小柴胡湯加減聯(lián)合多靶點療法治療難治性腎病綜合征的臨床療效及安全性評估

陳湖海，黃　濤

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北 武漢 430070)

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小柴胡湯加減聯(lián)合多靶點療法治療難治性腎病綜合征的臨床療效及安全性評估

陳湖海，黃濤

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北 武漢 430070)

目的比較難治性腎病綜合征(RNS)治療中多靶點療法單用以及聯(lián)合小柴胡湯治療的臨床效果與安全性。方法將140例RNS患者隨機(jī)平均分為2組，對照組70例選擇多靶點治療，即尿激酶10萬IU/d靜脈滴注，2周后每7 d 2次；纈沙坦80 mg/d、鹽酸貝那普利10 mg/d口服，如果血壓不能控制，纈沙坦增加至160 mg/d或者鹽酸貝那普利增加至20 mg/d；霉酚酸酯體質(zhì)量>50 kg每天1.5 g，體質(zhì)量≤50 kg每天1.0 g，持續(xù)6個月減少為每天0.5～1.0 g；潑尼松1 mg/(kg·d)，持續(xù)2個月后減少至10～20 mg/d，4個月后減為5～10 mg/d維持治療6個月。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用中藥小柴胡湯加減治療，2組總療程均為12個月。統(tǒng)計2組臨床療效，測定治療前后血清膽固醇、白蛋白、24 h尿蛋白、內(nèi)生肌酐清除率。結(jié)果治療后觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)；治療后2組血清膽固醇、24 h尿蛋白均相比治療前明顯降低(P均<0.05)，血清白蛋白明顯升高(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；2組治療后內(nèi)生肌酐清除率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論小柴胡湯加減聯(lián)合多靶點療法能夠有效提高RNS患者的臨床療效，改善腎功能，安全性較好，具有較高的臨床價值。

小柴胡湯；多靶點療法；難治性腎病綜合征

難治性腎病綜合征(refractory nephritic syndrome，RNS)是慢性腎臟系統(tǒng)疾病中較為常見的類型，主要特點包括激素依賴、激素抵抗以及復(fù)發(fā)較為頻繁，也是慢性腎臟疾病中治療難度最高且預(yù)后最差的疾病之一，會為患者自身以及家庭帶來很大的心理以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)前糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒性藥物為治療RNS的主要方式，但是這種治療方案療效不夠理想且毒副反應(yīng)較為嚴(yán)重[1]。在腎臟內(nèi)科醫(yī)師的主流觀點中，RNS的治療仍然需要尋找更加有效并且安全的治療方案[2]。多靶點治療是系統(tǒng)生物學(xué)結(jié)合現(xiàn)代藥物研究而獲得的最新研究成果，可以通過多種不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合作用，針對疾病的不同靶點分別治療，采取小劑量方案獲得更理想的組合效應(yīng)，同時減輕毒副反應(yīng)。而中醫(yī)治療方式逐漸成為臨床研究的熱點，小柴胡湯的基礎(chǔ)藥理作用與腎病綜合征相符合。故本研究觀察了多靶點治療與小柴胡湯加減聯(lián)合方案治療RNS的效果及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2013年7月—2015年6月我院收治的RNS患者，均符合《原發(fā)性腎病綜合征的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》中原發(fā)性腎病綜合征的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，在入組前均持續(xù)8～12周的糖皮質(zhì)激素標(biāo)準(zhǔn)治療，且出現(xiàn)激素依賴、激素抵抗以及頻繁復(fù)發(fā)中的一種情況。激素依賴為在激素治療劑量減少時出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者在停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)；激素抵抗為在持續(xù)8周糖皮質(zhì)激素標(biāo)準(zhǔn)治療后無效或者僅存在部分有效性；頻繁復(fù)發(fā)是指在病情緩解之后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)在2次以上或者1年內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)在3次以上。排除不能夠使用標(biāo)準(zhǔn)激素與免疫抑制藥物治療的繼發(fā)性腎病綜合征者，包括乙肝病毒性肝炎相關(guān)性腎炎、糖尿病腎病、艾滋病相關(guān)性腎炎、合并腫瘤的腎病綜合征；妊娠期或者哺乳期婦女；伴嚴(yán)重其他疾病者；合并深靜脈血栓者；同時應(yīng)用其他免疫系統(tǒng)抑制藥物治療者；存在藥物變態(tài)反應(yīng)者。所有病例均上報醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會獲得批準(zhǔn)后入組，患者及家屬均簽署知情同意書。將140例患者以隨機(jī)數(shù)字表法平均分為2組：觀察組70例，男43例，女27例；年齡31～57(42.71±4.86)歲；病程(24.12±3.57)個月(6個月～8年)。對照組70例，男41例，女29例；年齡32～59(43.02±4.77)歲；病程(23.84±4.03)個月(8個月～7年)。2組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組患者均在入院后選擇低鹽飲食方案，同時采取血壓、血脂、感染性疾病的針對性治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予多靶點治療，即給予尿激酶(吉林省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H22023485)10萬IU靜脈滴注，每天1次，持續(xù)治療14 d后每周給藥2次，持續(xù)治療12個月；纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040217)每天80 mg、鹽酸貝那普利(上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20044840)每天10 mg口服，血壓控制目標(biāo)為收縮壓90～130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓60～80 mmHg，如果血壓不能夠穩(wěn)定控制，纈沙坦劑量增加至每天160 mg或者鹽酸貝那普利劑量增加至每天20 mg；霉酚酸酯(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031240)口服，體質(zhì)量超過50 kg者初始劑量為每天1.5 g，體質(zhì)量在50 kg以下者初始劑量為每天1.0 g，持續(xù)治療6個月后，酌情減少劑量為每天0.5～1.0 g，持續(xù)治療12個月；潑尼松(昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021044)口服，初始劑量為1 mg/(kg·d)，持續(xù)服藥2個月后減少至每天10～20 mg，持續(xù)治療4個月后減為每天5～10 mg維持治療6個月。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予小柴胡湯加減治療，組方：黨參15 g、黃芩10 g、柴胡10 g、白術(shù)10 g、制半夏10 g、澤瀉10 g、桂枝5 g、茯苓20 g、豬苓20 g、生姜3片、大棗5枚，每天1劑，分早晚2次服，持續(xù)治療3個月為1個療程，共治療4個療程。

1.3觀察指標(biāo)2組均在療程結(jié)束后統(tǒng)計臨床療效；在治療前以及治療12個月末抽取空腹外周靜脈血檢測總膽固醇(TC)、白蛋白(ALB)、肌酐水平，同時檢測24 h尿蛋白含量以及尿肌酐水平，計算治療前后的內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn)[3]完全緩解：臨床癥狀完全消失，水腫消散，血清白蛋白含量超過30 g/L，24 h尿蛋白含量不足0.3 g。部分緩解：臨床癥狀明顯改善，水腫消散，血清白蛋白相比治療前明顯提高，24 h尿蛋白含量下降50%以上。無效：臨床癥狀無明顯改善，24 h尿蛋白含量減少不足50%或者腎功能降低。復(fù)發(fā)：臨床癥狀緩解后3個月內(nèi)有發(fā)現(xiàn)腎病綜合征的臨床表現(xiàn)。以完全緩解率與部分緩解率之和為總有效率。

2　結(jié)　　果

2.12組治療12個月后臨床療效比較觀察組完全緩解率以及總有效率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療12個月后臨床療效比較　　例(%)

2.22組治療前后各檢測指標(biāo)比較2組治療前各項指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組TC、24 h尿蛋白水平明顯降低(P均<0.05)，ALB明顯升高(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)；治療前后2組Ccr無明顯變化(P均>0.05)。見表2。

表2　2組治療前后各檢測指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組不良反應(yīng)發(fā)生情況觀察組在治療過程中發(fā)生非低血壓性頭暈3例，皮膚瘙癢2例，干咳3例，均在對癥處理后緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.43%。對照組治療中發(fā)生非低血壓性頭暈3例，腹脹2例，干咳5例，均在對癥處理后緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=-1.336，P=0.087)。

3　討　　論

RNS具有病程較長、容易復(fù)發(fā)以及腎功能損害嚴(yán)重的特點，目前還沒有特效治療方案。當(dāng)前臨床最常用的治療方案為激素聯(lián)合對癥治療，而免疫抑制藥物的選擇需要根據(jù)患者的急速反應(yīng)以及病理特點完成，而間歇性免疫吸附藥物、細(xì)胞因子拮抗藥物等還存在一定的爭議[4]。多靶點療法是近年來發(fā)現(xiàn)的全新治療思路，通過多種作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用，針對疾病的不同靶點進(jìn)行治療，藥物常規(guī)劑量減少，但并不影響整體療效，還可以有效減少藥物毒副作用[5]。由于RNS患者機(jī)體始終保持高凝狀態(tài)，同時還存在微血栓的臨床癥狀，是水腫癥狀無法有效治療的關(guān)鍵原因。尿激酶能夠直接作用于纖溶酶原，轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶之后可以分解纖維蛋白以及纖維蛋白原，抑制血栓的形成，同時能夠緩解高凝狀態(tài)。糖皮質(zhì)激素潑尼松能夠有效抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，降低血管的通透性，有效對抗炎性癥狀并減少尿蛋白含量。纈沙坦聯(lián)合貝那普利能夠通過不同的靶點抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性[6]。細(xì)胞毒性制劑霉酚酸酯可以有效降低細(xì)胞的增殖作用，同時減少炎性因子的活化，降低免疫球蛋白水平。

在中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中沒有RNS的針對疾病名稱，而根據(jù)患者的臨床癥狀以及表現(xiàn)可以歸結(jié)為“水腫”的范疇。在《靈樞·水脹》中均存在相關(guān)記載，之后在《金匱要略》中記錄了大量對水腫病因病機(jī)的探討以及針對方劑。水腫的病因較為復(fù)雜，病機(jī)變化較多，同時病邪纏綿難愈，主要疾病根源在脾、肺、腎臟器中，病機(jī)表現(xiàn)主要為虛實夾雜、本虛標(biāo)實。肺臟的主要功能是管理全身之氣，是水之上源，水經(jīng)過氣化，氣行則水行，而肺氣與衛(wèi)氣直接相關(guān)，肺衛(wèi)是防御外部風(fēng)邪的首要環(huán)節(jié)。而脾臟的主要功能是管理水谷的精微運化，是水汽轉(zhuǎn)化的主要環(huán)節(jié)，脾健則腎水不會克制運化，水濕有效運行，脾虛則不能化精，轉(zhuǎn)化為水，水液泛布于全身，精微不能有效輸運。腎為水的下源，需要肺氣的肅降功能，調(diào)通水道并向膀胱輸運。如果腎氣不足則開闔不暢，精微之物向外散布，水液在體內(nèi)聚集，表現(xiàn)為尿蛋白及水腫。而在脾臟、肺臟以及腎臟功能虛弱的內(nèi)在原因下，患者久病不愈進(jìn)入脈絡(luò)，內(nèi)生瘀血，則血瘀與氣滯以及水腫都會發(fā)生[7]。所以中醫(yī)臨床治療的核心為著眼整體治療，辨證論治，同時標(biāo)本兼顧，調(diào)節(jié)機(jī)體臟腑功能，恢復(fù)平衡[8]。

小柴胡湯是東漢醫(yī)學(xué)家張仲景所著的《傷寒雜病論》中的經(jīng)典方，是治療少陽病證的最具有代表性的方劑。方中黃芩與柴胡為君藥，取黃芩苦寒以及清泄少陽邪熱的功效，柴胡苦平解清透泄少陽與舒散郁滯氣機(jī)的作用，二者聯(lián)用能夠外透少陽，內(nèi)清熱毒，針對病癥的主要病機(jī)[9]。生姜與半夏為臣藥，取二者健脾胃、補(bǔ)益中氣以及止嘔的作用，配合大棗和胃健脾的功能可以增強(qiáng)滋補(bǔ)脾胃的作用。佐藥為桂枝、茯苓、豬苓、澤瀉，桂枝可以通陽化氣、散寒止痛，聯(lián)合豬苓、茯苓、澤瀉能夠有效增強(qiáng)膀胱氣化功能，緩解水腫；茯苓與豬苓均能夠健脾且滲濕利水，澤瀉則可以有效瀉熱、滲濕、利水，能夠有效治療水腫脹滿。使藥為炙甘草，具有調(diào)和諸藥、補(bǔ)脾益氣的功效。全方整體配伍合理，能夠有效和解少陽，疏理三焦，整合補(bǔ)肺、健脾、養(yǎng)腎的作用，有效祛濕化瘀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，小柴胡湯能夠有效緩解炎性癥狀，改善機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，增加類固醇在機(jī)體的含量，減少激素類藥物的不良反應(yīng)[10]。

本研究結(jié)果顯示，以小柴胡湯加減聯(lián)合多靶點療法治療RNS，患者治療12個月后的臨床療效提高顯著，血清總膽固醇、白蛋白以及尿蛋白水平明顯改善。提示小柴胡湯對多靶點藥物治療方案有明顯的輔助功效，能夠有效提高患者的臨床治療有效性，改善腎功能，而安全性較好，可以在臨床中推廣應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2016.28.017

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1008-8849(2016)28-3130-03

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