促性腺激素釋放激素拮抗劑預(yù)防中重度卵巢過(guò)度刺激綜合征的療效分析

曾誠(chéng)+尚鶄+徐陽(yáng)+賀占舉+單學(xué)敏+董朝彤+鄶艷榮+王晟+薛晴

【摘要】目的：探討促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑在預(yù)防IVF-ET過(guò)程中并發(fā)中重度OHSS的效果，旨在尋找預(yù)防中重度OHSS的有效措施。方法：回顧性分析我院生殖醫(yī)學(xué)中心2014年4月至2015年12月接受IVF-ET助孕，HCG日血清雌二醇（E2）>4000 pg/mL和/或獲卵數(shù)≥15個(gè)而取消新鮮胚胎移植行全胚冷凍的患者共102例。其中對(duì)照組在取卵后進(jìn)行臨床觀察，共55例；思則凱組在取卵后第3d（D3）予GnRH拮抗劑思則凱0.25 mg，皮下注射，1次/d，共3d，共47例。計(jì)算輕、中、重度OHSS的發(fā)生率，對(duì)思則凱組和對(duì)照組住院患者的臨床資料進(jìn)行分析。結(jié)果：思則凱組重度OHSS的發(fā)生率（6.4%）明顯低于對(duì)照組（21.8%， P=0.028）。思則凱組住院患者的住院率、住院天數(shù)、臨床指標(biāo)異常發(fā)生率（如血液濃縮、肝腎功能損害、卵巢大小及腹水量）、腹腔穿刺率均低于對(duì)照組住院患者。結(jié)論：在IVF-ET治療中，GnRH拮抗劑可以顯著降低中重度OHSS的發(fā)生，減少住院治療的幾率與時(shí)間，有效預(yù)防中重度OHSS。

【關(guān)鍵詞】 卵巢過(guò)度刺激綜合征； 體外受精-胚胎移植； 促性腺激素釋放激素拮抗劑

Research on the effect of GnRH antagonist in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome in IVFZENG Cheng1， SHANG Jing1， XU Yang1， HE Zhanju2， SHAN Xuemin1， DONG Zhaotong1， KUAI Yanrong1， WANG Sheng1， XUE Qing1△. 1.Department of Obstetrics and Gynecology， Peking University First Hospital， Beijing 100034， China； 2.Department of Urology， Peking University First Hospital， Beijing 100034， China

【Abstract】Objectives： To find effective measures in the prevention of OHSS， by investigating the therapeutic effects of gonadotropin-releasing hormone （GnRH） antagonist in the prevention of moderate to severe OHSS. Methods： A retrospective study was conducted. Fresh embryo transplantation was cancelled （the number of oocytes retrived ≥15， serum oestradiol level >4000 pg/ml on the day of HCG injected） in total 102 patients who subjected to IVF-ET. Control group （n=55） received clinical observation after oocyte retrieval， while GnRH antagonist group （n=47） were given cetrorelix of 0.25mg subcutaneously daily for 3 days. The incidence of mild， moderate and severe OHSS was surveyed and the clinical data of hospitalized patients in both groups were analyzed. Results： After administration of cetrorelix， the incidence of severe OHSS was much lower than the control group （P=0.028）. Meanwhile， the hospitalization rate， duration of hospitalization， clinical factors （such as blood concentration and blood coagulation， liver and kidney dysfuction， ovarian sizes and ascites） and abdominal paracentesis rate of the cetrorelix group were also lower than the control group. Conclusion： In IVE-ET treatment， GnRH antagonists can reduce the incidence of moderate and severe OHSS， reducing the hospitalization rate and duration of hospitalization. In conclusion， GnRH antagonist is an effective approach for the prevention of moderate and severe OHSS.

【Key words】Ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS）； In vitro fertilization-embryo transfer （IVE-ET）； Gonadotropin - releasing hormone antagonist （GnRH antagonist）endprint

【中圖分類號(hào)】R711.75【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

近年來(lái)，輔助生殖技術(shù)廣泛用于治療不孕患者，其安全性和有效性被逐步證實(shí)，但該技術(shù)的危險(xiǎn)性及可能的并發(fā)癥需引起重視，特別是卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。OHSS是控制性促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）患者常發(fā)生的醫(yī)源性疾病，其病理生理過(guò)程被認(rèn)為是促排卵后血管完整性受損，卵巢釋放的血管活性因子導(dǎo)致體腔毛細(xì)血管的通透性增加，進(jìn)而體液向第三體腔轉(zhuǎn)移，形成胸水和腹水；血管內(nèi)液體減少，出現(xiàn)血液濃縮，血栓形成；腎血流灌注不足，出現(xiàn)腎前性腎功能不全，可有少尿無(wú)尿癥狀；更嚴(yán)重的患者則可出現(xiàn)肝腎功能損害、心功能不全、低血容量性休克、成人呼吸窘迫綜合癥等病情進(jìn)展甚至危及生命[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，COH過(guò)程中OHSS的發(fā)生率約為5%～10%，中、重度OHSS發(fā)生率為3.1%～8%[2]，而在卵巢高反應(yīng)人群中OHSS發(fā)生率可高達(dá)30%[3]，所有COH患者中有2%～4%因OHSS住院，死亡率約為1∶400，000～500，000刺激周期。因此，如何控制和降低卵巢高反應(yīng)人群中重度OHSS的發(fā)生是臨床一線醫(yī)生最需重視的問(wèn)題之一。對(duì)于OHSS高危人群，取消新鮮周期移植行全胚冷凍是預(yù)防OHSS發(fā)生的有效措施之一。然而，即使這部分患者取卵后行全胚冷凍，仍有一部分會(huì)發(fā)生OHSS，需要住院治療，甚至因血液濃縮發(fā)生靜脈血栓，部分有生命危險(xiǎn)[4-6]。

目前針對(duì)高危人群OHSS發(fā)生的預(yù)防措施，如減少Gn用量，使用小劑量促性腺激素釋放激素（gonadotropin - releasing hormone，GnRH）激動(dòng)劑代替HCG誘導(dǎo)排卵、全胚冷凍等，對(duì)于減少或減輕OHSS的發(fā)生發(fā)展作用有限。而近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑、二甲雙胍、多巴胺激動(dòng)劑[卡麥角林（國(guó)內(nèi)無(wú)藥）、溴隱亭等]和GnRH拮抗劑（思則凱）等藥物對(duì)高危人群中重度OHSS的發(fā)生發(fā)揮了一定的預(yù)防作用，其中有關(guān)思則凱使用的研究目前尚少且療效較好[1，7，8]。為證實(shí)GnRH拮抗劑預(yù)防中重度OHSS的有效性，本研究回顧性分析我院生殖醫(yī)學(xué)中心2014年4月至2015年12月接受IVF-ET助孕，為預(yù)防OHSS取消新鮮胚胎移植行全胚冷凍的患者，其中部分應(yīng)用了促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH ant，思則凱，默克雪蘭諾公司）。現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性分析我院生殖醫(yī)學(xué)中心2014年4月至2015年12月接受IVF-ET 助孕，HCG日血清雌二醇（E2）>4000pg/mL和/或獲卵數(shù)≥15 個(gè)，取消鮮胚移植并行全胚冷凍的患者，共102例。其中對(duì)照組在取卵后進(jìn)行臨床觀察，共55例；思則凱組在取卵后第3d（D3）予促性腺激素釋放激素拮抗劑醋酸西曲瑞克（思則凱，默克雪蘭諾公司）0.25 mg，皮下注射，1次/d，共3d，共47例。

1.2控制性促排卵方案

短效標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案：于月經(jīng)周期黃體中期予醋酸曲普瑞林（達(dá)必佳，輝凌制藥有限公司）0.1 mg/d×14～18d皮下注射，降調(diào)滿意后調(diào)整GnRHa用量為0.05 mg/d至人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin， HCG）注射日，達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后給予Gn啟動(dòng)控制性促排卵，具體應(yīng)用時(shí)間根據(jù)個(gè)人卵泡生長(zhǎng)情況而調(diào)整，當(dāng)有≥3個(gè)主導(dǎo)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥17 mm時(shí)注射HCG 6500 IU，36 h后行取卵手術(shù)。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)OHSS的Golan分類法[9]：輕度OHSS 1級(jí)：輕度腹脹和不適；2級(jí)：1級(jí)的特征+惡心、嘔吐和/或腹瀉，卵巢平均徑線5～12cm；中度OHSS 3級(jí)：輕度OHSS的特征+有超聲證據(jù)的腹水；重度OHSS 4級(jí)：中度OHSS的特征+有臨床證據(jù)的腹水和/或胸水或呼吸困難；5級(jí)：所有上述特征+血容量變化、血液濃縮引起的血液粘度增加、凝血異常及腎灌注和腎功能減弱。

1.4 OHSS預(yù)防及治療方案

1.4.1預(yù)防措施患者取卵后取消新鮮胚胎移植行全胚冷凍，對(duì)照組在取卵后進(jìn)行臨床觀察，共55例；思則凱組在取卵后第3的（D3）予促性腺激素釋放激素拮抗劑思則凱0.25 mg，皮下注射，1次/d，共3d，共47例。

1.4.2住院患者治療原則高蛋白飲食；監(jiān)測(cè)患者生命體征，每日測(cè)量胸、腹圍和體重并記錄24h的出入量；抽血檢測(cè)血容量及血液濃縮情況、凝血和肝腎功能是否異常；超聲觀測(cè)雙側(cè)卵巢大小及胸腹水量；忌劇烈活動(dòng)以防出現(xiàn)卵巢扭轉(zhuǎn)等。

1.4.3擴(kuò)容治療予羥乙基淀粉（羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液，B.Braun Medical AG）500～1000 mL/d擴(kuò)充血容量，低蛋白血癥患者酌情靜滴白蛋白（人血白蛋白，BAXTER公司）10～40g補(bǔ)充白蛋白。病情得以控制后，先停用白蛋白，待患者每天出入量平衡后停用羥乙基淀粉。

1.4.4腹腔穿刺使用上述方法糾正血液濃縮后仍然少尿、出現(xiàn)重度腹水和/或伴有呼吸困難的患者需在B超引導(dǎo)下行腹腔穿刺術(shù)，臨床常采用經(jīng)腹途徑，放腹水過(guò)程速度要慢，可放2000～6000 mL/次，3～5d可重復(fù)1次。

1.4.5低分子肝素抗凝治療低分子肝素（速碧林，葛蘭素史克公司）的預(yù)防劑量為3000～4000 IU/d，治療劑量為100 IU/kg/次，間隔1次/12h。

1.5觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)病人基礎(chǔ)資料，包括：年齡、BMI、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)雌二醇（E2）水平、Gn天數(shù)、總Gn用量、HCG日E2、獲卵數(shù)、2PN數(shù)、可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等。參考Golan標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行OHSS分類，計(jì)算輕、中、重度OHSS的發(fā)生率。電話隨訪患者癥狀改善情況及是否住院行腹腔穿刺放腹水等，至取卵日后14d。對(duì)思則凱組和對(duì)照組住院患者的臨床資料進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)住院率、住院天數(shù)、白細(xì)胞升高情況、血液濃縮情況（血細(xì)胞比容降低）、凝血情況（D-二聚體升高）、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）、腎功能（蛋白尿）、卵巢大小（卵巢體積=D1×D2×D3×0.523，D1、D2及D3為卵巢長(zhǎng)寬高三條直徑）、腹水量及是否行腹腔穿刺。endprint

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 for windows統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料的描述以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間同時(shí)間點(diǎn)的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法；P< 0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組基礎(chǔ)資料的比較

思則凱組與對(duì)照組患者年齡、BMI、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2、Gn天數(shù)、總Gn用量、HCG日E2、獲卵數(shù)、2PN數(shù)、可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2兩組OHSS分度情況的比較

思則凱組重度OHSS的發(fā)生率（6.4%）明顯低于對(duì)照組（21.8%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028），而輕、中度OHSS的發(fā)生率略高于對(duì)照組，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示使用思則凱可減少中重度OHSS的發(fā)生。見(jiàn)表2。

2.3兩組住院患者臨床資料的分析

思則凱組住院患者4例，對(duì)照組住院患者8例，思則凱組患者住院率（8.5%）低于對(duì)照組（14.5%），住院時(shí)間（6.0±2.0）亦少于對(duì)照組（7.6±3.8），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床觀察指標(biāo)方面，思則凱組白細(xì)胞升高、血液濃縮（血細(xì)胞比容升高）、肝功能損害（谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高）、腎功能損害（蛋白尿）的發(fā)生率均低于對(duì)照組，雙側(cè)平均卵巢大小及腹水量亦低于對(duì)照組，腹腔穿刺率也較對(duì)照組略低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

3討論

3.1OHSS預(yù)防的現(xiàn)狀

卵巢高反應(yīng)患者通常具有以下特征：年輕、BMI低和患PCOS。這部分病人進(jìn)行輔助生殖助孕術(shù)后最大的風(fēng)險(xiǎn)是發(fā)生OHSS。對(duì)于進(jìn)行輔助生殖助孕的OHSS高危人群，取卵后重度OHSS的發(fā)生率為10%～38%[10]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無(wú)危險(xiǎn)因素的一般人群，因而對(duì)高危人群進(jìn)行預(yù)防顯得至關(guān)重要。本研究中，OHSS高危人群行輔助生殖助孕后重度OHSS的發(fā)生率為21.8%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。目前為避免高危人群中重度OHSS的發(fā)生，常見(jiàn)的預(yù)防措施主要有：取消周期、coasting、改良促排卵方案、補(bǔ)充白蛋白、血漿擴(kuò)容以及全胚冷凍。由于OHSS高危人群血清雌二醇（E2）水平的升高影響子宮內(nèi)膜的容受性，該部分患者新鮮周期胚胎移植后，妊娠率較一般人群明顯降低[11]。而我們的既往研究也顯示，OHSS高危人群新鮮周期移植組重度OHSS的發(fā)生率（42.86%）較未移植組（11.76%）明顯升高[12]。因而，本中心對(duì)于HCG 日血清雌二醇（E2）>4000 pg/mL和/或獲卵數(shù)≥15 個(gè)的OHSS高危人群，常規(guī)建議取消新鮮周期移植行全胚冷凍，是預(yù)防OHSS發(fā)生的有效措施之一。

3.2OHSS預(yù)防的未來(lái)-促性腺激素釋放激素拮抗劑

如前所述，目前針對(duì)高危人群OHSS發(fā)生的預(yù)防措施，如減少Gn用量，使用小劑量GnRH激動(dòng)劑誘導(dǎo)排卵、使用GnRH拮抗劑方案、全胚冷凍等[13，14]，對(duì)于減少或減輕OHSS的發(fā)生發(fā)展作用有限。而臨床普遍運(yùn)用的預(yù)防性用藥還主要停留在對(duì)癥治療層面，如預(yù)防性使用白蛋白、羥乙基淀粉等。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在尋找更有效的預(yù)防性藥物的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑對(duì)高危人群中重度OHSS的發(fā)生發(fā)揮了一定的預(yù)防作用，為臨床預(yù)防用藥的選擇提供了新的思路。

GnRH拮抗劑（思則凱）是GnRH類似物，其通過(guò)與GnRH競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體而達(dá)到快速抑制內(nèi)源性GnRH興奮垂體的作用，表現(xiàn)為數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)內(nèi)源性促性腺激素的釋放減少。既往研究表明[15]，使用GnRH 拮抗劑可降低促排卵后OHSS的發(fā)生率，減少OHSS高危人群的周期取消率。同時(shí)，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，對(duì)重度OHSS患者給予GnRH拮抗劑，可以迅速緩解患者的臨床癥狀（如惡心、嘔吐和腹脹等），降低住院率，增加患者癥狀改善的滿意度[16]。而GnRH拮抗劑預(yù)防OHSS的具體可能機(jī)制目前尚無(wú)大規(guī)模臨床研究。2014年一項(xiàng)針對(duì)12名取卵后5d發(fā)生早發(fā)型OHSS患者的隊(duì)列觀察研究于取卵后第5d開始給予0.25 mg GnRH拮抗劑，連用4d的同時(shí)檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）水平。結(jié)果顯示，GnRH拮抗劑可以預(yù)防和減輕中重度早發(fā)型OHSS的發(fā)生，同時(shí)OHSS的好轉(zhuǎn)與血清VEGF水平下降相關(guān)，提示GnRH拮抗劑可能通過(guò)降低VEGF的表達(dá)預(yù)防中重度OHSS的發(fā)生[17]。本研究回顧性探討了GnRH拮抗劑（思則凱）在預(yù)防中重度OHSS發(fā)生中的有效性，與對(duì)照組（21.8%）相比，思則凱組重度OHSS的發(fā)生率（6.4%）明顯降低（P=0.028），思則凱組住院患者的住院率，住院天數(shù)、臨床指標(biāo)異常發(fā)生率（如血液濃縮、肝腎功能損害、卵巢大小及腹水量）和腹腔穿刺率均低于對(duì)照組住院患者，為尋找預(yù)防OHSS的有效藥物提供一定的證據(jù)支持，但考慮到樣本量較少及回顧性研究的局限性，兩組患者住院情況比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此尚需前瞻性大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。以往文獻(xiàn)中思則凱預(yù)防OHSS的用法是取卵后第5d（D5）開始，0.25 mg皮下注射，1次/d，共4d，而本研究把思則凱治療的開始時(shí)間提前到取卵后第3d，即OHSS發(fā)生的高峰之前，并縮短了治療療程，部分緩解了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前OHSS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為OHSS的發(fā)生主要是因各種因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）或其受體（VEGFR）表達(dá)異常，血管通透性增加，進(jìn)而引起一系列的病理生理改變[1]。這與COH時(shí)淋巴-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子如炎癥因子（inflammatory cytokine， IL）、卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF基因表達(dá)增加導(dǎo)致血管通透性增高、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化、組胺、5-羥色胺以及雌激素水平升高等因素有關(guān)。HCG在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）的介導(dǎo)下，刺激卵巢釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）等多種血管活性因子，促進(jìn)血管生成和滲透性增加，在OHSS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用[1]。思則凱預(yù)防OHSS具體作用機(jī)制目前研究較少且尚無(wú)定論，其可能通過(guò)抑制黃體期LH的產(chǎn)生發(fā)揮作用，也可能通過(guò)抑制顆粒細(xì)胞表面的GnRH受體，進(jìn)而減少顆粒細(xì)胞VEGF的產(chǎn)生，從而發(fā)揮預(yù)防OHSS作用[18]。本文的不足之處在于本研究未涉及患者血清VEGF的檢測(cè)，也未探討應(yīng)用思則凱后VEGF的水平及與OHSS發(fā)展是否有關(guān)，未對(duì)GnRH拮抗劑預(yù)防OHSS的機(jī)制研究進(jìn)行探討。endprint

綜上所述，在輔助生殖治療中，促性腺激素釋放激素拮抗劑思則凱可以顯著降低中重度OHSS的發(fā)生率，并減少住院治療的幾率與時(shí)間，對(duì)OHSS的預(yù)防起到了一定的作用。考慮到樣本量較少及回顧性研究的局限性，需前瞻性大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，同時(shí)其預(yù)防OHSS的具體機(jī)制亦需要深入探討。

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