黃芪注射液對早期糖尿病腎病患者尿白蛋白及細胞因子的影響

蔡　然，崔建華

(天津市南開區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300102)

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黃芪注射液對早期糖尿病腎病患者尿白蛋白及細胞因子的影響

蔡然，崔建華

(天津市南開區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300102)

目的觀察黃芪注射液治療早期糖尿病腎病(DN)患者的臨床療效及對尿白蛋白及相關細胞因子水平的影響。方法將80例早期DN患者隨機分為治療組與對照組各40例，2組均給予西醫(yī)基礎治療+貝那普利口服，治療組在此基礎上加用中藥黃芪注射液50 mL+生理鹽水250 mL靜脈滴注，1次/d。2組療程均為4周，觀察2組臨床療效，比較2組治療前后尿微量白蛋白(mAlb)、24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率(UAER)和β2-微球蛋白(β2-MG)、IL-6、TNF-α及VEGF水平的變化。結果治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)；2組治療4周后mAlb、24h尿蛋白定量、UAER、β2-MG、IL-6、TNF-α及VEGF水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組較對照組降低更明顯(P均<0.05)。結論黃芪注射液治療早期DN可提高臨床療效，降低尿白蛋白水平，而減輕患者隨機體內相關微炎癥狀態(tài)可能為其發(fā)揮治療作用的重要機制之一。

糖尿病腎??；黃芪注射液；貝那普利；尿白蛋白；細胞因子

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者的常見微血管并發(fā)癥，也是當前導致終末期腎病(ESRD)的原因之一[1]。微量白蛋白尿是早期DN的重要診斷指征，若不能及時進行干預治療，伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者多數(shù)在10～15年內發(fā)展為ESRD[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學對早期DN尚無理想治療藥物，因此中醫(yī)藥防治DN的研究顯得十分必要。本研究觀察了黃芪注射液治療早期DN患者的臨床療效及對尿白蛋白及相關細胞因子水平的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1納入標準①符合WHO于1999年制定的2型糖尿病診斷標準[3]；②符合國際通用的Mogensen DN分期診斷標準中Ⅲ期標準[4]；③性別不限，年齡為18～70歲；④近4周內無他汀類降脂藥物、ACEI等降壓藥物治療史；⑤空腹血糖(FBG)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≤10.0 mmol/L，血糖控制穩(wěn)定；⑥24 h尿蛋白定量≤0.3 g，尿白蛋白排泄率(UAER)<200 μg/min；⑦患者對本研究內容知情同意，并簽署知情同意書。

1.2排除標準①1型糖尿病或其他疾病引起的蛋白尿患者；②存在急性感染、酮癥酸中毒、低血糖癥及高滲性非酮癥糖尿病昏迷等急性并發(fā)癥患者；③合并其他繼發(fā)性腎臟疾病患者；④合并嚴重消化、血液、神經等系統(tǒng)原發(fā)性疾病患者；⑤惡性腫瘤患者；⑥存在嚴重精神疾病、意識障礙或不能配合治療者。

1.3一般資料選取我院2010年3月—2015年4月收治的80例早期DN患者作為研究對象，均符合上述納入及排除標準。按照隨機平行分組法分為2組：治療組40例，男22例，女18例；年齡35～69(56.5±10.2)歲；2型糖尿病病程3～24(7.8±2.1)年；糖化血紅蛋白(HbA1c)5.7%～7.9%(6.7±1.0)%。對照組40例，男24例，女16例；年齡34～67(57.2±9.7)歲；2型糖尿病病程5～22(7.9±1.8)年；HbA1c 5.6%～8.1%(6.6±1.2)%。2組年齡、性別、病程等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法2組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括合理控制體質量、糖尿病飲食、適當運動、低蛋白飲食、控制血糖及血壓、糾正血脂紊亂等，同時給予貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字H20030514)10 mg口服，1次/d。治療組在此基礎上加用黃芪注射液(上海福達制藥有限公司生產，國藥準字Z31020083)50 mL加入生理鹽水250 mL中靜脈滴注，1次/d。2組均以連續(xù)治療4周為1個療程。

1.5觀察指標

1.5.1臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中有關標準評定療效。顯效：臨床癥狀消失或明顯改善，尿蛋白消失或檢查3次均減少50%以上，腎功能指標明顯改善；有效：臨床癥狀改善，尿蛋白檢查3次以上均減少30%～50%，腎功能指標改善；無效：治療后癥狀及各項指標檢查無變化甚至惡化。

1.5.2尿微量白蛋白(mAlb)、24 h尿蛋白定量、UAER及尿β2-微球蛋白(β2-MG)水平2組均于治療前后各采集清晨首次尿中段標本5 mL，經離心沉淀后取上清液采用免疫透射比濁法測定上述指標。

1.5.3白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內皮生長因子(VEGF)水平2組均于治療前后采集清晨空腹靜脈血5 mL，靜置離心10 min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定上述指標水平。

1.6統(tǒng)計學方法采用SPSS 15.0軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料比較采用2檢驗；計量資料采用±s表示，比較采用t檢驗。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　　果

2.12組臨床療效比較治療4周后，治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，2=13.305，P<0.05。

2.22組治療前后mAlb、24 h尿蛋白定量、UAER及β2-MG水平比較2組治療前mAlb、24 h尿蛋白定量、UAER及β2-MG水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療4周后，2組mAlb、24 h尿蛋白定量、UAER及β2-MG水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組較對照組降低更明顯(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后mAlb、24 h尿蛋白定量、UAER及β2-MG水平比較

組別nUAER/(μg/min)治療前治療后tPβ2-MG/(mg/L)治療前治療后tP治療組40172.46±21.3278.43±15.414.6290.0230.47±0.110.32±0.053.2690.025對照組40170.52±19.58115.32±16.203.7260.0330.46±0.120.39±0.092.1360.043t1.430-3.2101.350-2.136P0.6950.0300.8720.045

2.32組治療前后IL-6、TNF-α及VEGF水平比較2組治療前IL-6、TNF-α及VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療4周后，上述指標水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組較對照組降低更明顯(P均<0.05)。見表3。

3　討　　論

DN是糖尿病所致的腎臟疾病，其臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，病理表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)增寬和腎小球毛細血管基膜增厚?，F(xiàn)代研究認為，DN的發(fā)生和發(fā)展與遺傳因素、代謝因素、血流動力學改變、激素、生長因子、細胞因子、氧化應激、炎癥以及足細胞損傷等眾多因素有關[6]。蛋白尿是DN最重要的臨床表現(xiàn)，早期可以呈現(xiàn)間歇性、微量的白蛋白尿，后期則常常是持續(xù)性、大量的蛋白尿[7]。

高血糖對腎臟的損害貫徹DN的始終，早期通過增加腎小球的濾過率加重腎臟的負擔，長期的高血糖刺激不僅可以激活多元醇途徑，產生大量的山梨醇而引起腎細胞的損害，還可通過非酶糖基化形成糖化終末產物沉積在腎臟組織或直接刺激腎小球系膜細胞合成各種生長因子及細胞因子，如IL-6、TNF-α、VEGF等，導致基質蛋白的合成增多，引起腎小球硬化，加速DN的病理進程[8]。這些細胞因子可導致患者出現(xiàn)各種低強度、慢性進展的、不顯性炎癥狀態(tài)，其中IL-6、TNF-α是炎癥機制介導2型DN的兩個重要指標。有研究顯示，微量和大量蛋白尿DN患者TNF-α水平均高于正常水平，而IL-6水平隨著腎病的嚴重程度而升高[9]。多重回歸分析顯示，尿蛋白排泄率是獨立于C反應蛋白(CRP)相關聯(lián)的唯一變量，而尿蛋白排泄率、高密度脂蛋白、糖尿病病程等均單獨與IL-6相關，提示IL-6與DN腎小球及腎小管損傷的嚴重程度高度相關[10]。在高血糖狀態(tài)下，機械張力、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)等均可刺激腎臟系膜細胞VEGF的表達。研究表明，糖尿病患者循環(huán)VEGF升高，可能與糖尿病患者增殖性視網膜病變有關[11]；而2型糖尿病患者血清VEGF水平與尿白蛋白水平呈正相關，提示VEGF與DN的發(fā)生有關[12]，但具體發(fā)病機制尚不清楚。

表3　2組治療前后IL-6、TNF-α及VEGF水平比較

黃芪注射液為中藥黃芪的有效成分提取制劑，黃芪具有益氣固表、扶正祛邪、健脾利濕等功效?，F(xiàn)代藥理學研究證實，黃芪注射液對機體非特異性免疫、體液免疫、細胞免疫等均有明顯的調節(jié)作用，對減少腎臟系膜區(qū)免疫復合物，減輕腎臟炎癥性病理損害，提高腎臟抗氧化能力，防止腎小球硬化及功能的改變等均有確切作用[13]。黃芪具有促進誘生及自身誘生干擾素能力及增強自然殺傷(NK)細胞活性的作用，其可促進巨噬細胞表面Fc受體增加，抑制Ts細胞，導致其他T細胞亞群功能增強；黃芪多種成分還可發(fā)揮抗腎小球硬化、腎間質纖維化作用，其可通過下調基因轉錄水平抑制系膜增生和減輕細胞外基質分泌，從而減輕腎小管間質纖維化、阻滯腎小球硬化進程；黃芪中多種微量元素有助于促進腎小球、腎小管自身功能完善，提高過氧化酶活性，阻斷因高血糖誘發(fā)的脂質過氧化反應，有利于清除過氧化物和自由基，保護腎基底膜電荷及機械屏障，減輕尿蛋白濾過[14]。本研究結果證實，2組治療后mAlb、24 h尿蛋白定量、UAER、β2-MG及IL-6、TNF-α及VEGF水平均較治療前明顯降低，且治療組較對照組改善程度更顯著，提示應用黃芪注射液對改善早期DN患者尿白蛋白及腎功能有明顯效果，可改善DN患者機體微炎癥狀態(tài)，減輕炎癥損傷。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)治療早期DN的基礎上加用黃芪注射液可有效改善患者腎功能狀態(tài)，減少尿蛋白尿，其作用機制可能與黃芪注射液改善DN患者機體微炎癥狀態(tài)等有關。

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