng)用來曲唑（LE）治療經(jīng)氯米芬促排卵失敗病例取得成功，來曲唑促排卵效果受到廣泛關(guān)注。LE為第3代非甾體芳香化酶抑制劑，促排卵機(jī)制尚不明確，可能通過外周及中樞機(jī)制實(shí)現(xiàn)。外周系統(tǒng)方面，LE結(jié)合芳香化酶復(fù)合物上的亞鐵血紅素原子，競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性底物與芳香化酶上的活性位點(diǎn)結(jié)合，引起雄烯二酮（A2）及睪酮向雌激素轉(zhuǎn)化受阻，雄激素暫時(shí)增多。增加的雄激素可促進(jìn)促卵泡生成激素（FSH）受體表達(dá)，擴(kuò)大FSH效應(yīng)而促進(jìn)卵泡發(fā)育及排卵。中樞系統(tǒng)方面，芳香化酶活性受抑制而雌激素合成減少，消除對(duì)下丘腦/垂體的抑制作用，促進(jìn)內(nèi)源性促性腺激素分泌，加速排卵[10]。

Cortinez等[11]采用來曲唑治療排卵型不孕患者，發(fā)現(xiàn)在植入窗期子宮內(nèi)膜均出現(xiàn)胞飲突，提示來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜生長(zhǎng)無負(fù)面影響。本研究得到兩組HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度比較差異顯著，表明來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜細(xì)胞無抑制作用，有助于妊娠。與上述報(bào)道一致。應(yīng)用來曲唑可增加子宮內(nèi)膜厚度的可能原因?yàn)閬砬蛴欣谠鲞M(jìn)血管化[12]。宮頸黏液Insler評(píng)分可作為間接評(píng)估排卵情況的半定量檢測(cè)指標(biāo)。研究表明，Insler≥9分表明卵泡成熟，即將開始排卵[13]。排卵開始后急劇降低80%，同時(shí)變稀薄，為精子穿透及存活提供理想的內(nèi)環(huán)境。宮頸黏液評(píng)分持續(xù)低值提示可能存在卵泡發(fā)育不良。觀察組排卵率及妊娠率明顯高于對(duì)照組，且宮頸黏液Insler評(píng)分高，早期流產(chǎn)率低，原因?yàn)槁让追艺紦?jù)宮頸組織、子宮內(nèi)膜上的雌激素受體，導(dǎo)致雌激素?zé)o法充分發(fā)揮作用，子宮黏液分泌減少，黏稠度增加，不利于精子穿行；相比之下，來曲唑無雌激素受體不利作用，可促進(jìn)胚胎著床及發(fā)育。Robert等[14]研究指出，來曲唑用于促排卵治療的主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在促發(fā)單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡。本研究結(jié)果中觀察組HCG注射日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)及排卵數(shù)明顯多于對(duì)照組，符合上述報(bào)道。由于PCOS患者LH、FSH及E2等生殖激素水平較低，雄性激素T水平較高，雌激素水平的降低和雄激素水平的升高可直接導(dǎo)致月經(jīng)及排卵稀發(fā)，排卵少和（或）持續(xù)性不排卵可導(dǎo)致不孕。來曲唑治療后LH、FSH及E2水平較氯米芬治療后明顯升高，T水平降低，表明來曲唑更有助于改善PCOS患者激素分泌狀況，進(jìn)而促進(jìn)排卵[15]。綜上所述，來曲唑在克服對(duì)宮頸黏液、子宮內(nèi)膜的不利影響方面優(yōu)勢(shì)顯著，可促進(jìn)排卵，改善PCOS患者體內(nèi)激素分布，為精子穿行及胚胎著床提供有利條件。endprint

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