IL-6跨信號轉(zhuǎn)導作用與其相關(guān)疾病的研究進展

侯小飛 綜述 高方友 審校(.貴州醫(yī)科大學，貴州貴陽550004；.貴州省人民醫(yī)院，貴州貴陽55000)

·綜述·

IL-6跨信號轉(zhuǎn)導作用與其相關(guān)疾病的研究進展

侯小飛1綜述 高方友2審校
(1.貴州醫(yī)科大學，貴州貴陽550004；2.貴州省人民醫(yī)院，貴州貴陽550002)

IL-6在機體內(nèi)具有重要作用，其信號轉(zhuǎn)導主要通過兩種途徑即經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導和跨信號轉(zhuǎn)導途徑進行。經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導主要與IL-6膜特異性受體結(jié)合激活下游信號，跨信號轉(zhuǎn)導是IL-6與游離的sIL-6R結(jié)合激活下游信號。由于經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑IL-6受體的局限性，其作用并不廣泛，本文主要就IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑在疾病中的作用做一簡單綜述。

白細胞介素6；跨信號轉(zhuǎn)導；經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導；相關(guān)疾??；進展

白細胞介素6(IL-6)是一種含有184個氨基酸的螺旋蛋白，1986年由Kishimoto等首先從T細胞中獲取cDNA克隆。它主要由抗原遞呈細胞如B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞分泌，另外某些非專業(yè)性抗原遞呈細胞如神經(jīng)膠質(zhì)細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞、某些腫瘤細胞等也可進行分泌。IL-6在機體許多活動中充當重要角色，不僅活躍在調(diào)控免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)中，而且在肝細胞再生、成骨細胞生長和新陳代謝等方面都有參與。目前已知，IL-6信號轉(zhuǎn)導途徑主要有兩種形式，分別為經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導和跨信號轉(zhuǎn)導途徑。由于受ILv6受體局限性的影響，經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑作用并不廣泛，本文主要就ILv6跨信號轉(zhuǎn)導途徑在疾病中的作用做一簡單綜述。

1 經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑及其受體

1.1 IL-6Ra IL-6Ra是IL-6的膜特異性結(jié)合受體，由468個氨基酸組成，分子量為80 kDa。在經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導過程中，IL-6需與兩種不同結(jié)構(gòu)的糖蛋白膜受體結(jié)合，其中一種為IL-6Ra(另一種為IL-6Rβ，即gp130)。IL-6Ra分布較為局限，主要存在于肝細胞及造血細胞膜表面[1-2]，因此導致IL-6的經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑較為局限。

1.2 gp130 gp130在組織內(nèi)的表達無處不在，分子量是130 000。gp130又稱為IL-6Rβ，它并不單獨與IL-6或IL-6Ra結(jié)合，只有在IL-6激活細胞膜上的IL-6Ra受體形成復合物后才能與gp130結(jié)合來引起下游信號的傳導。此外，gp130除與IL-6具有高親和力外，它也是IL-11、IL-27、白血病抑制因子(LIF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)等受體所共用的亞單位。

1.3 信號轉(zhuǎn)導過程IL-6與細胞膜上的IL-6Ra結(jié)合后引起構(gòu)象改變，形成活化的IL-6R復合物，這一復合物使同來結(jié)合的兩個gp130二聚體化。gp130的二聚體化可以激活細胞內(nèi)兩種信號的傳導路徑：JAK途徑與Ras-Raf信號路徑，細胞內(nèi)信號JAK途徑磷酸化信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄活化蛋白(STAT)[3-4](圖1)。STAT3的作用較為廣泛，與調(diào)節(jié)細胞凋亡、血管發(fā)生、炎癥反應(yīng)以及急性期反應(yīng)都有一定聯(lián)系。但是由于IL-6Ra分布的局限性，此種信號傳導路徑主要存在于肝細胞及造血細胞表面，而缺乏IL-6膜特異性結(jié)合受體的細胞主要通過跨信號轉(zhuǎn)導途徑來進行信號的傳導。IL-6經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑除了在炎癥過程中發(fā)揮作用，它還具有協(xié)調(diào)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的性質(zhì)，它在中性粒細胞增減、膽固醇變化和增加體重方面都有重要角色[5]。

2 跨信號轉(zhuǎn)導途徑及其受體

2.1 sIL-6R可溶性IL-6受體(Soluble IL-6R，sIL-6R)分子量為50 kDa，其產(chǎn)生機制主要有兩種：IL-6Ra蛋白水解和mRNA選擇性剪接，前者是產(chǎn)生的主要途徑。在IL-6Ra蛋白水解過程中，解整聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶(ADAM)17起到了重要作用，它使IL-6Ra從細胞膜上脫落并對其進行水解形成sIL-6R，所以提高這種蛋白酶的含量會使機體sIL-6R含量上升[6]。sIL-6R在機體中以游離的形式存在，分布范圍較廣，而且它與IL-6結(jié)合的親和力和IL-6Ra相當，所以當細胞膜缺乏IL-6Ra時IL-6主要與sIL-6R結(jié)合形成復合物進行下一步反應(yīng)。

2.2 sgp130 sgp130是gp130的一種可溶性形式，最初的發(fā)現(xiàn)是在循環(huán)系統(tǒng)中。后來在風濕性關(guān)節(jié)炎患者的尿液、血漿及滑液中發(fā)現(xiàn)了一種結(jié)構(gòu)形式更為簡單的sgp130，這種形式結(jié)構(gòu)的sgp130被稱為gp130-RAPS，分子量約為50 000。sgp130的形成過程與sIL-6的形成過程并不相似，它僅通過選擇性剪接的mRNA翻譯獲得而無蛋白酶水解途徑。有人設(shè)計并合成了一種sgp130的Fc段融合蛋白(sgp130Fc)，通過實驗證明，sgp130和sgp130Fc均可阻滯IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑，但是對IL-6經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑?jīng)]有明顯抑制作用。更有趣的是，雖然gp130也是IL-27、CNTF、LIF、OSM受體所共用的亞單位，但至今并沒有發(fā)現(xiàn)sgp130Fc對這些受體發(fā)揮相似抑制作用[7]。

2.3 信號轉(zhuǎn)導過程細胞膜缺乏膜特異性結(jié)合受體(IL-6Ra)的細胞可以通過sIL-6R與IL-6的結(jié)合做出應(yīng)答反應(yīng)。IL-6/sIL-6R復合物通過激活靶細胞來表達gp130從而引起細胞內(nèi)信號路徑的傳導(圖1)。除了對STAT3的磷酸化外，跨信號轉(zhuǎn)導作用與經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導作用的路徑與形式不盡相同[8]。由于sIL-6R在機體內(nèi)以游離形式廣泛存在，故機體內(nèi)IL-6信號的轉(zhuǎn)導大部分為跨信號轉(zhuǎn)導。sgp130和sgp130Fc對這種跨信號轉(zhuǎn)導路徑產(chǎn)生抑制作用，使這種轉(zhuǎn)導途徑的各受體在正常生理條件下保持動態(tài)平衡。

圖1 IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑和經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑示意圖

3 跨信號轉(zhuǎn)導作用與疾病的關(guān)系

IL-6跨信號轉(zhuǎn)導作用與多種疾病的發(fā)生機制有關(guān)，早前即有報道稱它與風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、炎性腸病等疾病相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)天然抑制因子sgp130可對這些疾病有明顯的改善作用[9-11]。

3.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑在多個方面發(fā)揮作用。由于sgp130可阻滯IL-6的跨信號轉(zhuǎn)導作用而對經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑無效，有人利用IL-6和IL-6/sgp130轉(zhuǎn)基因小鼠模型(前者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌較多IL-6，后者除IL-6外還分泌較多sgp130)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑的作用進行研究。盡管這兩種小鼠對IL-6的分泌水平相似，但是通過比較發(fā)現(xiàn)不僅某些已確定的通過IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑進行應(yīng)答的細胞和基因在兩種模型鼠中表現(xiàn)不同，而且很多其他不確定通過IL-6哪種途徑轉(zhuǎn)導的各方面如星形膠質(zhì)細胞增生、小膠質(zhì)細胞增生、血腦屏障障礙、血管增生、神經(jīng)退行性病變等也出現(xiàn)了差別：星形膠質(zhì)細胞增生的出現(xiàn)主要與IL-6信號轉(zhuǎn)導過程STAT3激活有關(guān)，其他一些gp130分子家族成員如LIF和CNTF也可以通過活化STAT3使星形膠質(zhì)細胞應(yīng)答。在實驗中證實sgp130可阻滯IL-6這一過程，因此可以推測星形膠質(zhì)細胞在IL-6信號轉(zhuǎn)導過程中主要通過跨信號轉(zhuǎn)導途徑進行細胞應(yīng)答。對于小神經(jīng)膠質(zhì)細胞來說，早期的研究證明其主要通過IL-6經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導作用進行應(yīng)答[12]，但是后期發(fā)現(xiàn)在某些情形下會有sIL-6R的出現(xiàn)并對其進行調(diào)節(jié)，所以這種細胞可能有兩種信號轉(zhuǎn)導方式并存的可能性。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的某些基因來說，也存在著單一跨信號轉(zhuǎn)導途徑或與其他途徑并存的現(xiàn)象。如Serpina3n在IL-6模型鼠中大量存在，但在IL-6/sgp130模型鼠中卻寥寥無幾，說明這種基因主要依靠跨信號途徑進行轉(zhuǎn)導，而神經(jīng)中樞中存在的另一種基因Socs3卻可能因多種轉(zhuǎn)導途徑的存在而并無類似表現(xiàn)。在血管方面雖然早期研究中有證實腦血管內(nèi)皮細胞主要對IL-6經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑進行應(yīng)答，但在sgp130參與后，血管內(nèi)皮細胞的增生發(fā)生了很大改變。在實驗中IL-6對神經(jīng)元的變性作用也因為sgp130的加入而有所緩解，說明神經(jīng)退行性變與IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑也有密切關(guān)系[13]。

3.2 循環(huán)系統(tǒng)IL-6在循環(huán)系統(tǒng)中占據(jù)重要作用，而且目前已有相關(guān)藥物使用。托珠單抗是IL-6受體的人源化單克隆抗體，規(guī)范使用托珠單抗可有益于類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的血管內(nèi)皮功能并減輕大動脈僵硬現(xiàn)象[14]。由于血管壁的內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞膜缺乏IL-6R，因此IL-6跨信號轉(zhuǎn)導作用在此發(fā)揮了主要作用。動脈粥樣硬化也是循環(huán)系統(tǒng)中常見的疾病，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊中含大量IL-6。IL-6通過跨信號轉(zhuǎn)導作用進行自分泌來加速血管平滑肌的炎癥反應(yīng)，包括急性期蛋白表達和早期動脈粥樣硬化形成過程中內(nèi)皮細胞的增生和遷移。另外它還通過誘導表達趨化蛋白因子和粘附分子來募集內(nèi)膜下免疫細胞促進內(nèi)皮細胞活化，激活巨噬細胞完成其分化和遷移，這種分化遷移對促進動脈粥樣硬化具有潛在作用[15]。劉艷紅[16]研究認為，脂多糖在動脈粥樣硬化進程中影響著IL-6的含量。另研究證明患有冠脈疾病的患者血漿中sgp130的水平含量較低[17]，雖然sgp130低水平改變的具體病理機制還未知，但可猜想IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑在冠脈疾病中占據(jù)重要位置。

3.3 呼吸系統(tǒng)在肺組織中，早前就有人證實IL-6在哮喘的呼吸道重建過程中有一定影響，它參與了誘導肺纖維母細胞向肌纖維母細胞轉(zhuǎn)化的過程。它對肺纖維化的確定性作用首次由O'Donoghue等[18]提出，后經(jīng)進一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-6含量升高對肺纖維化疾病的發(fā)生和發(fā)展起到促進作用，它的跨信號轉(zhuǎn)導作用在疾病發(fā)展過程中可引起細胞過度增殖及細胞外基質(zhì)蛋白在肺中的產(chǎn)生和沉積。在研究過程中通過對sIL-6R的觀察發(fā)現(xiàn)，sIL-6R的含量水平與疾病發(fā)展呈正相關(guān)，甚至可以將其看作為是肺纖維化疾病進展的一個標志物來衡量疾病發(fā)展程度。它在肺纖維化中呈區(qū)域分布，只發(fā)生在纖維化的肺組織當中。此外，由于機體主要依靠ADAM 17裂解IL-6Ra來產(chǎn)生sIL-6R，在實驗中ADAM 17也表現(xiàn)出和sIL-6R類似的與疾病間的關(guān)系，因此有人提出通過針對以sIL-6 和ADAM 17為靶點進行研究可能為肺纖維化的治療開辟新的途徑[19]。

3.4 消化系統(tǒng)早前有報道稱IL-6在炎性腸病中發(fā)揮重要作用[11]，且針對這一途徑已有相關(guān)藥物應(yīng)用于臨床。最近研究發(fā)現(xiàn)在重癥急性胰腺炎發(fā)展過程IL-6不僅參與到疾病病理發(fā)展中而且其含量可作為評價疾病進展程度的重要參考。IL-6與sIL-6R形成的復合物在胰腺中磷酸化STAT3，釋放促炎因子增強炎癥反應(yīng)。STAT3持續(xù)不斷地活化可引起CXCL1水平上升，CXCL1是一種中性粒細胞誘導劑，它的上升又可介導粒細胞滲入到肺內(nèi)，繼而引起致命性急性肺損傷[20]。另外有人對消化系統(tǒng)另一個重要臟器肝臟也進行了相關(guān)研究。早期他們通過實驗發(fā)現(xiàn)IL6/ sIL-6R復合物可能對促進肝臟再生產(chǎn)生潛在作用，后續(xù)又發(fā)現(xiàn)肝損傷后sIL-6R水平立即升高。利用sgp130Fc融合蛋白阻滯IL-6跨信號轉(zhuǎn)導作用時發(fā)現(xiàn)肝損傷嚴重程度明顯上升，而且與肝損傷相關(guān)的氧化應(yīng)激因子也隨之升高。同期有人利用肝細胞STAT3基因敲除小鼠進行肝臟損傷實驗發(fā)現(xiàn)與對照組相比，基因敲除小鼠的損傷程度要明顯加重，而且肝細胞的再生能力也顯著下降[21]。說明在肝臟損傷與再生的過程中IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑起到了重要作用(雖然IL-6R主要存在于肝細胞表面)，這一信號轉(zhuǎn)導所引起的STAT3激活可能是其關(guān)鍵因素。另外本實驗也說明了IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑對機體抵抗氧化應(yīng)激也可能起到重要作用[22]。

3.5 其他在骨質(zhì)吸收過程中IL-6可通過活化STAT3來提高成纖維細胞中NF-κB受體活化蛋白配體(RANKL)的表達[23]，RANKL又可增強骨組織中破骨細胞的分化并提高其活性。破骨細胞分化和某些感染性疾病引起的骨質(zhì)破壞過程中會產(chǎn)生一種輔助T淋巴細胞因子Th17。在牙周疾病的發(fā)展過程中，IL-6通過跨信號轉(zhuǎn)導途徑促進破骨細胞激活從而引起牙周組織宿主細胞Th17積累和RANKL的表達，使牙周損害呈進行性發(fā)展[24]。IL-6與腫瘤的關(guān)系也見于大量報道。它的信號表達可促進某些腫瘤尤其是與慢性炎癥相關(guān)的腫瘤的發(fā)生，如炎癥相關(guān)性結(jié)腸癌、胰腺癌、肝細胞癌等[25-27]。IL-6不僅可直接刺激細胞本身引起增殖，它還可抑制腫瘤漿細胞的凋亡。在多發(fā)性骨髓瘤中，血清IL-6和sIL-6R的水平與腫瘤嚴重程度密切相關(guān)[28]，sIL-6R的含量更被認為是預測多發(fā)性骨髓瘤的一個重要因子[29]。同時，IL-6還是髓樣抑制細胞擴增和募集的重要介導因子[30]，在乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移過程中，通過增加IL-6和sIL-6R的分泌可加劇細胞的侵襲和遠處轉(zhuǎn)移[31]。另外IL-6跨信號轉(zhuǎn)導作用還可刺激女性排卵，卵巢血管內(nèi)皮細胞中高濃度的IL-6經(jīng)跨信號轉(zhuǎn)導途徑可直接增加血管的通透性，同時也能刺激血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生[32]。

4 IL-6跨信號轉(zhuǎn)導作用展望

IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑在疾病的發(fā)生、發(fā)展和預后等方面都有重要作用。由于其表達調(diào)節(jié)是在受體水平上進行，所以針對這一途徑相關(guān)疾病的治療可通過以受體作為靶點進行研究。目前已見關(guān)于利用阻滯IL-6跨信號轉(zhuǎn)導途徑來治療相關(guān)疾病的報道，如利用sgp130Fc治療大腸炎、風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病[9，11]。但由于對IL-6信號轉(zhuǎn)導途徑的阻滯可能會損害其他器官，故針對這一途徑的治療方法需進一步研究。

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Research progress of IL-6 trans-signaling and its related diseases.

HOU Xiao-fei1,GAO Fang-you2.1.Guizhou Medical University,Guiyang 550004,Guizhou,CHINA;2.People'sHospitalofGuizhou Province,Guiyang 550002,Guizhou, CHINA

Interleukin-6(IL-6)plays an important role in the body,and its signal transduction ismainly displayed through two ways∶IL-6 classical signaling and IL-6 trans-signaling.In the classical signaling,IL-6mainly binds w ith IL-6 specificmembrane receptor to activate the downstream signaling.In the trans-signaling,IL-6 mainly binds w ith soluble IL-6R(sIL-6R)to activate the downstream signaling.IL-6 classical signaling is notw idely applied due to its limitation of the IL-6 receptor.Herewe review the rolesof IL-6 trans-signaling in diseases in thispaper.

IL-6;Trans-signaling;Classicalsignaling;Related diseases;Progress

R331.1+42

A

1003—6350（2016）16—2667—04

2015-12-10)

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.16.030

國家自然科學基金（編號：81260200）

高方友。E-mail：946672705@qq.com