黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸處方及制備工藝的研究*

喬　楊，王慧娟，2，彭禮軍，2，譚　婕，李　俐*

(1.貴州大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025；2.貴州省藥食兩用資源應(yīng)用開發(fā)工程實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550025)

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黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸處方及制備工藝的研究*

喬楊1，王慧娟1，2，彭禮軍1，2，譚婕1，李俐1*

(1.貴州大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025；2.貴州省藥食兩用資源應(yīng)用開發(fā)工程實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550025)

本研究旨在獲得黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸的最優(yōu)處方及制備工藝。以吸濕率、成型率和微丸圓整度為指標(biāo)，采用軟件Design Expert 8.06中的混料設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對(duì)微丸處方進(jìn)行優(yōu)化，確定最優(yōu)處方：復(fù)方黑骨藤藥粉40%、微晶纖維素45%、乳糖15%。采用擠出滾圓法制備黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸，通過正交實(shí)驗(yàn)確定最優(yōu)條件為：擠出頻率為35 Hz，滾圓頻率為45 Hz，滾圓時(shí)間為10 min。采用最優(yōu)處方及最佳工藝制備了3批黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸，得到的微丸外觀圓整、光滑，粒度均勻且收率高，能完全滿足后續(xù)生產(chǎn)工藝過程中對(duì)微丸流動(dòng)性、硬度、崩解時(shí)限等的要求。

黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸；擠出滾圓法；處方；工藝；混料設(shè)計(jì)

黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊是由黑骨藤、青風(fēng)藤和追風(fēng)傘等藥味組成，具有祛風(fēng)除濕、 通絡(luò)止痛之功效，用于風(fēng)寒濕痹、肩臂腰腿疼痛等癥。由于中藥制劑化學(xué)成分復(fù)雜，在貯存過程中易出現(xiàn)吸潮、粘結(jié)等現(xiàn)象，一直受到廣大醫(yī)藥研究者的關(guān)注[1]，尤其是中藥浸膏類制劑，其吸濕性不僅影響中藥固體制劑的成型、外觀，在貯存和使用過程中，還直接影響到制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性[2]。

隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，中藥微丸制劑研究也越來越多[3]。微丸又稱小丸，是指直徑約為1 mm，一般不超過2.5 mm的小球狀口服劑型，制藥工業(yè)中制備的微丸常在500-1500 μm之間。微丸與顆粒相比，質(zhì)地緊密，受濕、熱、空氣的影響小，穩(wěn)定性好。與其它單劑量劑型相比，具有生物利用度高、刺激性小、不受胃排空因素的影響、外型美觀等優(yōu)點(diǎn)[4]。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料與儀器

1.1.1實(shí)驗(yàn)試劑

無水乙醇(成都金山化學(xué)試劑有限公司)；乳糖(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)；微晶纖維素(常熟市藥用輔料有限公司)；甘露醇(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)；β-環(huán)糊精(山東新大精細(xì)化工有限公司)。

1.1.2儀器

JBZ-300型多功能微丸包衣造粒機(jī)(遼寧醫(yī)聯(lián)新藥技術(shù)研究所)；Mettler AE240型電子天平(中國(guó)梅特勒一托利多儀器廠)；Climacell-111恒溫恒濕箱(德國(guó)MMM公司)；ZX-9140 mBE型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海博達(dá)實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠)；PTGS4粉末性能測(cè)試儀(PHARMA TEST)；國(guó)家統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)篩。

1.2方法

1.2.1復(fù)方黑骨藤藥粉的制備

取適量青風(fēng)藤粉碎成細(xì)粉，備用；將黑骨藤、青風(fēng)藤、追風(fēng)傘混合，加水浸漬后煎煮三次，合并煎液，濾過后濾液濃縮成浸膏，加入上述青風(fēng)藤細(xì)粉，80℃以下減壓干燥，粉碎后過80目篩即得復(fù)方黑骨藤藥粉。

1.2.2輔料配比的考察

中藥制劑的吸濕率一般隨輔料用量的增加而降低[5]，但中藥服用劑量通常較大，故制劑中輔料的用量不宜過高。在制備黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸的預(yù)試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)載藥量大于40%后，微丸成型不佳，故將藥輔比暫定為1∶1.5。

本研究以混料試驗(yàn)設(shè)計(jì)[6]為基礎(chǔ)，借助實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)軟件Design Expert 8.06，采用混料(mixture)設(shè)計(jì)中的simplex lattice方法，固定藥輔比為1∶1.5，以吸濕率、成型率、圓整度為指標(biāo)，對(duì)乳糖、甘露醇、β-CD和MCC四種輔料進(jìn)行混料試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)。按軟件要求，填入輔料名稱及各評(píng)價(jià)指標(biāo)，系統(tǒng)自動(dòng)生成20組配方數(shù)據(jù)。

(1)吸濕率的測(cè)定

將上述4種輔料按照軟件設(shè)計(jì)出的配比結(jié)果與復(fù)方黑骨藤藥粉以1∶1.5的比例混合均勻，過80目篩，精密稱取2 g，平鋪于干燥至恒重的稱量瓶中，置于50℃的減壓干燥箱中12 h脫濕平衡，然后開蓋置于溫度25℃，濕度75%的恒溫恒濕箱中，48 h后精密稱定，平行做3份，計(jì)算吸濕率，取均值。

(2)成型率的測(cè)定

將上述4種輔料按照軟件設(shè)計(jì)出的配比結(jié)果與復(fù)方黑骨藤藥粉以1∶1.5的比例混合均勻，過80目篩，加入適量70%乙醇作為潤(rùn)濕劑，混合均勻制軟材，以擠出滾圓法制備微丸，適度干燥后篩分，以18-35目的微丸進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，按下式計(jì)算成型率。

(3)圓整度評(píng)價(jià)原則

按下述外觀評(píng)分原則進(jìn)行評(píng)價(jià)：

5分：微丸圓整，表面光滑

4分：微丸圓整，表面較不光滑

3分：微丸較為圓整，表面不光滑

2分：微丸不圓整，少部分為短棒狀

1分：微丸不圓整，大部分為短棒狀

1.2.3潤(rùn)濕劑的考察

由于復(fù)方黑骨藤藥粉為浸膏與生粉混合，黏性較大，以不同濃度的乙醇水溶液作為潤(rùn)濕劑，制備微丸并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2.4處方載藥量的考察

固定輔料處方比例不變的情況下，分別制備載藥量為30%、35%、40%、45%和50%的微丸，考察制劑外觀及圓整度。

1.2.5微丸工藝條件的優(yōu)化

影響擠出滾圓法制備微丸的主要影響因素[8]為：擠出頻率(A)、滾圓頻率(B)和滾圓時(shí)間(C)，結(jié)合前期工作，本試驗(yàn)選取三因素三水平，按L9(34)設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)，以收率進(jìn)行評(píng)價(jià)，收率按下式計(jì)算。

1.2.6最優(yōu)處方及最佳工藝驗(yàn)證

采用最優(yōu)處方及最佳工藝制備3批黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸，考察其收率、外觀、休止角、脆碎度及崩解時(shí)限。

2　結(jié)果與分析

2.1輔料配比的考察結(jié)果

按上述實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并對(duì)微丸質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，其結(jié)果見表1。

表1　混料試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及結(jié)果

為滿足所有期望響應(yīng)值，進(jìn)一步用軟件的最優(yōu)化功能(optimization)設(shè)定各組分的變化范圍，并設(shè)定所期望的響應(yīng)值。微晶纖維素是擠出滾圓技術(shù)中最重要的輔料[7]，有成球促進(jìn)劑的作用，用量少則不利于成丸。結(jié)合前期的預(yù)實(shí)驗(yàn)情況，設(shè)置微晶纖維素在輔料中所占比例不低于50%。綜合考慮微丸吸濕率、成型性以及圓整度的影響，將三者的重要性(importance)同設(shè)置為“5+”(最高為“5+”，最低為“1+”)。軟件運(yùn)行后，給出了達(dá)到或接近目標(biāo)響應(yīng)值的4種組合，并提供了預(yù)測(cè)值，見表2、表3。

表2　實(shí)驗(yàn)變量和響應(yīng)值的目標(biāo)范圍

表3　各輔料最佳組合及預(yù)測(cè)結(jié)果

結(jié)果表明，通過軟件優(yōu)化后的輔料最佳配比為0.253∶0.747(乳糖∶微晶纖維素)。

為檢驗(yàn)軟件優(yōu)化出的最佳組合的預(yù)測(cè)值與試驗(yàn)值的差異，根據(jù)最佳配比制備3批微丸，結(jié)果見表4。

表4　最佳組合試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明，試驗(yàn)值與軟件預(yù)測(cè)值基本一致，說明用該軟件優(yōu)化的輔料處方組成具有實(shí)際意義。

2.2潤(rùn)濕劑的考察

表5　潤(rùn)濕劑考察結(jié)果

結(jié)果表明，70%乙醇溶液作為潤(rùn)濕劑制備的微丸質(zhì)量較好，故選取70%的乙醇溶液作為潤(rùn)濕劑。

2.3處方載藥量的考察結(jié)果

表6　處方載藥量考察結(jié)果

結(jié)果表明，當(dāng)載藥量大于40%時(shí)，微丸成球性能較差，粒度不均勻；載藥量小于40%時(shí)，微丸外觀圓整，得率高。綜合考慮中藥制劑的特點(diǎn)和處方對(duì)載藥量的要求，最終選擇微丸載藥量為40%。最后確定處方為：復(fù)方黑骨藤藥粉40%、微晶纖維素45%、乳糖15%。

2.4微丸工藝條件優(yōu)化的結(jié)果

表7　正交實(shí)驗(yàn)因素水平表

結(jié)果表明，以上三個(gè)因素對(duì)成丸影響的主次順序?yàn)椋簼L圓頻率>滾圓時(shí)間>擠出頻率。從正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析可知，最優(yōu)條件為A2B3C2，即擠出頻率為35 Hz，滾圓頻率為45 Hz，滾圓時(shí)間為10 min。

表8　正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表

2.5最優(yōu)處方及最佳工藝驗(yàn)證結(jié)果

表9　黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

結(jié)果表明，采用最優(yōu)處方及最佳工藝制得的黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸外觀圓整、光滑，粒度均勻，收率在90%左右。休止角、脆碎度和崩解時(shí)限均符合工藝要求，可根據(jù)后續(xù)要求對(duì)微丸進(jìn)行包衣，亦可直接裝入膠囊應(yīng)用。

3　結(jié)論與討論

本研究借助實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)軟件Design Expert 8.06，采用混料實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究了乳糖、甘露醇、β-CD和MCC的不同組成對(duì)微丸吸濕率、成型率及外觀性狀等的影響，并通過軟件的最優(yōu)化功能，對(duì)滿足所有期望的響應(yīng)值條件進(jìn)行優(yōu)化，最終獲取了微丸的最優(yōu)處方組成：復(fù)方黑骨藤藥粉40%、微晶纖維素45%、乳糖15%。

采用擠出滾圓法制備黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸，通過正交實(shí)驗(yàn)對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，確定最優(yōu)條件為：擠出頻率為35 Hz，滾圓頻率為45 Hz，滾圓時(shí)間為10 min。采用最優(yōu)處方及最佳工藝制備了3批黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸，結(jié)果微丸外觀圓整、光滑，粒度均勻且收率高，能完全滿足后續(xù)生產(chǎn)工藝(如裝入膠囊或?qū)ξ⑼柽M(jìn)一步包衣)過程中對(duì)微丸流動(dòng)性、硬度、崩解時(shí)限等的要求。

[1]蔣且英，廖正根，趙國(guó)巍，等.吸濕原理及中藥制劑防潮方法研究概況[J].中國(guó)藥房，2007(33):2626-2628.

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[7]徐濤，涂家生，高永良.擠出-滾圓法制備微丸的設(shè)備和輔料研究進(jìn)展[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2013(01):16-20.

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Study on the formulation and preparation of a mixed Chinese herbal medicine -Heiguteng Zhuifeng Huoluo Pellets

QIAO Yang1,WANG Hui-juan1,2，PENG Li-jun1,2，TAN Jie1，LI Li1*

(1.School of Pharmaceutical Science，Guizhou University，Guiyang,Guizhou 550025，China;2.Guizhou Medicine Edible Plant Resource Application Development Engineering Laboratory,Guiyang,Guizhou 550025,China)

The objective of this study was to obtain the optimal formula and preparation process for a mixed Chinese herbal medicine -Heiguteng Zhuifeng Huoluo pellets.The prescription composition was optimized and evaluated by using hygroscopicity,rate of molding pellets and pellet roundness as indicators.According to the experimental results of mixture design scheme of Design Expert 8.06 software,the optimal formulation was determined as follows:40% compound Heiguteng powder,45% microcrystalline cellulose (MCC) and 15% lactose.Heiguteng Zhuifeng Huoluo pellets were prepared by extrusion-spheronization method.The process conditions were optimized by orthogonal test and the optimal parameters were as follows:35Hz extrusion frequency,45Hz spheronization frequency and 10min spheronization time.Three batches of Heiguteng Zhuifeng Huoluo pellets were prepared based on the optimal formula and process.The results showed that the pellets are with even granularity and high yield.The appearance of pellets is round and smooth.The quality of pellets can fully meets the requirements of subsequent process for fluidity,hardness and disintegration time.

Heiguteng Zhuifeng Huoluo pellets;extrusion-spheronization;formulation;preparation process;mixture design

2016-04-22；

2016-05-06

貴州省中藥現(xiàn)代化專項(xiàng)(黔科合中藥字[2012]5040號(hào))；貴州省藥食同源資源研究開發(fā)科技創(chuàng)新人才團(tuán)隊(duì)(黔科合人才團(tuán)隊(duì)[2015]4010號(hào))；貴州省藥食兩用資源應(yīng)用開發(fā)工程實(shí)驗(yàn)室(黔發(fā)改投資[2015] 542號(hào))。

李俐(1959-)，副教授，主要研究方向：藥物分析；E-mail：lili9376@163.com。

R944.2

A

1008-0457(2016)04-0018-05國(guó)際

10.15958/j.cnki.sdnyswxb.2016.04.004