男性睪酮水平及中老年男性雄激素部分缺乏綜合征患病率分析

陳 堅，潘欽石，王瑜敏，周星星

?

·論著·

男性睪酮水平及中老年男性雄激素部分缺乏綜合征患病率分析

陳 堅，潘欽石，王瑜敏，周星星

背景隨著男性年齡增長，下丘腦-垂體-性腺軸功能逐漸衰退，因睪酮缺乏造成的中老年男性雄激素部分缺乏綜合征(PADAM)會導(dǎo)致腹部肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病、骨骼肌肉質(zhì)量下降、性功能減退、情緒抑郁和認知障礙等。目的探討男性睪酮水平及PADAM患病率變化。方法收集2011—2014年于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院體檢的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的健康男性5 743例為研究對象。按照年齡分為20～歲組(142例)、30～歲組(1 261例)、40～歲組(2 346例)、50～歲組(1 339例)、60～歲組(552例)、70～85歲組(103例)。檢測并記錄所有研究對象睪酮水平。以20～歲組P10睪酮水平(11.1 nmol/L)作為閾值來判斷PADAM患病率。結(jié)果研究對象睪酮水平為15.14(16.87，25.05)nmol/L，年平均PADAM患病率為16.8%。睪酮水平與年齡呈負相關(guān)(rs=-0.041，P=0.002)。30～歲組、40～歲組、50～歲組、60～歲組、70～85歲組睪酮水平均低于20～歲組(P<0.05)。6個年齡組睪酮水平年平均下降率為1.3%。30～歲組、40～歲組、50～歲組2011、2012、2013年睪酮水平均高于2014年(P<0.05)。30～歲組睪酮水平年平均下降率為1.7%；40～歲組、50～歲組睪酮水平年平均下降率分別為1.5%、3.0%。各年齡組PADAM患病率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。50～歲組2011、2012、2013年P(guān)ADAM患病率均低于2014年(P<0.05)。50～歲組PADAM患病率隨時間呈上升趨勢(P<0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年份是PADAM患病率的影響因素(P<0.05)。結(jié)論溫州地區(qū)健康男性睪酮水平隨年齡增長緩慢下降，30～59歲男性睪酮水平隨年齡升高逐步下降，50歲后睪酮水平相對平穩(wěn)；50～59歲男性的PADAM患病率隨年份逐漸升高。

睪酮；中老年男性雄激素部分缺乏綜合征；男人

陳堅，潘欽石，王瑜敏，等.男性睪酮水平及中老年男性雄激素部分缺乏綜合征患病率分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(30)：3685-3690.[www.chinagp.net]

CHEN J,PAN Q S,WANG Y M,et al.Testosterone level in men and prevalence of partial androgen deficiency in the aging male[J].Chinese General Practice，2016，19(30)：3685-3690.

睪酮對于男性的性發(fā)育、精子產(chǎn)生和性欲起著關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用。30歲以后男性睪酮分泌水平開始減退，睪酮水平將隨著身體衰老而降低[1]。有文獻報道，中老年男性睪酮水平年平均下降0.8%[1-2]。隨著睪酮水平的下降，男性出現(xiàn)系列病理癥狀，如腹部肥胖、糖尿病和糖尿病前期(如胰島素抵抗、糖耐量減低、代謝綜合征)、血脂異常、骨骼和肌肉質(zhì)量下降、性功能減退、情緒抑郁和認知障礙等[3-4]。睪酮分泌受下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)，發(fā)達國家已經(jīng)開展了許多關(guān)于中老年男性雄激素及其相關(guān)影響因素的研究，但對中老年男性雄激素部分缺乏綜合征(PADAM)的診斷和外源性補充治療的閾值仍存在爭議，特別是國家和地區(qū)人群差異導(dǎo)致PADAM缺乏一個普遍被接受的界定閾值[5]。近年來我國老齡化趨勢加重，但國內(nèi)相關(guān)研究還處于起步階段[6]。本研究通過檢測溫州地區(qū)健康男性睪酮水平，初步分析健康男性睪酮水平的變化趨勢，并探討PADAM患病率及其可能機制，為臨床診斷和治療工作提供依據(jù)和基礎(chǔ)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)20歲及以上男性；(2)無自訴的慢性病(糖尿病、高血壓、心臟病、癌癥等)；(3)近期沒有服用已知會影響下丘腦-垂體-性腺軸的處方藥物(睪酮、抗雄激素、糖皮質(zhì)激素、阿片類藥物、抗癲癇藥、抗精神病藥物、5α還原酶抑制劑或芳香化酶抑制劑等)；(4)無生殖系統(tǒng)手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料缺失患者。

1.2研究對象收集2011—2014年于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院體檢的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的健康男性5 743例為研究對象。年齡20～85歲。按照年齡分為20～歲組(142例)、30～歲組(1 261例)、40～歲組(2 346例)、50～歲組(1 339例)、60～歲組(552例)、70～85歲組(103例)。研究對象均簽署知情同意書，本研究通過本院倫理委員會審批。

1.3檢測睪酮水平所有研究對象過夜禁食8 h以上，次日08：00～10：00抽血5 ml，3 500 r/min離心5 min(離心半徑14 cm)，取血清檢測。采用Beckman Coulter公司Unicel DXI 800全自動微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及睪酮試劑盒檢測睪酮水平。睪酮試劑盒靈敏度為0.01 nmol/L，批內(nèi)變異系數(shù)為3.93%，批間變異系數(shù)為7.08%。

2　結(jié)果

2.1一般情況研究對象睪酮水平為15.14(16.87，25.05)nmol/L，年平均PADAM患病率為16.8%。

2.2睪酮水平分析

2.2.1相關(guān)性分析睪酮水平與年齡呈負相關(guān)(rs=-0.041，P=0.002)。

2.2.2不同年齡組睪酮水平比較各年齡組睪酮水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中30～歲組、40～歲組、50～歲組、60～歲組、70～85歲組睪酮水平均低于20～歲組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。20～歲組到40～歲組睪酮水平呈梯度性下降，50～歲組睪酮水平稍提高，后3個年齡組睪酮水平維持相對穩(wěn)定，6個年齡組睪酮水平年平均下降率為1.3%(見圖1)。

2.2.3各年齡組不同年份睪酮水平比較20～歲組、60～歲組、70～85歲組不同年份睪酮水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。30～歲組、40～歲組、50～歲組不同年份睪酮水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中30～歲組、40～歲組、50～歲組2011、2012、2013年睪酮水平均高于2014年，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。30～歲組2011—2014年睪酮水平逐年下降，睪酮水平年平均下降率為1.7%(見圖2)；40～歲組、50～歲組2011、2012年睪酮水平相對穩(wěn)定，2013、2014年睪酮水平逐漸下降，睪酮水平年平均下降率分別為1.5%、3.0%(見圖3、4)。

2.3PADAM患病率分析2.3.1不同年齡組PADAM患病率比較各年齡組PADAM患病率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1各年齡組睪酮水平和PADAM患病率比較

Table1ComparisonoftestosteronelevelandprevalenceofPADAMamongallagegroups

組別例數(shù)睪酮〔M(P10,P90),nmol/L〕PADAM患病率(%)20～歲組14216.12(11.10,24.25)10.0030～歲組126115.00(10.32,21.45)b15.7840～歲組234614.46(9.90,20.37)b17.6550～歲組133914.53(10.01,21.20)b17.2760～歲組55214.50(10.06,20.44)b15.5870～85歲組10314.36(9.12,21.90)b21.13H(χ2)值33.059.34aP值<0.0010.10

注：PADAM=中老年男性雄激素部分缺乏綜合征，a為χ2值；與20～歲組比較，bP<0.05

2.3.3PADAM患病率影響因素的Logistic回歸分析以PADAM患病情況(賦值：未患病=0，患病=1)為因變量，以年齡(賦值：20～歲組=1，30～歲組=2，40～歲組=3，50～歲組=4，60～歲組=5，70～85歲組=6)、年份(賦值：2011年=1，2012年=2，2013年=3，2014年=4)為自變量，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年份是PADAM患病率的影響因素(P<0.05，見表3)。

表2　各年齡組不同年份睪酮水平和PADAM患病率比較

注：a為χ2值，與同年齡組2014年比較，bP<0.05；-表示20～歲組2014年P(guān)ADAM患病率為0，因樣本量少未行統(tǒng)計學(xué)分析

圖1　睪酮水平隨年齡的變化

圖2　30～歲組睪酮水平隨年份的變化

圖3　40～歲組睪酮水平隨年份的變化

圖4　50～歲組睪酮水平隨年份的變化

Table 3Result of Logistic regression analysis on influencing factors for PADAM

變量βSEWaldχ2值P值OR值95%CI常數(shù)項-1.930.14194.49<0.001--年齡0.040.031.660.201.05(0.98,1.12)年份0.080.036.030.011.08(1.02,1.15)

注：-為無此項

3　討論

近年來我國老齡化程度加重，迫切需要了解男性睪酮整體水平的變化趨勢及其影響因素。但國內(nèi)對PADAM研究處于初級階段[6]，缺乏大樣本的橫斷面研究和縱向研究。本研究通過對溫州地區(qū)5 743例20～85歲健康男性睪酮水平的分析發(fā)現(xiàn)，中位睪酮水平為15.14(16.87，25.05)nmol/L，與上海地區(qū)1 093例調(diào)查對象睪酮水平比較接近[6]，但均低于美國白人和華人[8]。PADAM年平均患病率為16.8%，國內(nèi)尚未見相關(guān)報道。

睪酮是男性的主要雄激素，95%睪酮由睪丸間質(zhì)細胞分泌，5%由腎上腺分泌，受下丘腦-垂體-睪丸軸調(diào)節(jié)。隨著年齡增長，下丘腦-垂體-睪丸軸的各級變化均可導(dǎo)致睪酮分泌減少。橫向研究和縱向研究均已經(jīng)表明，隨著衰老男性群體的血清睪酮水平出現(xiàn)下降[9-11]。本研究結(jié)果顯示，橫向比較，6個年齡組睪酮水平年平均下降率為1.3%，高于FELDMAN等[11]報道的0.8%，與南京地區(qū)變化相似[12]；縱向比較，30～歲組、40～歲組、50～歲組2011、2012、2013年睪酮水平均高于2014年；30～歲組2011—2014年睪酮水平逐年下降，睪酮水平年平均下降率為1.7%；40～歲組、50～歲組2011、2012年睪酮水平相對穩(wěn)定，2013、2014年睪酮水平逐漸下降，睪酮水平年平均下降率為1.5%。FELDMAN等[11]研究顯示，40～70歲男性睪酮年平均下降率為1.6%，且國內(nèi)缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。可能是男性睪丸分泌功能逐年衰竭，導(dǎo)致睪酮分泌水平減少，30～50歲男性性腺功能衰老加重。此現(xiàn)象可能與當(dāng)前中老年男性生活習(xí)慣等相關(guān)，應(yīng)引起社會的高度重視。

國內(nèi)外學(xué)者建議以睪酮11 nmol/ L作為閾值來診斷PADAM[5,7]。本研究以20～歲組P10睪酮水平(11.1 nmol/L)作為閾值來判斷PADAM，結(jié)果顯示，30～歲組患病率為15.78%，40～歲組患病率為17.65%，50～歲組患病率為17.27%，60～歲組患病率為15.58%，70～85歲組患病率為21.13%，高于國外文獻報道的6%[13]。但是本研究結(jié)果顯示，各年齡組PADAM患病率無差異，20～歲組、30～歲組、40～歲組、60～歲組、70～85歲組不同年份PADAM患病率無差異；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年份是PADAM患病率的影響因素；而50～歲組2011、2012、2013年P(guān)ADAM患病率均低于2014年，50～歲組PADAM患病率隨時間呈上升趨勢。PADAM患病率越來越高，但臨床醫(yī)生在診斷和治療PADAM中存在挑戰(zhàn)，因為PADAM的癥狀是非特異性和多變的，實驗室的參考范圍和判斷下限存在區(qū)域差異，因此只有12%有臨床癥狀的性腺功能減退男性得到睪酮補充治療[14-15]。

睪酮水平隨年齡的變化趨勢仍存在爭議[7,16-17]。本研究結(jié)果顯示，睪酮水平與年齡呈負相關(guān)，與南京地區(qū)報道結(jié)果一致[12]，但李江源等[7]發(fā)現(xiàn)，睪酮水平與年齡無相關(guān)性；同時國外研究結(jié)果也不盡相同[16-17]。本研究結(jié)果顯示，30～歲組、40～歲組、50～歲組、60～歲組、70～85歲組睪酮水平均低于20～歲組，20～歲組到40～歲組睪酮水平呈梯度性下降，50～歲組睪酮水平稍提高，后3個年齡組睪酮水平維持相對穩(wěn)定。有研究表明，促黃體生成素(LH)水平隨年齡增長而升高[6]，筆者推測，50歲后LH水平增長反饋刺激睪酮代償性分泌。YEAP等[18]研究顯示，70～89歲男性總睪酮水平不隨年齡增長而下降，睪酮水平與年齡反而呈較弱的正相關(guān)。周善杰等[19]在河北的調(diào)查也顯示，中老年男性血清睪酮水平隨年齡增長無明顯改變。KELSEY等[20]分析了多項研究的10 097例數(shù)據(jù)，并未發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)支持中老年男性睪酮水平隨年齡逐步下降。

游離睪酮水平能更好地代表睪酮的生物活性及反應(yīng)機體雄激素的變化，但因其檢測繁瑣臨床不宜推廣，本研究并未檢測游離睪酮水平；有資料表明，中老年男性睪酮水平低下者使用睪酮替代療法可明顯改善代謝綜合征和心血管疾病的癥狀[21]，而本研究對中老年男性體內(nèi)睪酮水平與血糖、血脂的變化缺乏深入研究，后續(xù)將進一步研究其他激素、血糖、血脂、體質(zhì)量和生活習(xí)慣等與睪酮水平的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，溫州地區(qū)健康男性血清睪酮水平隨年齡增長緩慢下降，30～59歲男性睪酮水平隨年份逐步下降，50歲后睪酮水平相對平穩(wěn)；50～59歲男性的PADAM患病率隨年份逐漸升高。

作者貢獻：陳堅、潘欽石、王瑜敏進行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；周星星進行試驗實施、評估、資料收集；陳堅進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]WU F C,TAJAR A,PYE S R,et al.Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors:the European Male Aging Study[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(7):2737-2745.

[2]ORWOLL E,LAMBERT L C,MARSHALL L M,et al.Testosterone and estradiol among older men[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(4):1336-1344.

[3]SHORES M M,SMITH N L,FORSBERG C W,et al.Testosterone treatment and mortality in men with low testosterone levels[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(6):2050-2058.

[4]ZIRKIN B R,TENOVER J L.Aging and declining testosterone:past,present,and hopes for the future[J].J Androl,2012,33(6):1111-1118.

[5]VERMEULEN A.Hormonal cut-offs of partial androgen deficiency:a survey of androgen assays[J].J Endocrinol Invest,2005,28(3 Suppl):28-31.

[6]LIU Z,LIU J,SHI X,et al.Dynamic alteration of serum testosterone with aging:a cross-sectional study from Shanghai,China[J].Reprod Biol Endocrinol,2015,13:111.

[7]李江源,李小鷹,李明,等.血清游離睪酮水平和睪酮分泌指數(shù)隨年齡老化而降低[J].中華男科學(xué)雜志,2006,12(6):555-558.

[8]SANTNER S J,ALBERTSON B,ZHANG G Y,et al.Comparative rates of androgen production and metabolism in Caucasian and Chinese subjects[J].J Clin Endocrinol Metab,1998,83(6):2104-2109.

[9]HARMAN S M,METTER E J,TOBIN J D,et al.Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men.Baltimore Longitudinal Study of Aging[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(2):724-731.

[10]TRAVISON T G,ARAUJO A B,KUPELIAN V,et al.The relative contributions of aging,health,and lifestyle factors to serum testosterone decline in men[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(2):549-555.

[11]FELDMAN H A,LONGCOPE C,DERBY C A,et al.Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men:longitudinal results from the Massachusetts male aging study[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87(2):589-598.

[12]卿興榮,王玲玲,王國洪,等.南京城區(qū)中老年男性生殖激素及相關(guān)指標(biāo)分析[J].中華男科學(xué)雜志,2014,20(4):347-353.

QING X R,WANG L L,WANG G H,et al.Reproductive hormone levels and relevant parameters in middle-aged and older men in the urban area of Nanjing[J].National Journal of Andrology,2014,20(4):347-353.

[13]ARAUJO A B,O′Donnell A B,BRAMBILLA D J,et al.Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men:estimates from the Massachusetts Male Aging Study[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(12):5920-5926.

[14]BHASIN S,ZHANG A,COVIELLO A,et al.The impact of assay quality and reference ranges on clinical decision making in the diagnosis of androgen disorders[J].Steroids,2008,73(13):1311-1317.

[15]MCGILL J J,SHOSKES D A,SABANEGH E S.Androgen deficiency in older men:indications,advantages,and pitfalls of testosterone replacement therapy[J].Cleve Clin J Med,2012,79(11):797-806.

[16]SHI Z,ARAUJO A B,MARTIN S,et al.Longitudinal changes in testosterone over five years in community-dwelling men[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(8):3289-3297.

[17]FROST M,WRAAE K,NIELSEN T L,et al.Similar reference intervals for total testosterone in healthy young and elderly men:results from the Odense Androgen Study[J].J Clin Endocrinol (Oxf),2013,78(5):743-751.

[18]YEAP B B,ALMEIDA O P,HYDE Z,et al.In men older than 70 years,total testosterone remains stable while free testosterone declines with age.The Health in Men Study[J].Eur J Endocrinol,2007,156(5):585-594.

[19]周善杰,盧文紅,袁冬,等.河北某地社區(qū)中老年健康男性血清生殖激素水平變化研究[J].中華男科學(xué)雜志,2009,15(8):679-684.

ZHOU S J,LU W H,YUAN D,et al.Changes of serum reproductive hormones with aging among healthy males in a community population of hebei province[J].National Journal of Andrology,2009,18(5):679-684.

[20]KELSEY T W,LI L Q,MITCHELL R T,et al.A validated age-related normative model for male total testosterone shows increasing variance but no decline after age 40 years[J].PLoS One,2014,9(10):e109346.

[21]KANG H Y.Beyond the male sex hormone:deciphering the metabolic and vascular actions of testosterone[J].J Endocrinol,2012,217(3):C1-3.

(本文編輯：崔麗紅)

Testosterone Level in Men and Prevalence of Partial Androgen Deficiency in the Aging Male

CHENJian,PANQin-shi,WANGYu-min,ZHOUXing-xing.

CenterforClinicalLaboratory,theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China

Correspondingauthor:CHENJian,CenterforClinicalLaboratory,theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China;E-mail:knacl123@163.com

BackgroundThe hypothalamic-pituitary-gonadal axis function gradually declined with increasing age in men.Partial Androgen Deficiency in the Aging Male(PADAM) mainly testosterone deficiency caused abdominal obesity,type 2 diabetes mellitus,metabolic syndrome,cardiovascular disease,decreased bone and muscle strength and quality,sexual dysfunction,depression,and cognitive disorders.ObjectiveTo investigate the change of testosterone level in men and the prevalence of PADAM.MethodsA total of 5 743 heathy men who accepted routine examination from the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from 2011 to 2014 and met the inclusion criteria were collected.All subjects were divided into 6 groups,including 20- years old group (142 cases),30- years old group (1 261 cases),40- years old group (2 346 cases),50- years old group (1 339 cases),60- years old group (552 cases) and 70-85 years old group (103 cases).Testosterone level in all subjects was measured and recorded.Testosterone level (11.1 nmol/L) in 20- years old group was suggested to be a threshold for the diagnosis of PADAM.ResultsTestosterone level was 15.14 (16.87,25.05) nmol/L in all subjects,the average annual prevalence of PADAM was 16.8%.Testosterone level was negatively correlated with age (rs=-0.041,P=0.002).Testosterone level in 30- years old group,40- years old group,50- years old group,60- years old group and 70-85 years old group was significantly lower than that in 20- years old group (P<0.05).The average annual decline rate of testosterone level in 6 groups was 1.3%.Testosterone level in 30- years old group,40- years old group and 50- years old group in 2011,2012,2013 was higher than that in 2014 (P<0.05).The average annual decline rate of testosterone level in 30- years old group was 1.7%；the average annual decline rate of testosterone level in 40- years old group and 50- years old group was 1.5% and 3.0%,respectively.There was no significant difference in the prevalence of PADAM among all age groups (P>0.05).The prevalence of PADAM of 50- years old group in 2011,2012,2013 was lower than that in 2014 (P<0.05).The prevalence of PADAM in 50- years old group showed a trend of increase with time (P<0.05).Logistic regression analysis showed that year was the influence factor of PADAM prevalence (P<0.05).ConclusionTestosterone level gradually decreased with age increasing in healthy Wenzhou male.Testosterone level in 30-59 years old male gradually declined with age increasing.Testosterone level was relatively stable after 50 years old.The prevalence of PADAM in 50-59 years old men gradually increased year by year.

Testosterone;Partial androgen deficiency in the aging male;Man

溫州市科技局科技計劃項目(Y20140032)

325000 浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗中心

陳堅，325000 浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗中心；E-mail：knacl123@163.com

R 347.911

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.30.009

2016-02-02；

2016-07-08)