神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1對體外循環(huán)心臟停搏大鼠的心肌保護(hù)作用研究

羅志方，江美蘭，李章紅，李文通

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·論著·

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1對體外循環(huán)心臟停搏大鼠的心肌保護(hù)作用研究

羅志方，江美蘭，李章紅，李文通

目的探討神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(NRG-1)對體外循環(huán)(CPB)心臟停搏大鼠的心肌保護(hù)作用。方法選取成年健康雄性SD大鼠30只，隨機(jī)分為正常對照組、模型組、NRG-1預(yù)處理組，每組10只。B、C組大鼠參照文獻(xiàn)建立CPB模型，NRG-1預(yù)處理組大鼠在CPB心臟停搏前30 min腹腔注射NRG-1，正常對照組大鼠置于恒溫干凈環(huán)境中正常喂養(yǎng)。比較3組大鼠血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平及血漿內(nèi)皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)、前列環(huán)素(PGI2)水平。結(jié)果模型組和NRG-1預(yù)處理組大鼠血清CK-MB、LDH、MDA水平及血漿ET、TXA2水平高于正常對照組，血清SOD、GSH-Px水平及血漿PGI2水平低于正常對照組(P<0.05)；NRG-1預(yù)處理組大鼠血清CK-MB、LDH、MDA水平及血漿ET、TXA2水平及低于模型組，血清SOD、GSH-Px水平及血漿PGI2水平高于模型組(P<0.05)。結(jié)論CPB可引起心臟停搏大鼠心肌損傷，NRG-1對CPB心臟停搏大鼠具有一定心肌保護(hù)作用。

體外循環(huán)；心臟停搏；神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1；心??；模型，動(dòng)物

羅志方，江美蘭，李章紅，等.神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1對體外循環(huán)心臟停搏大鼠的心肌保護(hù)作用研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(9)：55-58.[www.syxnf.net]

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體外循環(huán)又稱心肺轉(zhuǎn)流(CPB)，是一種將回心靜脈血引流出來，經(jīng)氧合器氧化后再回輸?shù)絼?dòng)脈系統(tǒng)進(jìn)行組織灌注以維持呼吸循環(huán)功能的過程。目前，中等程度低溫CPB及間斷灌注冷心臟停搏液一直是心內(nèi)科手術(shù)過程中進(jìn)行心肌保護(hù)的主要方法，但低溫CPB所產(chǎn)生的一系列不良反應(yīng)以及心臟停搏復(fù)搏后的再灌注損傷一直是影響心臟外科手術(shù)進(jìn)一步進(jìn)展和效果的難題，因此不斷摸索心肌保護(hù)方法是當(dāng)前臨床心臟外科研究的重點(diǎn)之一。

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(NRG-1)是一種由心臟內(nèi)皮細(xì)胞分泌的重要信號蛋白。NRG-1與表皮生長因子受體(ErbB)的結(jié)合具有高度選擇性，與酪氨酸激酶受體(ErbB4)結(jié)合可誘導(dǎo)產(chǎn)生表皮生長因子受體2(ErbB2)/ErbB4異源二聚體，進(jìn)而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)?，F(xiàn)代研究表明，NRG-1/ErbB信號通路與心臟結(jié)構(gòu)形成、心功能維持、心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]。本研究通過建立深低溫CPB心臟停搏大鼠模型，旨在探討NRG-1對大鼠的心肌保護(hù)作用，為NRG-1在CPB心臟手術(shù)中的應(yīng)用提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選取成年健康雄性SD大鼠30只，月齡2.5～4.5個(gè)月，體質(zhì)量450～550 g，由贛南醫(yī)學(xué)院動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號：贛實(shí)動(dòng)質(zhì)字SCXK2008-006；飼養(yǎng)條件：相對恒溫干凈環(huán)境，同一飼料不同籠喂養(yǎng)。術(shù)前禁飲禁食10 h，按照贛南醫(yī)學(xué)院動(dòng)物倫理委員會(huì)要求處理大鼠。將所有大鼠隨機(jī)分為正常對照組、模型組、NRG-1預(yù)處理組，每組10只。正常對照組大鼠平均月齡(3.5±0.5)個(gè)月，平均體質(zhì)量(480±30)g；模型組大鼠平均月齡(3.5±0.8)個(gè)月，平均體質(zhì)量(500±20)g；NRG-1預(yù)處理組大鼠平均月齡(3.5±0.6)個(gè)月，平均體質(zhì)量(500±30)g。3組大鼠月齡(F=0.366)、體質(zhì)量(F=1.542)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2實(shí)驗(yàn)試劑2%戊巴比妥鈉注射液由宜昌市永諾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 ml/支；NRG-1由上?？道噬锟萍加邢薰旧a(chǎn)，規(guī)格：10 μg/支。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1正常對照組正常對照組大鼠置于相對恒溫干凈環(huán)境中，同一飼料籠養(yǎng)觀察。

1.2.2模型組參照宋丹丹等[2]研究報(bào)道建立大鼠CPB模型并進(jìn)行一定程度的改良：采用2%戊巴比妥鈉溶液50 mg/kg腹腔注射行全身麻醉，然后將監(jiān)護(hù)儀連接至大鼠的左股動(dòng)脈，回流靜脈血通過16G套管經(jīng)右頸外靜脈置入右心房后轉(zhuǎn)流到儲(chǔ)血罐，經(jīng)恒流蠕動(dòng)泵輸送到大鼠專屬膜式氧合器進(jìn)行氧合，再將氧合后的動(dòng)脈血注入尾動(dòng)脈，開始時(shí)轉(zhuǎn)速為40 ml·kg-1·min-1，逐漸增至100 ml·kg-1·min-1，并維持此轉(zhuǎn)速60 min。其中，血液降溫即將儲(chǔ)血罐或各引流管道放入冰水混合物中，體表和頭部則采取冰袋降溫，持續(xù)30 min，在此期間將血流量逐漸減至30 ml·kg-1·min-1，一般肛溫降至16～18 ℃。當(dāng)大鼠出現(xiàn)深低溫CPB心臟停搏癥狀，監(jiān)護(hù)儀顯示出一條直線時(shí)，則將轉(zhuǎn)流泵逐漸減低轉(zhuǎn)速至停機(jī)，關(guān)閉轉(zhuǎn)流泵，夾閉各引流管。CPB 30 min，血細(xì)胞比容(HCT)維持在20%～23%。30 min后開始轉(zhuǎn)流、升溫，將儲(chǔ)血罐和引流管道放入變溫水箱中，使其溫度緩慢升至37 ℃，同時(shí)進(jìn)行體表復(fù)溫(用四盞200 W燈泡直接照射)，在升溫的同時(shí)逐步提高轉(zhuǎn)流量，并時(shí)刻監(jiān)測大鼠的動(dòng)脈壓等生命體征，使用熱血儀及加溫?zé)襞輰ζ溥M(jìn)行復(fù)溫，升溫時(shí)大鼠心臟自主復(fù)搏，復(fù)溫至37 ℃且CPB輔助維持60 min后停止轉(zhuǎn)流。模型建立完成后先拔除右心房靜脈插管，降低動(dòng)脈灌注流量，待大鼠血壓恢復(fù)至實(shí)驗(yàn)前水平后拔除尾動(dòng)脈插管，繼而拔除左股動(dòng)脈監(jiān)測插管，繼續(xù)觀察大鼠生命體征，60 min后將大鼠處死并留取其心臟組織和血液送檢。

1.2.3NRG-1預(yù)處理組NRG-1預(yù)處理組大鼠在建立CPB心臟停搏前30 min腹腔注射NRG-1 5 μg/kg。模型建立及心臟停搏、復(fù)搏方法同模型組。

1.3觀察指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測3組大鼠血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)及乳酸脫氫酶(LDH)水平；采用光電比色法檢測3組大鼠血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平；采用放射免疫法檢測大鼠血漿內(nèi)皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)及前列環(huán)素(PGI2)水平。

2　結(jié)果

模型組和NRG-1預(yù)處理組大鼠血清CK-MB、LDH、MDA水平及血漿ET、TXA2水平高于正常對照組，血清SOD、GSH-Px水平及血漿PGI2水平低于正常對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；NRG-1預(yù)處理組大鼠血清CK-MB、LDH、MDA水平及血漿ET、TXA2水平低于模型組，血清SOD、GSH-Px水平及血漿PGI2水平高于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1　3組大鼠觀察指標(biāo)比較±s)

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，LDH=乳酸脫氫酶，SOD=超氧化物歧化酶，MDA=丙二醛，GSH-Px=谷胱甘肽過氧化物酶，ET=內(nèi)皮素，TXA2=血栓素A2，PGI2=前列環(huán)素；與正常對照組比較，aP<0.05；與模型組比較，bP<0.05

3　討論

NRG-1是一種由心臟內(nèi)皮細(xì)胞分泌的重要信號蛋白，其可結(jié)合心肌細(xì)胞表面ErbB4，誘導(dǎo)產(chǎn)生ErbB2/ErbB4異源二聚體。NRG-1與ErbB家族的結(jié)合具有高度選擇性，其首先以高親和力的方式與心肌細(xì)胞膜上的ErbB4結(jié)合(在較高濃度時(shí)可與ErhB3結(jié)合)，誘導(dǎo)受體構(gòu)象變化形成ErbB2/ErbB4(ErbB3)異源二聚體，繼而激活酪氨酸激酶，引起受體C末端酪氨酸磷酸化和反式酪氨酸磷酸化，為下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子提供結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合的蛋白可能是接頭蛋白、激酶或磷酸化的酪氨酸，繼而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)系統(tǒng)，包括NRG-1/ErbB信號系統(tǒng)、心臟型肌球蛋白輕鏈激酶(cMLCK)/肌球蛋白輕鏈(MLC-2v)信號系統(tǒng)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蘇氨酸蛋白激酶(AkT)信號系統(tǒng)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ErK)信號系統(tǒng)和黏著斑激酶(FAK)信號系統(tǒng)等，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)生長和保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[3]。NRG-1/ErbB信號系統(tǒng)作用有精細(xì)的步驟，研究表明，存在NRG-1/ErbB信號系統(tǒng)缺陷的心肌細(xì)胞可通過抑制副交感神經(jīng)活性而增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，這一機(jī)制可能有益于了解為何該信號系統(tǒng)被抑制時(shí)心力衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)性會(huì)增加[4]。近年漸有證據(jù)表明，NRG-1可通過結(jié)合酪氨酸激酶受體而發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管新生等多重效應(yīng)，具有廣泛的心血管保護(hù)作用[5]。NRG-1的多重生物學(xué)效應(yīng)在心臟微血管與心肌細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中具有重要作用[6]，加之其可調(diào)控RISK通路和JAK/STAT通路，可滿足全面激活內(nèi)源性心肌保護(hù)機(jī)制的多靶點(diǎn)多效應(yīng)要求；又有Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，NRG-1可改善慢性心力衰竭患者的心功能，臨床運(yùn)用安全且耐受性好[7]。采用NRG-1干預(yù)治療可同時(shí)觸發(fā)多種機(jī)制達(dá)到預(yù)防心肌缺血再灌注損傷的目的，因此，NRG-1是一種有潛力的心肌保護(hù)因子[8]。有研究結(jié)果顯示，造模前給予rhNRG-1對心肌梗死大鼠心率無明顯作用，但可減少大鼠心肌梗死面積，同時(shí)降低心肌Toll樣受體4(TLR4)的mRNA表達(dá)水平。因此，初步推測NRG-1可通過下調(diào)心肌TLR4的表達(dá)來抑制其下游炎性因子的進(jìn)一步激活，從而減輕炎性反應(yīng)、保護(hù)缺血心肌、減少心肌梗死面積[9]。近年來關(guān)于NRG-1的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠建立急性心肌梗死模型24 h后，其梗死區(qū)心肌TLR4 mRNA表達(dá)水平增加[10-11]。

研究CPB造成各臟器損傷的機(jī)制以及保護(hù)措施的關(guān)鍵在于建立接近臨床的CPB動(dòng)物模型。理想的大鼠CPB模型應(yīng)該是操作簡便、無血預(yù)充、主動(dòng)脈順行灌注、全流量、可控性強(qiáng)和存活時(shí)間長，建立一個(gè)盡可能接近于現(xiàn)代臨床的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚12]。宋丹丹等[2]首次成功建立了無血預(yù)充CPB心臟停搏大鼠模型。以往研究大鼠心臟停搏復(fù)搏CPB模型多是離體實(shí)驗(yàn)，多數(shù)選擇離體心臟Langendo-rf模型[13-14]，但該模型最大的問題是與臨床實(shí)際差距太大，且研究范圍有限。GOURLAY等[15]建立的大鼠CPB模型無心臟停搏復(fù)搏，持續(xù)并行循環(huán)，研究CPB期間并無心臟停搏造成的心肌損傷。而本實(shí)驗(yàn)中建立的是無血預(yù)充深低溫心臟停搏CPB大鼠模型，其心臟停搏復(fù)搏過程接近臨床，完全無血預(yù)充，可排除異體血液對機(jī)體造成的損傷，避免異體血預(yù)充對動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的影響。本實(shí)驗(yàn)的改良之處如下：(1)采用直接深低溫誘發(fā)心室顫動(dòng)心臟停搏技術(shù)改進(jìn)大鼠心臟停搏CPB模型，可有效避免復(fù)雜的插管操作，比較安全；(2)采用自制冰毯降溫、中心降溫并將循環(huán)管道置入冰水混合物中；(3)復(fù)溫時(shí)體表升溫使用4盞100 W的燈泡直接照射加溫，中心復(fù)溫采用將儲(chǔ)血罐和引流循環(huán)管道沒入變溫水箱中加溫。但目前在深低溫CPB技術(shù)中仍缺乏完全有效的溫度控制，還需進(jìn)一步改進(jìn)。

CPB可暫時(shí)替代心肺臟器，既能保證心臟大血管手術(shù)的正常開展，又可保證其他重要臟器的基本供血，但其自身固有的不良反應(yīng)及心臟停搏復(fù)搏后引起的心肌損傷一直影響著心臟外科的發(fā)展。心肌缺血再灌注損傷時(shí)，氧自由基生成增多，氧自由基的清除能力降低，從而造成心肌組織中的氧自由基大量蓄積，引起心肌組織的嚴(yán)重?fù)p傷。CK-MB是診斷心肌受損的一種特異性酶學(xué)指標(biāo)；LDH是一種糖酵解酶，可催化乳酸脫氫生成丙酮酸；ET存在于血管內(nèi)皮及各組織和細(xì)胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)具有重要作用；TXA2是一種常用血管收縮劑，可激活血小板，是治愈組織損傷和炎癥的常用藥，但也會(huì)導(dǎo)致心絞痛。因此，在心肌受損時(shí)血清CK-MB、LDH水平及血漿ET、TXA2水平均會(huì)明顯升高。SOD是廣泛存在于動(dòng)、植物體內(nèi)的一種金屬酶，其可催化超氧陰離子等自由基發(fā)生歧化反應(yīng)，消除過剩的氧自由基及其衍生物，保護(hù)細(xì)胞免受損傷，心肌損傷時(shí)其水平會(huì)明顯降低；MDA是膜脂質(zhì)過氧化物質(zhì)，其水平高低間接反映了機(jī)體細(xì)胞受氧自由基攻擊的嚴(yán)重程度，SOD與MDA聯(lián)合檢測可反映組織細(xì)胞的氧化損傷程度；GSH-Px是機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一種重要的過氧化物分解酶；心肌缺血再灌注損傷時(shí)，動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能受損，嚴(yán)重影響冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的PGI2合成，因此在心肌損傷時(shí)，血漿PGI2水平會(huì)明顯降低。本研究結(jié)果顯示，模型組和NRG-1預(yù)處理組大鼠血清CK-MB、LDH、MDA水平及血漿ET、TXA2水平高于正常對照組，血清SOD、GSH-Px水平及血漿PGI2水平低于正常對照組，證實(shí)CPB已對大鼠心肌造成損傷；NRG-1預(yù)處理組大鼠血清CK-MB、LDH、MDA水平及血漿ET、TXA2水平低于模型組，血清SOD、GSH-Px水平及血漿PGI2水平高于模型組，表明大鼠應(yīng)用NRG-1預(yù)處理后可明顯減輕CPB對其造成的心肌損傷。因此，本實(shí)驗(yàn)初步證實(shí)NRG-1對CPB心臟停搏大鼠具有一定的心肌保護(hù)作用。

綜上所述，CPB可引起心臟停搏大鼠心肌損傷，而NRG-1對CPB心臟停搏大鼠有一定心肌保護(hù)作用。由于本實(shí)驗(yàn)中心為醫(yī)學(xué)院科研中心，基礎(chǔ)條件有限，建立大鼠CPB心臟停搏模型與臨床實(shí)際還有差距，如何建立理想的貼近臨床CPB心臟停搏大鼠模型將是今后實(shí)驗(yàn)的重點(diǎn)；同時(shí)由于無電子顯微鏡，無法觀察應(yīng)用NRG-1后大鼠心臟的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，其具體作用還需要進(jìn)一步探討。

作者貢獻(xiàn)：羅志方進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；羅志方、李章紅、李文通進(jìn)行實(shí)驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；羅志方、江美蘭進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李越娜)

Myocardial Protective Effect of Neuregulin 1 in Rats with Cardiac Arrest under Cardiopulmonary Bypass

LUOZhi-fang，JIANGMei-lan，LIZhang-hong，LIWen-tong.

TheFirstAffiliatedHospitalofGannanMedicalCollege，Ganzhou341000，China

JIANGMei-lan，GanzhouHealthSchool，Ganzhou341000，China；E-mail：896728154@qq.com

Objective To investigate the myocardial protective effect of neuregulin 1(NRG-1)in rats with cardiac arrest under cardiopulmonary bypass(CPB).MethodsA total of 30 healthy adult male SD rats were selected and randomly divided into A group，B group and C group，each of 10 rats.Of B group and C group，CPB model was prepared according to the reported literatures，meanwhile rats of C group were given intraperitoneal injection of NRG-1 before 30 minutes of cardiac arrest；rats of A group were normally fed in constant temperature and clean environment.Serum levels of CK-MB，LDH，MDA，SOD and GSH-Px，plasma levels of ET，TXA2and PGI2were compared among the three groups.ResultsSerum levels of CK-MB，LDH and MDA，plasma levels of ET and TXA2of B group and C group were statistically significantly higher than those of A group，while serum levels of SOD and GSH-Px，plasma PGI2level of B group and C group were statistically significantly lower than those of A group(P<0.05)；serum levels of CK-MB，LDH and MDA，plasma levels of ET and TXA2of C group were statistically significantly lower than those of B group，while serum levels of SOD and GSH-Px，plasma PGI2level of C group were statistically significantly lower than those of B group(P<0.05).ConclusionCPB may cause myocardial damage in rats with cardiac arrest，while NRG-1 has certain myocardial protective effect in rats with cardiac arrest under CPB.

Extracorporeal circulation；Heart arrest；Neuregulin-1；Myocardium；Models，animal

江西省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(14689)

341000江西省贛州市，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(羅志方，李章紅，李文通)；贛州衛(wèi)生學(xué)校(江美蘭)

江美蘭，341000江西省贛州市，贛州衛(wèi)生學(xué)校；

E-mail：896728154@qq.com

R 541.78

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.014

2016-06-08；

2016-08-22)