離心造粒法制備裸花紫珠微丸的工藝研究

張鵬威，王寧，蘇文琴(海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海南 ?？?571199)

·論著·

離心造粒法制備裸花紫珠微丸的工藝研究

張鵬威，王寧，蘇文琴
(海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海南 ?？?571199)

目的考察裸花紫珠微丸制備工藝。方法采用離心造粒法，以微丸粉體學(xué)性質(zhì)如粒徑、圓整度、堆密度、脆碎度等及微丸收率為指標(biāo)，考察影響微丸成型的處方因素和工藝因素。結(jié)果微丸的制備工藝為：微晶纖維素與藥粉(1∶1)，以5%PVP-k30 60%乙醇溶液為黏合劑，主機(jī)轉(zhuǎn)速為200 r/m in，以5～25 r/m in速度噴5%PVPk-30 60%乙醇溶液。結(jié)論在優(yōu)化條件下采用離心造粒法可制得表面光滑，圓整度較好的裸花紫珠微丸，微丸的收率達(dá)到85%以上。

裸花紫珠微丸；離心造粒；制劑工藝

裸花紫珠(Callicarpa nudiflora Hook.et Arn.)為馬鞭草科紫珠屬(Callicarpa)植物，為海南地道藥材，也是海南黎族醫(yī)生常用藥材之一。在海南主要分布于定安、白沙、瓊中、儋州、昌江等地。裸花紫珠具有止血抗菌、消炎解毒、驅(qū)風(fēng)祛濕、消腫散瘀等功效，可用于治療化膿性炎癥、呼吸道及消化道出血、創(chuàng)傷出血和急性傳染性肝炎等癥，外用可以治療燒傷、燙傷及外傷出血等癥[1]。

裸花紫珠制劑是目前海南省已形成規(guī)模生產(chǎn)的為數(shù)不多的黎藥品種，屬于國(guó)家中藥保護(hù)品種，年產(chǎn)值近億元。目前，已上市的裸花紫珠制劑多為片劑、顆粒劑、膠囊劑等普通口服劑型。這些制劑其制備工藝落后，僅是水煮提取，使得其有效成分含量低，服用劑量大，已不能適應(yīng)中藥制劑現(xiàn)代化的需要。為此，作者采用先進(jìn)科學(xué)的技術(shù)和方法，對(duì)裸花紫珠進(jìn)行提取純化，通過(guò)水提醇沉、大孔吸附樹(shù)脂精制純化[2-3]，提取出裸花紫珠總黃酮，然后加入適宜輔料采用離心造粒法制備成裸花紫珠微丸。本研究主要考察影響微丸成型的處方因素和工藝因素，同時(shí)也為今后進(jìn)一步制備裸花紫珠緩釋包衣微丸奠定基礎(chǔ)和提供依據(jù)。

1 儀器與材料

1.1 儀器BZJ-360M型離心造粒機(jī)(北京天民高科技開(kāi)發(fā)公司)；FT-2000AE型脆碎度檢測(cè)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)；KF-1型水分測(cè)定儀(上海寶山精工電子儀器廠)；電子天平(上海精密儀器有限公司天平儀器廠)。

1.2 材料微晶纖維素：藥用級(jí)，常州潤(rùn)吉化工；淀粉、預(yù)膠化淀粉：藥用級(jí)，湖州展望天明藥業(yè)有限公司；乳糖、甘露醇、聚維酮：藥用級(jí)，上海運(yùn)宏化工有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方因素的考察

2.1.1 填充劑的考察填充劑在微丸中主要是用于改善藥物粉末的流動(dòng)性和成形性。常用的填充劑有淀粉、蔗糖、微晶纖維素、乳糖等。以微丸成型狀況及收率為指標(biāo)，考察幾種填充劑對(duì)于微丸成型的影響。微晶纖維素作為填充劑制得的微丸成型好，收率也高。這主要是因?yàn)槲⒕Юw維素是一種成球促進(jìn)劑，它可以控制水在物料中的分布和運(yùn)動(dòng)，降低藥粉的黏性，提高藥粉的流動(dòng)性和可塑性，所以最終選用微晶纖維素作為填充劑，見(jiàn)表1。

表1 填充劑對(duì)微丸成型的影響

2.1.2 微晶纖維素用量考察以微丸圓整度(Φ)和收率為指標(biāo)，考察微晶纖維素用量，見(jiàn)表2。隨著微晶纖維素用量的增加，微丸的圓整度越好，收率也高。但過(guò)多的微晶纖維素會(huì)降低丸芯藥物含量，增加制劑總質(zhì)量，所以最終選擇微晶纖維素的用量為處方量的50%，即與藥粉比例為1：1。

表2 微晶纖維素用量對(duì)微丸的影響

2.1.3 黏合劑濃度考察以微丸收率和脆碎度為指標(biāo)，考察3%、5%、7%聚維酮k30(PVP-k30)60%乙醇溶液對(duì)微丸質(zhì)量的影響。隨著黏合劑濃度增大，黏度的增加，微丸的機(jī)械強(qiáng)度增大，脆碎度下降，但是粘度過(guò)大又會(huì)使得微丸崩解時(shí)間變長(zhǎng)，不利于藥物釋放，所以選擇5%PVP-k30 60%乙醇溶液為黏合劑，見(jiàn)表3。

表3 不同濃度PVP溶液對(duì)微丸的影響

2.2 制備工藝因素的考察在確定微丸處方后，以微晶纖維素為填充劑(與藥粉比例為1∶1)，以5% PVP-k30 60%乙醇溶液為黏合劑，制備微丸，考察制備工藝參數(shù)對(duì)于微丸質(zhì)量的影響。

2.2.1 主機(jī)轉(zhuǎn)速的影響主機(jī)轉(zhuǎn)速是影響微丸質(zhì)量的重要因素之一，在制備過(guò)程中，底盤的剪切力、離心力、自身重力、筒壁彈力以及顆粒間摩擦力都會(huì)對(duì)微丸成球過(guò)程產(chǎn)生影響。以微丸收率、堆密度和粒徑分布為指標(biāo)，考察不同轉(zhuǎn)速下，制備的微丸的性能。主機(jī)轉(zhuǎn)速低時(shí)，物料容易堆積，造成微丸成型不好，而且粒度分布較分散；隨著轉(zhuǎn)速的提高，微丸成型好，形成的顆粒較為致密，堆密度大，粒度分布較集中；但是轉(zhuǎn)速過(guò)大會(huì)把物料甩到筒壁上方，造成微丸收率偏低。所以，最后選擇主機(jī)轉(zhuǎn)速為200 r/m in。見(jiàn)表4和圖1。

表4 轉(zhuǎn)速對(duì)微丸的影響

圖1 不同轉(zhuǎn)速下微丸的粒徑分布

2.2.2 噴液速度的影響以微丸粒徑分布為指標(biāo)，考察不同噴液速度對(duì)微丸質(zhì)量的影響。噴液速度較低時(shí)，微丸的粒徑分布較窄，隨著噴液速度加大，粒徑分布逐漸變寬，最后選擇噴液速度為5～25 r/min，見(jiàn)表5。

表5 噴液速度對(duì)微丸性能的影響

2.3 微丸成型工藝驗(yàn)證最終確定裸花紫珠素丸的成型工藝為：取與藥粉相同重量的微晶纖維素與藥粉(1∶1)一起過(guò)100目篩，混合均勻，取出其中30%加水制成濕顆粒，放入離心造粒機(jī)中，主機(jī)轉(zhuǎn)速為200 r/min，噴槍距離轉(zhuǎn)盤底部12 cm，以5～25 r/m in速度噴5% PVP-k30 60%乙醇溶液，制粒過(guò)程中不斷撒入剩余藥粉和輔料混合物。制備完成后，篩分，干燥，連續(xù)生產(chǎn)3批，微丸表面光滑，圓整度好，收率分別為85.8%，86.5%，85.4%，表明該工藝穩(wěn)定可行。

3 裸花紫珠微丸溶出度測(cè)定

3.1 含量測(cè)定[3-4]精密吸取蘆丁對(duì)照品溶液0、1m L、2m L、3m L、4m L、5m L、6m L，分別置于25m L量瓶中，加水至6m L，加5%亞硝酸鈉溶液1m L，搖勻，放置6m in，加10%硝酸鋁溶液1m L，搖勻，放置6min，加4%氫氧化鈉溶液10m L，再加水至刻度，搖勻，放置15m in。以第1管作為空白對(duì)照，在507 nm處測(cè)定吸光度，以質(zhì)量濃度(C)為橫坐標(biāo)，吸光度(A)為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程A=15.223C+0.000 2(r= 0.999 1)，蘆丁在8～48μg/m L范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。經(jīng)方法學(xué)考察，其高中低濃度精密度RSD分別為1.00%、0.88%和1.15%，加樣回收率分別為102.6%、100.8%和98.9%，對(duì)應(yīng)RSD分別為2.62%、1.37%和2.00%。

3.2 溶出度測(cè)定方法參考中國(guó)藥典2010版第二部附錄釋放度測(cè)定方法中的漿法進(jìn)行測(cè)定。以水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/m in，釋放介質(zhì)溫度為37℃，用量為900m L。分別在1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h時(shí)間點(diǎn)取樣，取1～6m L溶出液，自“分別置于25m L量瓶中，加水至6m L”開(kāi)始，照3.1項(xiàng)下的裸花紫珠總黃酮含量測(cè)定方法測(cè)定，計(jì)算累積溶出度。裸花紫珠總黃酮在15m in時(shí)溶出率超過(guò)90%，到20m in時(shí)即達(dá)到溶出平衡，見(jiàn)圖2。

圖2 裸花紫珠總黃酮累積釋放度

3 討論

微丸是指藥物粉末和輔料構(gòu)成的直徑小于2.5mm的圓球狀實(shí)體。本文采用離心造粒法制備裸花紫珠緩釋微丸素丸，分別考察素丸處方因素和制備工藝因素，優(yōu)化并確定了素丸制備工藝，即微晶纖維素與藥粉(1∶1)一起過(guò)100目篩，混合均勻，取出其中30%加水制成濕顆粒，放入離心造粒機(jī)中，主機(jī)轉(zhuǎn)速為200 r/m in，噴槍距離轉(zhuǎn)盤底部12 cm，以5～25 r/m in速度噴5% PVP-k30 60%乙醇溶液，制粒過(guò)程中不斷撒入剩余藥粉和輔料混合物。所得微丸表面光滑，圓整度好。

由于離心造丸的特殊性，設(shè)備運(yùn)行參數(shù)如噴液速度、主機(jī)轉(zhuǎn)速需要根據(jù)物料的狀態(tài)做適當(dāng)調(diào)整，以保證粉末濕潤(rùn)狀態(tài)適宜，過(guò)干或過(guò)濕均不利于成丸或降低收率，因此實(shí)際操作中需要有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員及時(shí)調(diào)整設(shè)備運(yùn)行參數(shù)[5]。

本文用離心造粒法制備微丸，利用粉末層積原理，微丸的潤(rùn)濕性和流動(dòng)性對(duì)層積效果影響較大。粉末的潤(rùn)濕性是指，粉末在黏合劑液體表面的鋪展，潤(rùn)濕劑選擇好，則藥粉在丸芯表面容易鋪展，成球性好；相反，如潤(rùn)濕劑選擇不好，則粉末層積時(shí)容易發(fā)生聚集。粉末的流動(dòng)性好壞與粉漿比例的控制有關(guān)，若流動(dòng)性差，操作中要不斷地改變噴漿速率或供粉速率。

[1]蔡金平,董琳,關(guān)薇薇,等.裸花紫珠的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2012,27(1)∶60-64.

[2]劉曉,張鵬威,項(xiàng)妮,等.正交試驗(yàn)法優(yōu)選裸花紫珠的水提取工藝[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,20(8)∶1044-1045.

[3]劉勇,張鵬威,蘇文琴,等.大孔吸附樹(shù)脂純化裸花紫珠總黃酮的工藝優(yōu)選[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,34(5)∶6 40-643.

[4]諶樂(lè)剛,宋永強(qiáng).分光光度法測(cè)定裸花紫珠藥材水提物中總黃酮的含量[J].華西藥學(xué)雜志,2005,20(5)∶449-450.

[5]王彬輝,章文紅,張曉芬,等.離心造粒法制備姜黃素微丸的影響因素研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2014,32(6)∶1430-1432.

Studies on preparation of Callicarpa nudiflora m icropellets by centrifugal granulation.

ZHANG Peng-wei,WANG Ning,SUWen-qin.Collegeof Pharmacy,Hainan MedicalUniversity,Haikou 571199,Hainan,CHINA

Objective To explore the preparationmethods of Callicarpa nudiflora micropellets.Methods M icropelletswere prepared by centrifugalgranulationw ith powder properties including particle size,roundness,bulk density,friability and pellets andm icropellets yield as the evaluation index.The effectof prescription factors and technological factorson the pelletswere studied.Results Process of them icropelletswas as follows∶the ratio of extractpowderand microcrystalline cellulosewas1∶1,w ith 5%PVP-k30 60%ethanol solution asbinder,revolution speed of 200 r/min,spray rate of 5%PVP-k30 60%ethanol solution of 5～25 r/min.Conclusion Under optimal conditions,smooth surface,good roundnessmicropellets can beobtained by centrifugalgranulationmethod,w ith pelletsyieldsover85%.

Callicarpa nudiflora m icropellets;Centrifugalgranulation;Preparation technology

R282.71

A

1003—6350（2016）16—2581—03

2016-04-30)

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.16.001

海南省重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：ZDXM20120095)

蘇文琴。E-mail：swq1006@163.com