美沙拉嗪聯(lián)合復(fù)方嗜酸乳桿菌治療潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察

苗瑩瑩，王建寧，翟啟智，朱祖明

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院，江蘇 南京 211100)

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美沙拉嗪聯(lián)合復(fù)方嗜酸乳桿菌治療潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察

苗瑩瑩，王建寧，翟啟智，朱祖明

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院，江蘇 南京 211100)

目的觀察單用美沙拉嗪及聯(lián)用復(fù)方嗜酸乳桿菌治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效以及對(duì)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)的影響。方法將確診的40例輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者隨機(jī)分成2組，對(duì)照組采用美沙拉嗪治療，聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方嗜酸乳桿菌治療。治療8周后評(píng)價(jià)2組Mayo積分變化。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)2組患者治療前后TNF-α、IL-6及IL-10水平并進(jìn)行比較。結(jié)果治療后，2組患者M(jìn)ayo積分均較治療前明顯下降，聯(lián)合組變化更顯著(P<0.05)。治療后2組患者TNF-α、IL-6水平均降低，IL-10水平升高，聯(lián)合組改變更為明顯(P均<0.05)。結(jié)論美沙拉嗪聯(lián)合復(fù)方嗜酸乳桿菌治療潰瘍性結(jié)腸炎療效優(yōu)于單獨(dú)口服美沙拉嗪，且可以更加有效地抑制潰瘍性結(jié)腸炎的炎性反應(yīng)。

潰瘍性結(jié)腸炎；美沙拉嗪；復(fù)方嗜酸乳桿菌；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-6；白細(xì)胞介素-10

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因尚不十分明確的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變主要限于大腸黏膜與黏膜下層，呈連續(xù)性彌漫性分布，病程漫長(zhǎng)，常反復(fù)發(fā)作。主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在6周以上，可有皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、眼、肝膽等腸外表現(xiàn)。目前UC主要認(rèn)為是環(huán)境、遺傳、感染和免疫多因素相互作用所致。流行病學(xué)研究顯示UC在不同國(guó)家及種族人群中發(fā)病率存在差異，以往該病在我國(guó)少見(jiàn)，現(xiàn)已成為常見(jiàn)疾病，且發(fā)病率逐年升高[1]。目前主要的治療藥物為5-氨基水楊酸類如美沙拉嗪，有研究顯示UC患者存在不同程度的菌群失調(diào)現(xiàn)象，同時(shí)補(bǔ)充腸道益生菌可以改善病情，提高患者生活質(zhì)量[2]。本研究通過(guò)觀察復(fù)方嗜酸乳桿菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度活動(dòng)期UC的療效以及相關(guān)血清細(xì)胞因子的變化，探討復(fù)方嗜酸乳桿菌在UC治療中的作用機(jī)制，旨在為UC的規(guī)范治療提供更有力的證據(jù)。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院消化科2014年1月—2015年1月確診的初發(fā)型輕度或中度活動(dòng)期UC患者40例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組2012年廣州會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并依據(jù)臨床表現(xiàn)、腸鏡檢查及組織病理學(xué)等排除重度UC、感染性腸炎、阿米巴腸病、腸道血吸蟲(chóng)病、缺血性腸炎、腸結(jié)核等患者，同時(shí)剔除對(duì)水楊酸制劑及復(fù)方嗜酸乳桿菌片過(guò)敏者。其中男22例，女18例；年齡18～60歲；病情輕度23例，病情中度17例。按隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者均分為聯(lián)合組和對(duì)照組。對(duì)照組男10例，女10例；年齡(37.25±9.54)歲；病情輕度13例，病情中度7例。聯(lián)合組男12例，女8例；年齡(39.4±8.96)歲；病情輕度10例，病情中度10例。2組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究提請(qǐng)南京市江寧醫(yī)院倫理委員會(huì)，獲得批準(zhǔn)。

1.2治療方法2組患者均口服美沙拉嗪腸溶片(商品名惠迪，葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司)1.0 g，每日4次；聯(lián)合組同時(shí)口服復(fù)方嗜酸乳桿菌片(商品名益菌康，通化金馬藥業(yè)集團(tuán)有限公司)1 g，每天3次。2組療程均為8周。

1.3觀察指標(biāo)2組患者均在8周治療完成后復(fù)查腸鏡。治療前后進(jìn)行血、尿、糞常規(guī)及生化檢查。

1.3.1改良的Mayo評(píng)分參考文獻(xiàn)[3]對(duì)入組患者治療前后進(jìn)行UC活動(dòng)性的Mayo評(píng)分。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)表1。評(píng)分≤2分且無(wú)單項(xiàng)評(píng)分>1分為臨床緩解，3～5分為輕度活動(dòng)，6～10分為中度活動(dòng)，11～12分為重度活動(dòng)。

表1　評(píng)估UC活動(dòng)性的改良Mayo評(píng)分系統(tǒng)

1.3.2血清TNF-α、IL-6及IL-10測(cè)定所有患者于用藥前及用藥8周后，清晨空腹采肘靜脈血5 mL，離心取得上清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

2　結(jié)　　果

2.1治療前后2組患者M(jìn)ayo積分情況2組患者治療后Mayo積分均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且聯(lián)合組較對(duì)照組下降程度更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　治療前后2組患者M(jìn)ayo積分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2治療前后2組患者血清TNF-α、IL-6及IL-10含量比較治療后2組血清TNF-α、IL-6含量均顯著降低(P均<0.05)，IL-10含量均顯著升高(P均<0.05)，且聯(lián)合組下降或升高程度較對(duì)照組更明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

3　討　　論

UC是一種病因尚不明確的腸道炎癥性疾病，目前的研究顯示其發(fā)生、發(fā)展與腸黏膜屏障損傷有關(guān)[4]。正常腸黏膜屏障包括機(jī)械屏障、生物屏障、免疫屏障及化學(xué)屏障，這幾重屏障可抵抗炎癥、損傷及免疫等因素對(duì)腸道黏膜的攻擊。腸道益生菌不僅是腸道生物屏障的重要組成部分，同時(shí)對(duì)于維持腸道正常生理功能發(fā)揮重要作用。有研究顯示腸道菌群失調(diào)在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了舉足輕重的作用[5]。正常情況下，腸道內(nèi)正常菌群與潛在致病菌和諧相處，當(dāng)發(fā)生比例失調(diào)時(shí)，致病菌所分泌的有害物質(zhì)可使腸道黏膜通透性增高，腸道黏膜生物屏障受損，腸腔內(nèi)的內(nèi)毒素等促炎因子進(jìn)入腸道黏膜，導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)生。

表3　治療前后2組患者TNF-α、IL-6及IL-10含量比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病中扮演重要角色的促炎因子有TNF-α、IL-6，抑炎因子有IL-10。TNF-α是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌的，它可以促使上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增殖、分化和移行，在這一過(guò)程中釋放大量的炎性分子，起到免疫破壞的作用。IL-6由纖維母細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生，具有誘導(dǎo)B細(xì)胞、單核細(xì)胞分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性等作用，同時(shí)刺激炎癥細(xì)胞在炎癥部位的聚集，從而啟動(dòng)炎性反應(yīng)。IL-10是由多種免疫細(xì)胞合成的多功能細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，是目前公認(rèn)的炎癥和免疫抑制因子。有研究表明，活動(dòng)期UC患者血清促炎因子(TNF-α、IL-6)顯著高于緩解期患者，重型UC患者血清促炎因子顯著高于輕中度患者，而抑炎因子(IL-10)則低于輕中度患者[6]。

美沙拉嗪是一種新型S-氨基水楊酸(S-ASA)制劑，可避免在小腸近段被吸收，而在結(jié)腸內(nèi)發(fā)揮藥效，抑制前列腺素合成和炎癥介質(zhì)白三烯形成，對(duì)腸壁炎癥有顯著的抗炎作用，適用于輕中度患者或重度經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療已有緩釋者。益生菌是在腸道黏膜屏障的維持和修復(fù)上發(fā)揮重大作用，同時(shí)還能夠通過(guò)免疫機(jī)制達(dá)到治療腸道炎癥的目的。近年隨著對(duì)UC患者腸道菌群失調(diào)這一現(xiàn)象的逐步深入的認(rèn)識(shí)，應(yīng)用糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation FMT)技術(shù)治療潰瘍性結(jié)腸炎患者，通過(guò)調(diào)節(jié)患者腸道菌群，使其恢復(fù)正常的腸道微生態(tài)系統(tǒng)取得的較好的療效[7]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)益生菌能夠刺激Th1免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)組織Treg細(xì)胞，并保持Treg細(xì)胞的穩(wěn)定，從而能夠下調(diào)促炎性細(xì)胞因子和上調(diào)抗炎細(xì)胞因子[8]。胡芳娥等[9]給UC大鼠灌服雙歧桿菌，發(fā)現(xiàn)治療組腸腺體排列較對(duì)照組規(guī)則，出現(xiàn)再生修復(fù)性改變，炎癥細(xì)胞減少，同時(shí)發(fā)現(xiàn)TNF-α水平低于對(duì)照組，而IL-10水平則高于對(duì)照組。

復(fù)方嗜酸乳桿菌片是由中國(guó)株嗜酸乳桿菌、日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌和枯草桿菌4種菌粉組成的復(fù)方片劑，為腸道菌群調(diào)整藥，可分解糖類產(chǎn)生乳酸，提高腸道酸度，從而抑制腸道致病菌繁殖。本研究在美沙拉嗪的治療基礎(chǔ)上，治療組加用復(fù)方嗜酸乳桿菌，無(wú)論是在臨床癥狀還是內(nèi)鏡下表現(xiàn)上都取得了較對(duì)照組高的緩解率。同時(shí)可顯著降低促炎因子，提高抑炎因子，進(jìn)一步促進(jìn)UC患者腸道炎癥的恢復(fù)。益生菌聯(lián)合美沙拉嗪的治療方法可協(xié)同改善患者免疫炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)腸道黏膜屏障功能，提高療效。但目前仍缺少大樣本的長(zhǎng)期的臨床觀察和研究，上述結(jié)論仍需進(jìn)一步的論證。

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2016-01-25